生物化学与分子生物学八课件5市公开课一等奖百校联赛特等奖课件.pptx

目目 录录第十四章第十四章非非营营养物养物质质代代谢谢 METABOLISM OF NONNUTRITIVE MATERIAL第第1页页目目 录录第一节第一节 肝生物转化作用肝生物转化作用Biotransformation in the Liver第第2页页目目 录录一、一、体内非体内非营营养性物养性物质质有内源性和外有内源性和外源性两源性两类类（一）非营养性物质定义：（一）非营养性物质定义：既不是构建组织细胞成份，又不能氧化供能，而且其中既不是构建组织细胞成份，又不能氧化供能，而且其中一些对人体有一定生物学效应或毒性作用，需经过各种代谢一些对人体有一定生物学效应或毒性作用，需经过各种代谢后及时排出体外。后及时排出体外。（二）非营养性物质分类：非营养性物质分类：内源性物质：体内各种生物活性物质（如激素、神经递质）及内源性物质：体内各种生物活性物质（如激素、神经递质）及 对机体有毒代谢产物（如氨、胺类、胆红素等）。对机体有毒代谢产物（如氨、胺类、胆红素等）。外源性物质：药品、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道中外源性物质：药品、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道中 细菌作用产物等。细菌作用产物等。第第3页页目目 录录二、肝是非营养物质进行生物转化主二、肝是非营养物质进行生物转化主要器官要器官（一）不一样部位肝细胞含有物质代谢异质性（一）不一样部位肝细胞含有物质代谢异质性不一样部位肝细胞取得氧和营养物质含有差异。不一样部位肝细胞取得氧和营养物质含有差异。I 区：肝小叶门周区区：肝小叶门周区III区：肝小叶中央周区区：肝小叶中央周区II区：介于区：介于I区与区与III区之间区之间以终末微血管为中轴，将肝小叶中肝细胞分为三以终末微血管为中轴，将肝小叶中肝细胞分为三条带：条带：第第4页页肝门管区肝门管区肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉中央静脉中央静脉终末微血管终末微血管肝细胞分带示意图肝细胞分带示意图箭头表示血流方向箭头表示血流方向第第5页页目目 录录第第6页页目目 录录（二）（二）肝细胞是机体物质代谢最活跃器官之肝细胞是机体物质代谢最活跃器官之一一肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒体、溶酶体和过氧化酶体含量最为丰富。体、溶酶体和过氧化酶体含量最为丰富。肝细胞含有肝细胞含有3个不一样功效膜域（个不一样功效膜域（membrane domain），即血窦域、胆小管域和与这两），即血窦域、胆小管域和与这两个膜域相连接侧域。个膜域相连接侧域。第第7页页目目 录录三、肝生物转化作用是机体主要保护三、肝生物转化作用是机体主要保护机制机制生物转化定义生物转化定义一些非营养物质在体内代谢转变过程一些非营养物质在体内代谢转变过程称为生物转化称为生物转化(biotransformation)。内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药品、毒物等外源性：如药品、毒物等非营养物质非营养物质生物转化对象生物转化对象第第8页页目目 录录生物转化意义生物转化意义对对体体内内非非营营养养物物质质(xenobiotics)进进行行转转化化，使使其其灭灭活活(inactivate)，或或解解毒毒(detoxicate)；更更为为主主要要是是可可使这些物质溶解度增加，易于排出体外。使这些物质溶解度增加，易于排出体外。生物转化主要场所生物转化主要场所肝是生物转化最主要器官，但在肺、肾、胃肠道肝是生物转化最主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功效和皮肤也有一定生物转化功效 。肝生物转化作用肝生物转化作用解毒作用解毒作用（detoxification）第第9页页目目 录录（一）肝生物转化反应可分为两相（一）肝生物转化反应可分为两相v概概 述述第一相反应：第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*物物质质即即使使经经过过第第一一相相反反应应后后，极极性性改改变变仍仍不不大大，必必须须与与一一些些极极性性更更强强物物质质结结合合,即即第第二二相反应，才最终排出。相反应，才最终排出。第第10页页目目 录录1.1.第第I I相反应包含氧化、还原和水解反应相反应包含氧化、还原和水解反应n存在部位：存在部位：微粒体内微粒体内(滑面内质网滑面内质网)n组成：组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素细胞色素 P450还原酶还原酶n 催化基本反应：催化基本反应：RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O1）细胞色素）细胞色素P450加单氧酶是氧化异源物最主要酶加单氧酶是氧化异源物最主要酶第第11页页目目 录录能能直直接接激激活活氧氧分分子子，其其中中一一个个氧氧原原子子加加入入底底物物分分子子中中，另另一一氧氧原原子子被被还还原原为为水水，故故又称为又称为混合功效氧化酶。混合功效氧化酶。n基本特点：基本特点：第第12页页目目 录录第第13页页目目 录录n 产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物n 举例：举例：苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚第第14页页目目 录录多环芳烃生多环芳烃生物转化过程物转化过程第第15页页目目 录录迄今已判定出迄今已判定出30余种人类编码余种人类编码CYP基因。基因。按按氨氨基基酸酸序序列列同同源源性性在在40%以以上上分分类类，可可将将人人肝肝细细胞胞P450分分为为5个个家家族族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和和CYP27。在在同同一一家家族族中中，按按氨氨基基酸酸序序列列同同源源性性在在55%60%，又又可深入分为可深入分为A、B、C等亚族。等亚族。对对异异生生素素进进行行生生物物转转化化主主要要CYP是是CYP1、CYP2和和CYP3。其其中中又又以以微微粒粒体体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和和CYP2E1含量最多。含量最多。第第16页页目目 录录第第17页页目目 录录黄曲霉素是致肝癌主要危险因子黄曲霉素是致肝癌主要危险因子 黄曲霉素黄曲霉素B B1 1经经CYPCYP作用生成黄曲霉素作用生成黄曲霉素2,3-2,3-环氧环氧化物可与化物可与DNADNA分子中鸟嘌呤结合，引发分子中鸟嘌呤结合，引发DNADNA突变。突变。黄曲霉素黄曲霉素B B1 12,3-2,3-环环氧黄曲霉素氧黄曲霉素DNA-DNA-鸟鸟嘌嘌呤呤环曲霉素与环曲霉素与DNADNA 结合产物结合产物第第18页页目目 录录2 2）黄素）黄素-加单氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化加单氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化合物主要酶合物主要酶v黄素黄素-加单氧酶（加单氧酶（flavin containing monooxygenase，FMO）是依赖是依赖NADPH和和FAD黄酶，可氧化内源性和黄酶，可氧化内源性和外源性含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子药品和其它异外源性含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子药品和其它异源物。源物。v人肝微粒体含有三种人肝微粒体含有三种FMO同工酶，分别是同工酶，分别是FMO3、FMO4和和FMO5。其中，。其中，FMO3活性占肝微粒体活性占肝微粒体FMO总总活性活性70%90%。FMO1仅见于新生儿。仅见于新生儿。第第19页页目目 录录黄素黄素-加单氧酶催化机制加单氧酶催化机制第第20页页目目 录录目目 录录甲巯咪唑甲巯咪唑三氟吡啦嗪三氟吡啦嗪甲基咪唑甲基咪唑N-羟基三氟吡啦嗪羟基三氟吡啦嗪第第21页页目目 录录3）单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类）单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类n 存在部位：存在部位：线粒体内线粒体内n 催化反应：催化反应：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)胺类物质胺类物质对应醛对应醛第第22页页目目 录录目目 录录3,4,5-3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙酸基苯乙酸 麦斯卡林麦斯卡林3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙醛基苯乙醛第第23页页目目 录录4 4）醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸n 存在部位：存在部位：胞液中胞液中n 催化反应：催化反应：CH3CHO+NAD+H2O CH3COOH+NADH+H+醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛催化醇类氧化成醛醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸催化醛类生成酸CH3CH2OH+NAD+CH3CHO+NADH+H+第第24页页目目 录录ADH是是乙乙醇醇代代谢谢调调整整酶酶。ALDH2活活性性低低下下，是是该该人人群群饮饮酒酒后后乙乙醛醛在在体体内内堆堆积积，引引发发血血管管扩扩张张、面面部部潮潮红红、心动过速等反应主要原因。心动过速等反应主要原因。长长久久饮饮用用乙乙醇醇可可使使肝肝内内质质网网增增殖殖。大大量量乙乙醇醇可可稳稳定定内内质质网网内内CYP2E1活活性性和和增增加加其其mRNA含含量量，即即开开启启微微粒粒体体乙乙醇醇氧氧化化系系统统(microsomal ethanol oxidizing system,MEOS)。CYP2E1不不但但在在氧氧化化乙乙醇醇时时消消耗耗ADPH和和氧氧，而而且且还还催催化化脂脂质质过过氧氧化化，产产生生羟羟乙乙基基自自由由基。后者可深入促进脂质过氧化和肝损伤。基。后者可深入促进脂质过氧化和肝损伤。第第25页页目目 录录5）硝基还原酶类和偶氮还原酶类是第）硝基还原酶类和偶氮还原酶类是第I相反应主相反应主要还原酶要还原酶硝基还原酶硝基还原酶(nitroreductase):硝基苯硝基苯亚硝基苯亚硝基苯氨基苯氨基苯羟氨苯羟氨苯还原产物：对应胺类还原产物：对应胺类第第26页页目目 录录偶氮还原酶偶氮还原酶(azoreductase):甲基红甲基红邻氨基邻氨基苯甲酸苯甲酸N-二甲基二甲基氨基苯胺氨基苯胺第第27页页目目 录录6 6）酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶是生物转化）酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶是生物转化主要水解酶主要水解酶n 存在部位：存在部位：肝细胞内质网和胞液中肝细胞内质网和胞液中n 催化反应催化反应酯酶酯酶(esterases)能够水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，能够水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶性较强酸和醇。产生水溶性较强酸和醇。酰胺酶酰胺酶(amidase)可水解各种酰胺类。可水解各种酰胺类。环氧化物水解酶环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝细主要存在于肝细胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不主胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不主要。该酶水解环氧化物产生邻二醇要。该酶水解环氧化物产生邻二醇。第第28页页目目 录录CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COH 苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥异烟肼异烟肼异烟酸异烟酸肼肼苯并芘苯并芘苯并芘苯并芘-7,8-二醇二醇DHEP-BP第第29页页目目 录录n结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基药品、结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基药品、毒物或激素均可发生结合反应。毒物或激素均可发生结合反应。n结合剂：结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。2.2.第第相反应是结合反应相反应是结合反应第第30页页目目 录录1 1）葡萄糖醛酸结合反应是最普遍存在结合反应）葡萄糖醛酸结合反应是最普遍存在结合反应尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)是葡萄是葡萄糖醛酸基直接供体。糖醛酸基直接供体。2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶第第31页页目目 录录 催化酶：催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferases,UGT)举例：举例：+UDPGA苯酚苯酚+UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷第第32页页目目 录录第第33页页目目 录录雌酮雌酮2 2）硫酸结合也是常见结合反应）硫酸结合也是常见结合反应n硫酸供体硫酸供体:3-磷酸腺苷磷酸腺苷5-磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)n催化酶：催化酶：硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfate transferase)举例举例:PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯X-OH+PAPS X-OSO3H+PAP第第34页页目目 录录3）谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护主要反应）谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护主要反应黄曲霉素黄曲霉素B1-8,9-谷谷胱甘肽胱甘肽谷胱甘肽结合产谷胱甘肽结合产物环氧化物物环氧化物催化这类反应酶称为催化这类反应酶称为谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶（转移酶（glutathione S-transferase,GST）。第第35页页目目 录录4 4）一些氨基酸能够与异源物羧基结合）一些氨基酸能够与异源物羧基结合 苯甲酸苯甲酸苯甲酰苯甲酰CoA甘氨酸甘氨酸苯甲酰苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸苯甲酰甘氨酸第第36页页目目 录录5）甲基化反应是代谢内源化合物主要反应）甲基化反应是代谢内源化合物主要反应甲基供体：甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺第第37页页目目 录录儿茶酚儿茶酚O-甲基儿茶酚甲基儿茶酚第第38页页目目 录录 6）酰基化反应是一些含胺异源物主要代谢路径酰基化反应是一些含胺异源物主要代谢路径异烟肼异烟肼乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰异烟肼乙酰异烟肼辅酶辅酶A磺胺磺胺N-乙酰磺胺乙酰磺胺第第39页页目目 录录四、生物转化反应含有连续性、多样性四、生物转化反应含有连续性、多样性 及双重性特点及双重性特点（一）生物转化第一相与第二相反应往往是连（一）生物转化第一相与第二相反应往往是连续进行续进行（二）非营养物质可经各种反应实现生物转化（二）非营养物质可经各种反应实现生物转化（多样性）（多样性）（三）生物转化反应含有解毒与致毒双重性（三）生物转化反应含有解毒与致毒双重性第第40页页目目 录录五、生物转化作用受许多原因调整五、生物转化作用受许多原因调整和影响和影响(一一)许多生物转化酶类是诱导酶许多生物转化酶类是诱导酶许多异源物能够诱导一些生物转化酶生物许多异源物能够诱导一些生物转化酶生物合成来加速其本身代谢，或影响其它异源物生合成来加速其本身代谢，或影响其它异源物生物转化。物转化。第第41页页目目 录录巴巴比比妥妥酸酸、苯苯巴巴比比妥妥、苯苯妥妥英英等等不不但但升升高高各各种种CYP和和UGT活活性性，还还可可引引发发肝肝肿肿大大和和增增加滑面内质网数量。加滑面内质网数量。多多环环芳芳香香烃烃主主要要诱诱导导芳芳香香烃烃羟羟化化酶酶（aryl hydrocarbons hydroxylase，AHH）活性。）活性。个基本类型诱导作用：个基本类型诱导作用：巴比妥酸型诱导作用巴比妥酸型诱导作用：多环芳香烃型诱导作用：多环芳香烃型诱导作用：第第42页页目目 录录（二）遗传原因可显著影响生物转化酶活性（二）遗传原因可显著影响生物转化酶活性 遗遗传传变变异异可可引引发发个个体体之之间间生生物物转转化化酶酶类分子结构差异或酶合成量差异。类分子结构差异或酶合成量差异。变变异异产产生生低低活活性性酶酶可可因因影影响响药药品品代代谢谢而而造造成成药药品品在在体体内内积积留留；高高活活性性酶酶可可缩缩短短药品作用时间或药品代谢毒性产物增多。药品作用时间或药品代谢毒性产物增多。第第43页页目目 录录（三）年纪、营养、疾病等均可对生物转（三）年纪、营养、疾病等均可对生物转化作用产生影响化作用产生影响1人肝生物转化酶有一个发育过程人肝生物转化酶有一个发育过程 2许多药品能够影响肝葡糖醛酸化能力许多药品能够影响肝葡糖醛酸化能力3老年人肝生物转化能力仍属正常老年人肝生物转化能力仍属正常4一些生物转化反应有性别差异一些生物转化反应有性别差异 5食品对肝生物转化活性也有影响食品对肝生物转化活性也有影响 6疾病可对肝生物转化作用产生影响疾病可对肝生物转化作用产生影响 第第44页页目目 录录第二节第二节胆汁酸代谢胆汁酸代谢Metabolism of and Bile Acids第第45页页目目 录录胆汁成份：胆汁成份：胆汁酸盐（胆汁酸盐（bile salts）、无机盐、黏蛋白、无机盐、黏蛋白、磷脂、胆色素、胆固醇、各种酶类磷脂、胆色素、胆固醇、各种酶类一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁胆道系统胆道系统肝胆汁肝胆汁（hepatic bile）肝细胞分泌肝细胞分泌胆囊胆汁胆囊胆汁（gallbladder bile）肝胆汁经胆囊浓缩肝胆汁经胆囊浓缩第第46页页目目 录录肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁比重比重1.009 1.0131.026 1.032pH7.1 8.55.5 7.7水水96 9780 86固体成份固体成份3 414 20无机无机盐盐0.2 0.90.5 1.1黏蛋白黏蛋白0.1 0.91 4胆汁酸胆汁酸盐盐0.5 21.5 10胆色素胆色素0.05 0.170.2 1.5总总脂脂类类0.1 0.51.8 4.7胆固醇胆固醇0.05 0.170.2 0.9磷脂磷脂0.05 0.080.2 0.5 两种胆汁百分组成和部分性质两种胆汁百分组成和部分性质 第第47页页目目 录录二、胆汁酸主要功效是促进脂类物质消化二、胆汁酸主要功效是促进脂类物质消化与吸收和排泄胆固醇与吸收和排泄胆固醇 胆汁酸胆汁酸(bile acids)概念概念胆胆汁汁酸酸是是存存在在于于胆胆汁汁中中一一类类胆胆烷烷酸酸总总称称，以以钠钠盐盐或或钾钾盐盐形形式式存存在在，即即胆胆汁汁酸酸盐盐，简简称称胆胆汁酸盐汁酸盐(bile salts)。第第48页页目目 录录n促进脂类消化与吸收（最主要功效）促进脂类消化与吸收（最主要功效）疏水侧疏水侧甘氨胆酸立甘氨胆酸立体构型体构型亲水侧亲水侧第第49页页目目 录录n排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇析出排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇正常比胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇正常比值值 101。n胆汁酸还有许多其它生理作用胆汁酸还有许多其它生理作用 第第50页页目目 录录三、胆汁酸按其起源可分为初级胆汁酸三、胆汁酸按其起源可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸和次级胆汁酸（一）初级胆汁酸在肝内生成（一）初级胆汁酸在肝内生成n胆固醇是合成胆汁酸原料。胆固醇是合成胆汁酸原料。n胆汁酸生物合成包含胆固醇核羟化、侧链胆汁酸生物合成包含胆固醇核羟化、侧链缩短核胆汁酸结合反应。缩短核胆汁酸结合反应。第第51页页目目 录录2.胆固醇胆固醇7-羟化酶是调整胆汁酸合成关键酶羟化酶是调整胆汁酸合成关键酶1.1.初级胆汁酸有两条合成路径初级胆汁酸有两条合成路径中性路径中性路径(neutral pathway)酸性路径酸性路径(acidic pathway)产物：胆酸、鹅脱氧胆酸产物：胆酸、鹅脱氧胆酸产物：鹅脱氧胆酸产物：鹅脱氧胆酸第第52页页目目 录录 （二）次级胆汁酸是肠菌作用产物（二）次级胆汁酸是肠菌作用产物熊脱氧酸熊脱氧酸脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸胆酸胆酸 脱脱7-羟基羟基 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 脱脱7-羟基羟基 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 脱脱7-羟基转变为羟基转变为7-羟基羟基 第第53页页目目 录录n按按起源起源分分初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)（三）肝细胞将几乎全部胆汁酸均转变成结（三）肝细胞将几乎全部胆汁酸均转变成结合型胆汁酸合型胆汁酸第第54页页目目 录录初级胆汁酸：初级胆汁酸：是肝细胞以胆固醇为原料直接合成胆汁酸，包是肝细胞以胆固醇为原料直接合成胆汁酸，包含胆酸、鹅脱氧胆酸及对应结合型胆汁酸。含胆酸、鹅脱氧胆酸及对应结合型胆汁酸。次级胆汁酸次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱氧羟基脱氧后生成胆汁酸，包含脱氧胆酸及石胆酸。后生成胆汁酸，包含脱氧胆酸及石胆酸。第第55页页目目 录录游离胆汁酸游离胆汁酸例：胆酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸第第56页页目目 录录结合胆汁酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH第第57页页目目 录录7-羟基脱氧羟基脱氧胆酸胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸第第58页页目目 录录7-羟基羟基脱氧脱氧鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸第第59页页目目 录录四、胆汁酸肠肝循环利于机体对胆汁四、胆汁酸肠肝循环利于机体对胆汁酸再利用酸再利用胆汁酸随胆汁排入肠腔后，经过重吸收经门静胆汁酸随胆汁排入肠腔后，经过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔过程。再次排入肠腔过程。（一）胆汁酸肠肝循环增加机体胆盐贮备（一）胆汁酸肠肝循环增加机体胆盐贮备胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环(enterohepatic circulation of bile acid)胆汁酸池（胆汁酸池（bile acid pool）机体内胆汁酸贮备总量，成人胆汁酸池约机体内胆汁酸贮备总量，成人胆汁酸池约3 3 5g5g。第第60页页目目 录录（二）肝细胞对胆汁酸盐分泌是主动转运过程（二）肝细胞对胆汁酸盐分泌是主动转运过程肝肝细细胞胞胆胆小小管管域域存存在在众众多多转转运运蛋蛋白白，可可反反抗抗100倍倍浓浓度度梯梯度度，将将胆胆盐盐和和其其它它有有机机化化合合物物转转运运到到胆胆小小管管。这这些些转转运运蛋蛋白白多多属属于于ATP结结合合盒盒(ATP-binding cassette,ABC)转运蛋白超家族。转运蛋白超家族。第第61页页目目 录录1.1.胆盐输出泵专一转运胆汁酸盐胆盐输出泵专一转运胆汁酸盐 2.2.多耐药相关蛋白多耐药相关蛋白2 2转运多价有机阴离子转运多价有机阴离子 胆盐输出泵（胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP，ABCB11）是依赖）是依赖ATP胆盐转运蛋白。胆盐转运蛋白。肝细胞膜胆小管域还存在转运其它有机化合肝细胞膜胆小管域还存在转运其它有机化合物转运蛋白。物转运蛋白。第第62页页目目 录录（三）胆汁酸主要在回肠被主动重吸收（三）胆汁酸主要在回肠被主动重吸收胆胆汁汁分分泌泌入入胆胆小小管管后后，经经胆胆总总管管排排入入十十二二指指肠肠。胆胆盐盐在在小小肠肠内内发发挥挥其其促促进进脂脂类类消消化化、吸吸收收功功效效。在在小小肠肠下下段段，初初级级胆胆汁汁酸酸在在肠肠菌菌作作用用下下，生生成成次次级级胆胆汁汁酸酸。98%胆胆汁汁酸酸在在回回肠肠被被主主动动重重吸吸收收，经经门门静静脉脉入入肝肝。回回肠肠黏黏膜膜柱柱状状上上皮皮细细 胞胞 顶顶 端端 Na+依依 赖赖 胆胆 盐盐 转转 运运 蛋蛋 白白（apical sodium-dependent bile salt transporter,ASBT）介导此吸收过程。介导此吸收过程。少许未结合胆盐也可在小肠远端被动吸收。少许未结合胆盐也可在小肠远端被动吸收。第第63页页目目 录录（四）肝细胞对胆汁酸摄取也是主动转运过程（四）肝细胞对胆汁酸摄取也是主动转运过程有机阴离子转运多肽（有机阴离子转运多肽（OATP）Na+-牛磺胆酸共转运多肽（牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）可将可将80%以上牛磺胆酸和以上牛磺胆酸和40%胆酸转运入肝胆酸转运入肝细胞，细胞，NTCP底物不限于胆盐，还包含类固醇硫底物不限于胆盐，还包含类固醇硫酸酯、溴硫酞、甲状腺激素等。酸酯、溴硫酞、甲状腺激素等。其其中中以以OATP-C和和OATP-A为为主主，其其次次是是OATP8，OATP-C还还有有从从肝肝血血窦窦摄摄取取未未结结合合胆胆红红素功效。素功效。第第64页页目目 录录胆胆汁汁酸酸肠肠肝肝循循环环过过程程第第65页页目目 录录n胆汁酸肠肝循环生理意义胆汁酸肠肝循环生理意义将有限胆汁酸重复利用以满足人体对将有限胆汁酸重复利用以满足人体对胆汁酸生理需要。胆汁酸生理需要。第第66页页目目 录录五、很多胆结石组成部分中含有胆固醇五、很多胆结石组成部分中含有胆固醇（一）胆固醇主要随胆汁排泄（一）胆固醇主要随胆汁排泄（二）胆汁胆固醇、磷脂酰胆碱和胆汁酸盐百（二）胆汁胆固醇、磷脂酰胆碱和胆汁酸盐百分比失衡造成胆固醇胆石生成分比失衡造成胆固醇胆石生成第第67页页目目 录录胆结石（胆结石（gallstone）胆固醇结石（胆固醇结石（cholesterol stone）黑色素结石（黑色素结石（black pigment stone）棕色素结石（棕色素结石（brown pigment stone）第第68页页目目 录录第三节第三节 血红素生物合成血红素生物合成Biosynthesis of Heme第第69页页目目 录录 血血红红素素(heme)为为体体内内一一类类含含血血红红素素蛋蛋白白（hemoprotein）辅辅基基，这这类类蛋蛋白白几几乎乎都都与与细细胞胞氧氧运运输输和和利利用用有有着着亲亲密密关关系系，如如血血红红蛋蛋白白（hemoglobin，Hb）、肌肌 红红 蛋蛋 白白（myoglobin）、细细 胞胞 色色 素素（cytochrome）、过过氧氧化化氢氢酶酶（catalase）及及过过氧氧化化物酶物酶(peroxidase)等。等。第第70页页目目 录录一、血红素化学结构一、血红素化学结构v血红素属铁卟啉化合物，由卟啉环与血红素属铁卟啉化合物，由卟啉环与Fe2+螯合而成。螯合而成。v卟啉环为四吡咯环结构卟啉环为四吡咯环结构,其还原型为卟啉原类化合物其还原型为卟啉原类化合物（porphyrinogens），氧化型为卟啉（），氧化型为卟啉（porphyrin）类化合物。）类化合物。v卟啉原类化合物无色，对光敏感，极易氧化，主要包含原卟卟啉原类化合物无色，对光敏感，极易氧化，主要包含原卟啉原、尿卟啉原和粪卟啉原。啉原、尿卟啉原和粪卟啉原。v卟啉类化合物有色，包含卟啉原、尿卟啉和粪卟啉原。卟啉类化合物有色，包含卟啉原、尿卟啉和粪卟啉原。v若血红素合成障碍，造成卟啉类化合物或其前体在体内蓄积，若血红素合成障碍，造成卟啉类化合物或其前体在体内蓄积，造成排泄增多，所引发疾病称为卟啉症（造成排泄增多，所引发疾病称为卟啉症（porphyria）。）。第第71页页目目 录录第第72页页目目 录录二、血红素生物合成及调整二、血红素生物合成及调整*合成组织和亚细胞定位合成组织和亚细胞定位参加血红蛋白组成血红素主要在骨髓幼红参加血红蛋白组成血红素主要在骨髓幼红细胞和网织红细胞中合成细胞和网织红细胞中合成*合成原料合成原料甘氨酸、琥珀酰甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+（一）血红素合成过程分为（一）血红素合成过程分为4个阶段个阶段 第第73页页目目 录录*合成过程合成过程血红素合成首先在线粒体生成血红素合成首先在线粒体生成-氨基氨基-酮戊酸酮戊酸(-aminolevulinic acid,ALA)：由由ALA合酶合酶(ALA synthase)催化，是血红素合成关键酶催化，是血红素合成关键酶+HSCoA+CO2 ALA合酶合酶（磷酸吡哆醛）（磷酸吡哆醛）第第74页页目目 录录ALA在细胞质内生成胆色素原：在细胞质内生成胆色素原：ALA生成后从线生成后从线粒体进入胞质粒体进入胞质ALA脱水酶脱水酶2H2O第第75页页目目 录录胆色素原在胞质生成尿卟啉原胆色素原在胞质生成尿卟啉原及粪卟啉原及粪卟啉原 4x 胆色素原胆色素原线状四吡咯线状四吡咯尿卟啉原尿卟啉原粪卟啉原粪卟啉原尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原脱羧酶脱羧酶第第76页页目目 录录粪卟啉原粪卟啉原在线粒体生成血红素：在线粒体生成血红素：胞液中粪卟胞液中粪卟啉原啉原再进入线粒体再进入线粒体粪卟啉原粪卟啉原原卟啉原原卟啉原原卟啉原卟啉血红素血红素粪卟啉原粪卟啉原氧化脱羧酶氧化脱羧酶亚铁螯合酶亚铁螯合酶原卟啉原原卟啉原氧化酶氧化酶第第77页页目目 录录第第78页页目目 录录 合成主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细合成主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细胞不能合成；胞不能合成；合成原料简单：琥珀酰合成原料简单：琥珀酰CoA、甘氨酸、甘氨酸Fe2+等小分子物质；等小分子物质；合成过程起始与最终过程在线粒体，中间合成过程起始与最终过程在线粒体，中间过程在胞液。过程在胞液。*血红素合成特点血红素合成特点第第79页页目目 录录1ALA合酶是血红素合成路径调整酶，合酶是血红素合成路径调整酶，是血红是血红素合成限速酶素合成限速酶受血红素反馈抑制受血红素反馈抑制高铁血红素强烈抑制高铁血红素强烈抑制一些固醇类激素可诱导其生成一些固醇类激素可诱导其生成(二二)血红素合成受各种原因调整血红素合成受各种原因调整第第80页页目目 录录3EPO是红细胞生成主要调整剂是红细胞生成主要调整剂 与膜受体结合，加速有核红细胞成熟以与膜受体结合，加速有核红细胞成熟以及血红素和合成促使原始红细胞繁殖和分化。及血红素和合成促使原始红细胞繁殖和分化。2ALA脱水酶与亚铁螯合酶对重金属抑制脱水酶与亚铁螯合酶对重金属抑制敏感敏感 可被血红素可被血红素 、重金属等抑制，亚铁螯、重金属等抑制，亚铁螯合酶还需要还原剂合酶还需要还原剂(如谷胱甘肽如谷胱甘肽)。第第81页页目目 录录第四节第四节 胆色素代谢与黄疸胆色素代谢与黄疸 Metabolism of Bile Pigments and Jaundice第第82页页目目 录录胆色素胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合是体内铁卟啉化合物主要分解代谢产物，包含胆红素、胆绿素、物主要分解代谢产物，包含胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。胆素原和胆素等。一、胆色素铁卟啉化合物分解代谢产一、胆色素铁卟啉化合物分解代谢产物物第第83页页目目 录录体内铁卟啉化合物体内铁卟啉化合物血红蛋白血红蛋白、肌红蛋、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。约约8080来自衰老红细胞中血红蛋白分解。来自衰老红细胞中血红蛋白分解。（一）胆红素主要来自红细胞破坏（一）胆红素主要来自红细胞破坏胆红素胆红素(bilirubin)起源起源二、胆红素生成及空间结构二、胆红素生成及空间结构第第84页页目目 录录（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素生成胆红素生成 部位部位肝、脾、骨髓单核肝、脾、骨髓单核-噬细胞系统细胞微粒体与噬细胞系统细胞微粒体与胞液中胞液中 过程过程血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素 胆红素性质胆红素性质亲脂疏水，对大脑含有毒性作用亲脂疏水，对大脑含有毒性作用第第85页页目目 录录胆红素生成过程胆红素生成过程第第86页页目目 录录（三）血红素空间结构赋予其疏水亲脂特征（三）血红素空间结构赋予其疏水亲脂特征v胆红素分子中即使含有羧基、羟基和亚氨基等极性胆红素分子中即使含有羧基、羟基和亚氨基等极性基团，但因为胆红素分子形成脊瓦状刚性折叠，使基团，但因为胆红素分子形成脊瓦状刚性折叠，使极性基团包埋于分子内部，而疏水基团则暴露在分极性基团包埋于分子内部，而疏水基团则暴露在分子表面，所以胆红素含有疏水亲脂性质，极易透过子表面，所以胆红素含有疏水亲脂性质，极易透过生物膜。生物膜。v成人体内还有成人体内还有5%-胆红素（胆红素（-甲烯桥断裂所生甲烯桥断裂所生成），不能形成份子内氢键而呈水溶性。成），不能形成份子内氢键而呈水溶性。第第87页页目目 录录胆胆红红素素空空间间结结构构示示意意图图第第88页页目目 录录第第89页页目目 录录（四）血红素加氧酶在体内有其特殊生理作（四）血红素加氧酶在体内有其特殊生理作用用人体内存在人体内存在3 3种血红素加氧酶同工酶种血红素加氧酶同工酶3种血红素加氧酶同工酶：种血红素加氧酶同工酶：HO-1HO-2HO-3第第90页页目目 录录1.1.一氧化碳经过激活鸟苷酸环化酶而发挥一氧化碳经过激活鸟苷酸环化酶而发挥作用作用胆红素是人体含量最丰富内源性抗氧化胆红素是人体含量最丰富内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性主要成份。剂，是血清中抗氧化活性主要成份。CO可与细胞内鸟苷酸环化酶分子中血可与细胞内鸟苷酸环化酶分子中血红素结合，激活红素结合，激活cGMP生成。生成。2.2.胆红素含有抗氧化作用胆红素含有抗氧化作用第第91页页目目 录录第第92页页目目 录录三、血液中血红素主要与血清蛋白结三、血液中血红素主要与血清蛋白结合而运输合而运输 意义意义增加胆红素在血浆中溶解度，限制胆红增加胆红素在血浆中溶解度，限制胆红素自由经过生物膜产生毒性作用。素自由经过生物膜产生毒性作用。竞争结合剂竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。运输形式运输形式胆红素胆红素-清蛋白复合体清蛋白复合体第第93页页目目 录录四、胆红素在肝细胞中生成结合型胆四、胆红素在肝细胞中生成结合型胆红素并分泌入胆小管红素并分泌入胆小管（一）胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取（一）胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取与清蛋白结合胆红素在肝细胞膜血窦域分与清蛋白结合胆红素在肝细胞膜血窦域分解出游离胆红素，并被肝细胞摄取。解出游离胆红素，并被肝细胞摄取。其动力是肝细胞内外胆红素渗透压。其动力是肝细胞内外胆红素渗透压。其速度取决于清蛋白其速度取决于清蛋白-胆红素释放速度和肝胆红素释放速度和肝细胞对胆红素处理能力。细胞对胆红素处理能力。第第94页页目目 录录胆红素在肝细胞浆中主要与胞浆胆红素在肝细胞浆中主要与胞浆Y蛋白和蛋白和Z蛋白相结合，其中以蛋白相结合，其中以Y蛋白为主。蛋白为主。Y蛋白，即配体蛋白蛋白，即配体蛋白(ligandin)配体蛋白将配体蛋白将胆红素携带到肝内质网。胆红素携带到肝内质网。（二）（二）Y蛋白或蛋白或Z蛋白是胆红素在肝细胞质主要蛋白是胆红素在肝细胞质主要载体载体第第95页页目目 录录v部位：部位：滑面内网质滑面内网质v反应：反应：结合反应（主要为结合物为结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸，UDPGA）v酶：酶：葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶v产物：产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少许单葡主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少许单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素结合胆红素（三）胆红素在肝细胞内质网中结合转化为结（三）胆红素在肝细胞内质网中结合转化为结合胆红素合胆红素第第96页页目目 录录胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 +UDP 胆红素胆红素 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶 葡糖醛酸胆红素生成葡糖醛酸胆红素生成第第97页页目目 录录 胆红素葡糖醛酸二酯结构胆红素葡糖醛酸二酯结构目目 录录第第98页页目目 录录UDP-UDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶胆红素胆红素2UDP-2UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸2UDP二葡糖醛酸胆红素二葡糖醛酸胆红素第第99页页目目 录录理化性理化性质质未未结结合胆合胆红红素素（间间接胆接胆红红素）素）结结合胆合胆红红素素（直接胆（直接胆红红素）素）水溶性水溶性小小大大脂溶性脂溶性大大小小与清蛋白与清蛋白亲亲和力和力大大小小对细胞膜通透对细胞膜通透性及毒性性及毒性大大小小能否经过肾小能否经过肾小球球不能不能能能与重氮与重氮试剂试剂反反应应*间间接阳性接阳性直接阳性直接阳性两种胆红素理化性质比较两种胆红素理化性质比较 第第100页页目目 录录肝肝细细胞胞UGT缺缺乏乏可可造造成成血血中中未未结结合合胆胆红红素素升高，造成升高，造成黄疸（黄疸（jaundice）。克克-奈奈(Crigler-Najjar)综综合合