脓毒症免疫紊乱与免疫调理治疗.ppt

脓毒症免疫紊乱与免疫调理治疗内容2免疫调理治疗4脓毒症现状及经典治疗3 1脓毒症免疫紊乱机制3 3 脓毒症本质的认识$()()().全球 每年有万人发生严重感染,每天约人死于严重感染。我国的情况我国每年仅以院内感染发生脓毒症的病例就超过万，此数据不包括以感染为原发病就医的门诊和住院病人。年卫生部的统计资料 *Future200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,0001,800,000200120252050Year100,000200,000300,000400,000500,000600,000Severe Sepsis CasesUS PopulationSepsis CasesTotal US Population/1,000 .().().的特点每年1.5%的速度增长 高发病率高发病率高发病率高发病率$16.7 billion dollars in the US高费用高费用高费用高费用Mortality is 20-63%高病死率高病死率高病死率高病死率全世界的努力全世界的努力 ().()对脓毒症的认识对脓毒症的认识v世纪年代中期，脓毒症被认为是机体对感染产生v 过度的炎症反应，并归咎于免疫细胞大量释放促炎细胞素所致。v因此，针对若干促炎细胞素进行了大量的所谓“抗炎治疗”，但临床研究效果不彰。十年近乎亢奋的“免疫调理治疗”尝试陷于低谷。v就失败的原因人们提出许多见解，如单克隆抗体作用的局限性;抗促炎细胞素潜在的危害性;人类与实验动物间种属的差异性等，但最具影响力并被普遍接受的是年提出的所谓代偿性抗炎反应综合征()假说。对脓毒症的认识对脓毒症的认识v因此，对脓毒症患者不加区别地实施促炎(或抗炎)细胞素治疗是不恰当的。v假说似乎能够解释抗炎治疗“失败”的原因，并且在一定程度上得到了临床研究的支持。病程中晚期病程中晚期抗炎机制占优势抗炎机制占优势免疫抑制出现免疫抑制出现病程早期病程早期 促炎机制占优势促炎机制占优势过度的炎症反应过度的炎症反应 假说假说 ,v按照该假说,免疫调理治疗的任务是恢复促炎与抗炎机制的平衡,逻辑上通过早期予抗炎治疗,晚期予免疫刺激治疗有望逆转脓毒症的免疫抑制状态。v然而，一项观察报告发现，对免疫抑制患者进行免疫刺激治疗后，其免疫状态和预后的变化与相伴的促炎抗炎细胞素的变化是假说完全无法解释且相悖的。入选标准：年满足严重脓毒症诊断的患者治疗组：或患者死亡；的例患者，仅予治疗对照组：例健康成人血标本为正常对照结果：者 全部存活 中国危重病急救医学，：各组治疗前后促炎抗炎细胞因子的变化（）v 所有患者细胞因子均高于健康对照v经免疫刺激治疗且存活的患者,和不但没有增加反而下降，其中下降最显著。免疫状态得不到改善且死亡的患者，各种细胞因子变化不明显.v 两类患者抗炎细胞因子的变化均不明显。v研究发现脓毒症免疫抑制发生的机制与炎性细胞因子的平衡并无直接关系。v显然，这样的结果是无法用的促炎抗炎平衡假说解释的。假说存在严重缺陷。v假说的积极意义在于警示了脓毒症患者存在不同的免疫状态和逆转免疫抑制的重要性，但导致免疫抑制的机制不清。对脓毒症的认识对脓毒症的认识Sepsis同时存在 相互制衡 此消彼长v脓毒症免疫抑制发生的机制究竟是什么？炎性细胞因子到底发挥了什么作用？合理的免疫调理治疗方向究竟在哪里呢？v得益于基础研究的进步，近年正在逐步阐明，脓毒症免疫抑制是由于淋巴细胞（包括细胞和细胞，特别是细胞）及树突状细胞凋亡加速的结果。免疫基础知识（）免疫基础知识（）v非特异性免疫和特异性免疫的区别非特异性免疫和特异性免疫的区别v 非特异性免疫非特异性免疫 特异性免疫特异性免疫v理化屏障理化屏障 皮肤粘膜及血脑胎盘皮肤粘膜及血脑胎盘 骨髓胸腺；淋巴结、脾和骨髓胸腺；淋巴结、脾和 细胞细胞 吞噬细胞吞噬细胞 淋巴细胞等淋巴细胞等v分子分子 补体、补体、及、及 抗体、等细胞因子抗体、等细胞因子 v 等细胞因子等细胞因子 v发生发生 与生具有，应答发生快与生具有，应答发生快 后天获得，应答发生较慢后天获得，应答发生较慢v维持时间维持时间 终身维持终身维持 有自限性有自限性v特异性特异性 无无 有有v记忆性记忆性 无无 有有v稳定性稳定性 不因免疫次数而增减不因免疫次数而增减 随免疫次数增加而增强随免疫次数增加而增强免疫基础知识免疫基础知识()v免疫系统在维持机体内环境稳定中具有重要作用。v免疫稳态要求免疫系统能及时对抗原发生有效反应，并在抗原清除后迅速终止反应而恢复到原有状态，以便机体对新的抗原刺激再次发生免疫应答。v研究证实，在维持免疫稳态过程中，淋巴细胞凋亡发挥着关键作用，尤其在免疫应答终止机制中占有重要地位，免疫应答结束后效应细胞的清除等都是通过凋亡来实现的。凋亡与坏死的主要区别在于是否发生炎症反应。免疫基础知识（）免疫基础知识（）细胞识别抗原的限制性分子复合物MHC-IMHC-II包括单核吞噬细胞、树突状细胞（），皮肤朗罕氏细胞等，指能向或细胞递呈抗原的细胞。脓毒症发病机制脓毒症发病机制物理损伤化学物质生物学损伤激素颗粒酶、非细胞膜损伤非细胞膜损伤特异性细胞免疫功能抑制特异性细胞免疫功能抑制淋巴细胞、树突状细胞加速凋亡细胞膜损伤细胞坏死脓毒症脓毒症白细胞延缓凋亡非特异性炎症反应亢进非特异性炎症反应亢进、配体（）、颗粒酶，以及肾上腺糖皮质激素是引发细胞凋亡加速的主要诱导物，并且通过激活细胞浆内的一种被称作来实现 小结v目前我们对脓毒症免疫状态的认识是：v病理损害打击下的机体反应将通过两条不同途径，同时造成特异性免疫系统抑制和非特异性炎症反应亢进。v这种状态可能也就是提出的所谓的混合型抗炎症反应综合征（，）。中国危重病急救医学()对脓毒症的认识对脓毒症的认识？免疫抑制机制免疫抑制机制v业已明确，在动物和人类脓毒症中，大量淋巴细胞和淋巴细胞发生了凋亡，且并不依赖于淋巴细胞的成熟v不同淋巴细胞亚群对不同性质凋亡诱导物的敏感性并不相同。如:v 脾细胞和骨髓细胞的凋亡依赖于内毒素或v 淋巴细胞凋亡依赖于和共同作用v 淋巴细胞凋亡则需要和受体（）的结合v 肾上腺糖皮质激素也可诱导淋巴细胞的凋亡 免疫抑制机制免疫抑制机制 细胞细胞细胞细胞减少减少细胞激活障碍细胞激活障碍抗体产生减少抗体产生减少抗原递呈能力下抗原递呈能力下降降淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡淋巴细胞克隆无淋巴细胞克隆无反应反应,活性细胞减活性细胞减少少抑制性细胞因子抑制性细胞因子分泌增加分泌增加()单核巨噬细胞功能障碍淋巴细胞功能性分化淋巴细胞功能性分化免疫抑制机制免疫抑制机制v v v 、v细胞活化细胞活化 漂移漂移v 、v抑制性细胞因子抑制性细胞因子、进一步增加、进一步增加v 细胞因子微环境的变化(),决定细胞的功能性分化树突状细胞、调节性细胞与脓毒症免疫抑制v介导机体特异性免疫，决定细胞的激活或抑制，成为效应性、记忆性、无能的细胞，或者细胞凋亡。细胞间的相互作用以及在此过程中释放的细胞因子决定效应性细胞向或分化。v:主要由胸腺细胞发育而来，在人和小鼠的外周血及脾脏细胞中占。脓毒症时机体表现为细胞水平持续增高,而具有免疫无反应性及免疫抑制性两大特性。主要通过细胞接触机制及分泌抑制性细胞因子两方面实现,表现为对抗原刺激不发生反应性增殖并且也不分泌细胞因子,抑制和细胞的活化和增殖。细胞在脓毒症免疫功能紊乱中的相互作用v不仅可以直接抑制普通细胞功能，而且可以对抗原呈递功能进行抑制。受作用而产生的凋亡细胞具有同步传递抑制信号功能且对排斤反应中的具有免疫抑制特性，在捕获这种凋亡细胞后随即丧失分化成熟能力。v是诱导刺激性细胞还是决定于的成熟程度。在炎性因子缺乏条件下，未成熟刺激静息型细胞增殖的能力很弱，这可能诱导免疫耐受。不成熟的这种负调节功能可通过免疫调控因子，如、和得以加强。v 与 细胞在机体免疫调节中分工不同，但彼此间存在着对话和沟通，有着千丝万缕的联系。脓毒症本质脓毒症本质 1炎症反应亢进炎症反应亢进免疫功能紊乱免疫功能紊乱神经内分泌免疫神经内分泌免疫网络网络凝血功能障碍凝血功能障碍免疫调理治疗免疫调理治疗抗炎治疗免疫刺激治疗病死率降低病死率降低药物选择 1乌司他丁乌司他丁（）（）拮抗各种细胞毒拮抗各种细胞毒性蛋白酶的作用性蛋白酶的作用拮抗氧自由基拮抗氧自由基直接结合细菌毒直接结合细菌毒素素抑制凝血系统活抑制凝血系统活化化 干扰素干扰素本身就是促炎介本身就是促炎介质存在加剧全身质存在加剧全身炎症反应的风险炎症反应的风险不宜用于脓毒症不宜用于脓毒症免疫刺激治疗免疫刺激治疗胸腺肽胸腺肽()促进淋巴细胞分促进淋巴细胞分化成熟和单核细化成熟和单核细胞抗原呈递胞抗原呈递抑制白细胞增殖，抑制白细胞增殖，诱导白细胞凋亡诱导白细胞凋亡激活树突状细胞激活树突状细胞第一个临床多中心研究第一个临床多中心研究v脓毒症免疫调理治疗临床研究协作组完成，包括全国家三甲医院的多中心、前瞻、随机、对照v入选标准：进入内的严重脓毒症(评 分)患者v从年月至年月，共完成份病例v对照组：治疗v 治疗组：乌司他丁、迈普新v该研究分两个阶段完成，中华医学杂志()研究 分析分析 可能系治疗组可能系治疗组药物剂量不足药物剂量不足所致所致治疗治疗 乌司他丁乌司他丁:万万 迈普新迈普新:连续天连续天治疗治疗 乌司他丁乌司他丁:万万 迈普新迈普新:连续天连续天研究v第阶段研究两组主要预后指标比较()vv 变量 治疗组 对照组 值 v ()()v v入组评分 v死亡率()v死亡率()v下降()v下降()研究v第阶段研究病例入组时一般情况及治疗中的特殊事件比较()研究v第阶段研究两组主要预后指标比较()v研究结果证明联合使用乌司他丁和迈普新治疗严重脓毒症是成功的。治疗组死亡率明显低于对照组，绝对存活率提高，相对存活率提高；绝对存活率提高，相对存活率提高。v该研究显示了治疗的有效性具有明显的剂量依赖性。研究v年该院外科例创伤、严重脓毒症和病人进入研究v前瞻、随机、单盲、对照研究v对照组例，经典治疗v治疗组例，经典治疗免疫刺激治疗v 乌司他丁:万 天后v 万 连续天v 迈普新:天后 v 连续天中国实用外科杂志()研究()结果v天病死率比较:对照组死亡例，治疗组死亡例，差异有统计学意义()v免疫学指标的比较:v v治疗组淋巴细胞计数在较对照组显著升高,持续至v 治疗组单核细胞一水平在较对照组显著升高,v 持续至治疗后;v对照组和治疗组淋巴细胞亚群的比较治疗组在一较对照组明显升高,治疗组则在较对照组明显升但是在停免疫调理治疗后,治疗组会出现有意义的下降，存在的问题v免疫状态的监测：v量效关系的调整：目前对乌司他丁和迈普新的用药剂量并不十分明确，更多情况下是基于治疗者的经验。免疫检测指标免疫检测指标细胞因子特异性免疫非特异性免疫 中粒吞噬功能 细胞计数白细胞移行抑制实验 补体 细胞凋亡单核细胞v当前检测免疫功能的方法很多，但提出能够定量地被作为诊断免疫抑制，而且籍此进行干预并能确切地改善预后的检查，目前可能首推单核细胞。v单核细胞是单核吞噬细胞表面的抗原表达，其功能是把经单核吞噬细胞吞噬并处理后的抗原提呈给辅助细胞，继而激活包括细胞、细胞和吞噬细胞在内的所有免疫细胞，所以足够的表达对于特异性免疫和非特异性免疫系统功能都是十分重要的。任重道远严重脓毒症救治昆明延安医院昆明延安医院中心中心ICU