多重耐药菌的治疗及预防.pptx

多重耐多重耐药菌的治菌的治疗及及预防防2007年11月：JAMA刊报，被称为“超级病菌”MRSA正在美国国内蔓延，预计每年有超过9万人感染这一病菌，被列为世界三大最难解决感染性疾患第1位，年致死的人数可能超过艾滋病。2007年11月：上海发现“超级细菌”感染患者。2010年8月柳叶刀-感染杂志披露英国、印度，巴基斯坦存在“超级细菌”以来，在不足三个月的时间内，“超级耐药菌”疫情已经在世界范围内流行，感染“超级细菌”的人数不断攀升、死亡病例不断增加。20102010年年1010月，我国月，我国发现三例三例“超超级细菌菌”感染病例：在宁夏的两名新感染病例：在宁夏的两名新生儿和福建的一名老年死亡病例者身上，分生儿和福建的一名老年死亡病例者身上，分别检出了三株出了三株“超超级耐耐药菌菌”。中国的感染病例没有。中国的感染病例没有“跨国医跨国医疗旅游旅游”的的经历，并且，并且发现的的“超超级细菌菌”也属于人体的正常菌群或条件致病菌。也属于人体的正常菌群或条件致病菌。这与此前国外与此前国外报道的道的“超超级细菌菌”感染病例明感染病例明显不同。不同。多重耐药菌（MDR）:指对临床常用抗菌药物主要分类的三类或三类以上同时呈现耐药的细菌。一种微生物对三类（比如氨基糖苷类、红霉素、B内酰胺类）或三类以上抗生素同时耐药，而不是同一类抗生素中的三种。什么是多重耐药菌？一般来说，多重耐药菌就是指对下列5类抗生素中的3类及3类以上抗生素耐药抗假单胞菌的头孢菌素类碳青酶烯类B-内酰胺酶复合制剂喹诺酮类氨基糖苷类泛耐泛耐药菌（菌（PDR)PDR)：又称：又称“超超级细菌菌”，指指对所有分所有分类的常用抗菌的常用抗菌药物全部耐物全部耐药的的细菌，革菌，革兰氏阴性杆菌氏阴性杆菌对包括黏包括黏菌素和替加菌素和替加环素在内的全部抗菌素在内的全部抗菌药物物耐耐药，革，革兰氏阳性球菌氏阳性球菌对包括糖包括糖肽类和利奈和利奈唑胺在内的全部抗菌胺在内的全部抗菌药物耐物耐药。什么什么是广泛耐药菌？广泛耐广泛耐药菌（菌（XDR)XDR)：广泛耐：广泛耐药菌，菌，指指对常用抗菌常用抗菌药物几乎物几乎 部耐部耐药的的细菌，革氏阴性杆菌菌，革氏阴性杆菌仅对黏菌素黏菌素和替加和替加环素敏感，革素敏感，革兰氏阳性球氏阳性球菌菌仅对糖糖肽类和利奈和利奈唑胺敏感。胺敏感。什么是泛耐什么是泛耐药菌？菌？多重耐多重耐药性性(MDR)(MDR)：指：指细菌同菌同时对多种常用抗菌多种常用抗菌药物物发生的耐生的耐药性性,主要主要机制是外排膜机制是外排膜泵基因突基因突变,其次是外膜渗透性的改其次是外膜渗透性的改变和和产生超广生超广谱酶。最多最多见的是革的是革兰阳性菌的阳性菌的MDR-TBMDR-TB和和MDR-MRSAMDR-MRSA，以及常在以及常在ICUICU中出中出现的的鲍曼不曼不动杆菌和杆菌和铜绿假假单胞菌，胞菌，仅对碳青霉碳青霉烯类敏感敏感;嗜麦芽窄食嗜麦芽窄食单胞胞菌几乎菌几乎对复方新复方新诺明以外的全部抗菌明以外的全部抗菌药耐耐药。MDRMDR的出的出现决定了决定了联合用合用药的必然；的必然；MDR MDR菌株的高菌株的高频率出率出现，意味着抗微生物，意味着抗微生物药物物时代即将代即将结束。束。1 1、灭活活酶的的产生（如生（如-内内酰胺胺酶、氨基、氨基糖苷糖苷钝化化酶等）等）；2 2、靶位改、靶位改变（如青霉素（如青霉素结合蛋白合蛋白(PBPs)(PBPs)改改变等等3 3、胞膜通透、胞膜通透性改性改变，使，使药物不易物不易进入；入；4 4、细菌菌泵出出系系统增多、增增多、增强，以排出已，以排出已进入入细菌内的菌内的药物；物；5 5、胞膜主、胞膜主动转运减少、建运减少、建立新代立新代谢途径、途径、增加拮抗增加拮抗药物物等，两种以上等，两种以上的机制常可同的机制常可同时启启动。细菌特别是条件致病菌，因经常有机会与各种抗菌药物接触，故在细菌细胞内的质粒、染色体、转座子、整合子等上可有一种耐药基因或多种耐药基因的积聚，并藉结合、转导和转化而在不同种细菌、革兰阳性菌和革兰阴性菌间彼此频繁交换，耐药基因一旦获得则较长期存留。转座子和整合子以及更小的DNA片段，由于分子量小和活动自如，故在耐药基因转移和MDR形成中起主导作用。多重耐药易感人群既往携带或感染了MDROs在MDROs感染率高的科住院高危手术免疫抑制剂应用插管或侵入性操作使用广谱抗菌药物，或长期应用抗菌药物呼吸机应用治疗费用高疗效不佳，病死率高住院时间延长，病人满意度下降毒性可能增加医疗安全的质量降低细菌耐药性的五大危害患者隔离：严格管理MDR感染患者(及带菌者)，辟专室、专区进行隔离；专人护理：由训练有素的专职医护人员对MDR感染者进行医疗护理；避免传播：检查每一病员前必须用消毒液洗净双手，并按需要更换口罩、白大衣或手套；环境消毒：每日严格进行病室的环境消毒；合理使用抗菌药物；特殊抗菌药物要严格审批：严格执行抗菌药物的管理制度，抗菌药物必须有合格医生的处方，万古霉素、广谱头孢菌素类抗菌抗菌药物：物：对病原菌具有抑制或病原菌具有抑制或杀灭作用，是防作用，是防治治细菌感染性疾病的一菌感染性疾病的一类药物。物。抗菌抗菌谱：每种抗菌：每种抗菌药物都有一定的抗菌范物都有一定的抗菌范围。窄窄谱抗菌抗菌药物、广物、广谱抗菌抗菌药物。物。抗菌活性：指抗菌活性：指药物抑制或物抑制或杀灭微生物的能力。抑微生物的能力。抑菌菌药（红、氯、四、磺等）、四、磺等）、杀菌菌药（青、（青、链、头孢等）等）抗叶酸代谢；磺胺类与TMP等。抑制细菌细胞壁合成；青、头孢、万古、杆菌肽影响胞浆膜的通透性；多粘菌素、制霉菌素。抑制蛋白质合成；红、氯、林可，四环、力复，氨基甙类抑制核酸代谢。喹诺酮类、利福平。抗菌药作用机制1、尽量不用：规定6类手术不能用抗生素；2、尽量少用：预防性使用抗生素，不能大于24小时，延长应用不能超过72小时；3、科学使用：术前30分钟静滴，按代谢速度分次使用维持药浓度；4、按微生物培养结果选择敏感药物：痰液、血液、体液、创面、植入物细菌培养；5、按抗生素的抗菌谱选择：G+、G-、球菌、杆菌、厌氧菌等如何科学合理使用抗生素？7、依据价格：先低后高；8、依据级别：由低到高；9、注意霉菌感染：防止菌群失调，必要时加用抗霉菌药物，定期监测大小便；10、注意疗程：一般抗菌药物应用3天，有效继续应用，若无效，立即换药，7-10天为一疗程，尽量别延长疗程。如何科学合理使用抗生素？碳青霉碳青霉烯类药物一直是物一直是产超广超广谱-内内酰胺胺酶肺炎克雷伯肺炎克雷伯菌最有效的抗菌菌最有效的抗菌药物物,但目前已但目前已经开始出开始出现其耐其耐药菌株。菌株。肺炎克雷伯菌之所以会耐肺炎克雷伯菌之所以会耐药：产碳青霉碳青霉烯酶。我国家我国家发现的肺克的耐的肺克的耐药机理主要是机理主要是产KPCKPC，其占全部，其占全部耐耐药细菌的菌的90%90%以上。以上。产碳青霉碳青霉烯酶的肺炎克雷伯的肺炎克雷伯菌菌（KPC)的治的治疗对策策碳青霉烯酶碳青霉烯酶碳青霉烯酶是指对美罗培南、亚胺培南和厄他培南等碳青霉烯类抗生素有水解能力的一类-内酰胺酶，目前已发现的种类已多达几十种，属于Ambler分子分类中的A、B、D类酶。碳青霉烯酶返回目录可以由可以由质粒介粒介导传播，播，传播速度快，播速度快，耐耐药谱广泛，具有暴广泛，具有暴发流行流行趋势。现已已报道的道的KPCKPC亚型包括有型包括有KPC-1KPC-1到到KPC15KPC15共共1515种种亚型。型。型碳青霉型碳青霉烯酶1996年Yigit在美国北卡罗莱纳州一株对碳青霉烯类药物耐药的肺炎克雷伯菌中发现，由质粒介导的碳青霉烯酶KPC-1。KPC-1耐药表型表现出高度亚胺培南和美罗培南耐药性(MIC都为16g/ml)。KPC-1由大约50kb的非接合性质粒所携带,其活性可被克拉维酸所抑制。KPC-1 1998-1999年KPC-2在马里兰的肺炎克雷伯菌中被发现。KPC-2活性可被酶抑制剂克拉维酸和他唑巴坦抑 制,但不被EDTA和NaCl抑制。KPC-2与KPC-1的同源性为99%。KPC-2的等电点是6.7。KPC-2改良的改良的Hodge试验试验原理原理-待待测菌菌产生的碳青霉生的碳青霉烯酶水解水解灭活碳青霉活碳青霉烯类抗生素，从而使原本被抑制的大抗生素，从而使原本被抑制的大肠埃希菌得埃希菌得以以继续生生长。特点特点-以其以其对碳青霉碳青霉烯酶检测的可接受的敏感性的可接受的敏感性和特异性而被和特异性而被CLSICLSI推荐推荐应用于用于临床床检测KPCKPC酶的存的存在。在。缺点缺点-假阴性假阴性:主要是主要是肠杆菌科杆菌科细菌菌产生金属碳生金属碳青霉青霉烯酶水解能力水解能力较弱；弱；假阳性假阳性：可以确：可以确证产碳青霉碳青霉烯酶，但并不能确定，但并不能确定是是产KPCKPC型碳青霉型碳青霉烯酶。KPC酶的检测酶的检测分子生物学检测分子生物学检测金金标准准-分子生物学工具如分子生物学工具如PCRPCR，是，是检测产KPCKPC细菌的金菌的金标准。准。特特 点点-可可应用于用于临床床标本或菌落的本或菌落的检测，并可，并可协助査找病原菌的助査找病原菌的传染源及其染源及其传播途径。播途径。局限性局限性-需要需要专业技技术、专业设备、成本高。、成本高。在在产KPCKPC酶菌株爆菌株爆发流行流行时可考可考虑应用菌落用菌落杂交法交法进行大行大规模的碳青霉模的碳青霉烯酶分离株的高效分离株的高效筛选。KPC酶的检测酶的检测产产 KPC 菌株感染的治疗方案菌株感染的治疗方案目前KPC感染的抗菌剂被分类到下列组群：多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类、-内酰胺加-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类、磺胺类、单环-内酰胺类、磷霉素和四环素类。多多粘粘菌菌素素多种体外研究表明当多黏菌素与替加环素，碳青霉烯类或利福平联合使用时具杀菌的活性的增加，而单一疗法常导致明显的耐药产生。复合疗法可能阻碍了KPC菌株进一步耐药的产生。复合疗法：碳青霉烯类加多黏菌素E，替加环素加多黏菌素E，阿米卡星加多黏菌素E。复合疗法可能是控制KPC感染的重要策略，但是在利用多黏菌素的情况下，决定哪种抗生素与多黏菌素联合使用仍然需要在今后进一步的临床研究。碳青霉烯类碳青霉烯类替加环素替加环素 体外研究证实细菌对替加环素100%敏感，但由于其血清浓度较低，临床疗效较差，故不推荐用于血液感染；由于药物在尿道中所能达到的有效浓度较低，也不适合治疗尿路感染，但是也有文献报道用替加环素单一疗法治疗尿路感染的 KPC 患者获得了成功。替加环素对假单胞菌属的活性有限，因为替加环素是抑菌剂，复合疗法可能被要求来达到杀菌的活性，但是接受替加环素单一疗法的与接受复合治疗的病例从失败率看没有明显不同（29和37，P04）。氨基糖苷类氨基糖苷类 氨基糖苷类单一疗法相对于复合疗法的治疗失败率没有明显不同。复合治疗：最常见的治疗是阿米卡星加多黏菌素 E，然后是氨基糖苷加碳青霉烯，氨基糖苷加氟喹诺酮，氨基糖苷加替加环素，庆大霉素加氨曲南，阿米卡星加四环素。最常使用的氨基糖苷复合疗法是阿米卡星加多黏菌素，但是这种复合疗法带来的潜在上升中毒性肾损害是值得注意的。氨基糖苷类抗生素由于其穿透力差，也不适合用于治疗脓肿和腹腔内感染。有人主张口服磷霉素、呋喃妥因可考虑治疗尿路感染；但这些治疗经验还有待研究证实。单一疗法比复合疗法的失败率高，在控制KPC产生的细菌造成的感染，尤其是重症感染时多黏菌素和氨基糖苷类单独使用时比复合使用治疗失败率更高，然而哪种抗菌剂的联合使用是最优的还没有定论。在对产KPC酶菌株治疗时，临床医生也应考虑除药敏结果之外的药物代谢动力学/药效学方面的问题，临床用药应考虑患者感染部位所能达到的药物浓度。其它其它阿维巴坦及复方制剂：头孢他啶阿维巴坦新型的酶抑制剂新型的酶抑制剂阿维巴坦降低阿维巴坦降低MICKPC的预防的预防以肺炎克雷伯菌占绝对优势的产碳青霉稀酶肠杆菌科细菌在流行地区的医院检出率从20到40%不等，主要为医院感染，特别是ICUICU病房病房。在医院感染中，多重因素多重因素增加病人感染或定植产碳青霉稀酶肠杆菌科细菌，如病人身体质虚弱、前期抗毒素的治疗、住ICU病房、移植、导管、侵袭性操作、手术过和伤口等。治疗中所选择的抗生素也可能增加细菌在病人中定植。一旦在人体中定植，将会维持很长时间，至少达几个月。定植菌可以使病人成为传染源，导致病人到病人之间隐性交叉传播。更为严重的是定植菌可以演变成感染菌，最终威胁病人的性命，特别是在免疫缺陷的病人中。谢谢！