肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南_徐小元.pdf

指南与共识肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会消化内镜学分会通信作者:徐小元，xiaoyuanxu6163com;唐承薇，shcqcdmed163com;令狐恩强，linghuenqiangvipsinacom摘要:为了规范肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的诊断、治疗和管理，中华医学会肝病学分会、消化病学分会和消化内镜学分会组织国内有关专家，结合近年来国内外肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血相关临床研究的最新进展，遵循循证医学的证据，修定了 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南，对肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的诊断、治疗和管理提出了推荐意见，旨在提高临床医生对于肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的临床救治水平。关键词:肝硬化;高血压，门静脉;食管和胃静曲张;诊疗准则Guidelines on the management of esophagogastric variceal bleeding in cirrhotic portal hypertensionChinese Society of Hepatology，Chinese Society of Gastroenterology，and Chinese Society of Digestive Endoscopology of ChineseMedical AssociationCorresponding authors:XU Xiaoyuan，xiaoyuanxu6 163 com;TANG Chengwei，shcqcdmed 163 com;LINGHU Enqiang，linghuenqiang vip sina comAbstract:In order to standardize the diagnosis，treatment and management of esophagogastric variceal bleeding(EVB)in cir-rhotic portal hypertension，the Chinese Society of Hepatology，Chinese Society of Gastroenterology，and Chinese Society of Di-gestive Endoscopology of Chinese Medical Association organized relevant experts，reviewed domestic and international latestprogress in clinical research on EVB in cirrhotic portal hypertension，and followed the evidence of evidence based medicine toupdate the Guidelines on the Management of EVB in Cirrhotic Portal Hypertension The guideline provides recommendationsfor the diagnosis，treatment and management of EVB in cirrhotic portal hypertension and aims to improve the level of clinicaltreatment of EVB in cirrhotic portal hypertensionKey words:Liver Cirrhosis;Hypertension，Portal;Esophageal and Gastric Varices;Practice Guideline本文首次发表于中华肝脏病杂志，2022，30(10):1029 1043DOI:103760/cmaj cn501113 20220824 004361概述门静脉高压症是指由各种原因导致的门静脉系统压力升高所引起的一组临床综合征，其最常见病因为各种原因所致的肝硬化。门静脉高压症基本病理生理特征是门静脉系统血流受阻和/或血流量增加，门静脉及其属支血管内静力压升高并伴侧支循环形成，临床主要表现为腹水、食管胃静脉曲张(gastroe-sophageal varices，GOV)及其破裂出血(esophagogastricvariceal bleeding，EVB)和肝性脑病(hepatic encepha-lopathy，HE)等，其中 EVB 病死率高，是最常见的消化系统急症之一。为规范肝硬化门静脉高压 EVB 的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会、消化病学分会和消化内镜学分会于 2008 年、2016 年先后组织国内有关专家制订了肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南 等1 2。随着基础与临床研究的进展，对肝硬化上消化道出血的临床诊治等方面725中华医学会肝病学分会，等 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南有了进一步的认识，近年来，欧洲肝病学会(Europe-an Association for the Study of the Liver，EASL)、美国肝病学会(American Association for the Study of LiverDisease，AASLD)等先后制订、更新了多部相关指南和共识，发布了 Baveno 等3 7，对肝硬化上消化道出血的防治给出了推荐意见。中华医学会肝病学分会、消化病学分会和消化内镜学分会组织相关专家修订了本指南，旨在针对肝硬化的临床诊断和治疗提供指导。在指南制定中尽可能地按照循证医学依据，成立了指导委员会、秘书组、专家组(包括通信专家)等，包含肝病、消化、内镜、感染、外科、介入、肿瘤、中医、药理、护理和临床研究方法学等领域的专家。本指南编制的主要目的是帮助二级以上医院从事肝病、消化或感染等专业的临床医生在临床诊治决策中做参考。但指南不是强制性标准，不可能包括或解决肝硬化上消化道出血诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应遵循本指南的原则，充分了解病情，认真考虑患者的观点和意愿，并结合当地的医疗资源和实践经验制订全面合理的个体化诊疗方案。指南中提及的证据和推荐意见基本按照 GADE系统(推荐分级的评估，制定与评价)进行分级(表1)。2GOV 的自然史、发病机制和 GOV 的分级2 1肝硬化21 1肝硬化分期国内按临床表现将肝硬化分为代偿期、失代偿期、再代偿期和/或肝硬化逆转8。肝硬化起病常隐匿，早期可无特异性症状、体征。根据是否出现腹水、EVB、HE 等并发症，国外指南也有将肝硬化分为 6 期，代偿期(1、2 期)、失代偿期(3、表 1推荐意见的证据等级和推荐强度等级Table 1Evidence of recommended opinions andrecommended strength grade证据质量高(A)进一步研究不可能改变对该疗效评估结果的可信度中(B)进一步研究有可能影响该疗效评估结果的可信度，且可能改变该评估结果低或非常低(C)进一步研究很有可能影响该疗效评估结果的可信度，且很可能改变该评估结果推荐强度等级强(1)明确显示干预措施利大于弊或弊大于利弱(2)利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当4、5 期)和晚期失代偿(6 期)，5 期和 6 期年病死率高达 88%，临床特征见表 2。2 1 2肝硬化门静脉高压的无创检查方法肝硬度测定与肝静脉压力梯度(hepatic venous pressuregradient，HVPG)具有一定相关性，可用于肝硬化门静脉高压的辅助诊断9。HVPG 10 mmHg 被认为是有临床意义的门静脉高压(clinically significantportal hypertension，CSPH)。CSPH 可以通过无创检测方法进行评估。对于多数病因导致的肝硬化患者，当 肝 脏 硬 度 测 定(liver stiffness measurement，LSM)25 kPa 或 LSM 20 25 kPa 伴血小板 正常低限，应考虑 CSPH;当 LSM 15 kPa，血小板 正常低限，基本可排除 CSPH10。瞬时弹性成像(transi-ent elastography，TE)是无创诊断肝纤维化及早期肝硬化最简便的方法。病因不同的肝纤维化、肝硬化，其 LSM 的临界值(cut off 值)也不同(表 3)11。表 2各期肝硬化临床特征Table 2Clinical characteristics of cirrhosis in different stages分期代偿期肝硬化失代偿期肝硬化晚期失代偿1a 期1b 期2 期3 期4 期5 期6 期特征临床无显著门 静 脉 高压，无 消 化道静脉曲张临床有显著门 静 脉 高压，但 无 消化 道 静 脉曲张消化道有静脉 曲 张，但无 出 血 及腹水有腹水，无消化道静脉曲张出血，伴或不伴消化道静脉曲张有消化道静脉 曲 张 出血，伴 或 不伴 腹 水 或HE2 个失代偿事件难治性腹水、持续性脑病或黄疸、感染、肾脏和其他器官功能障碍注意要点预防临床显著 门 静 脉高压预防静脉曲张等预防肝功能失代偿预防失代偿期肝硬化肝功能进一步恶化，降低病死率降低病死率825临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023表 3不同病因肝硬化不同病情状态下LSM 的诊断界值Table 3Diagnostic threshold of LSM under differentconditions of cirrhosis of different etiology常见病因肝功情况说明肝硬化诊断界值(kPa)肝硬化排除界值(kPa)慢性乙型肝炎ULN ALT 5 ULN，胆红素正常17 010 6ALT、胆红素正常12 09 0慢性丙型肝炎无说明14 610 0非酒精性脂肪肝病无说明15 010 0酒精性肝病无说明2012 5注:ULN，正常值上限。多层螺旋增强 CT 也是一种广泛应用的无创检查方法，由于无需应用镇静剂、患者耐受性好、同时可检出肝癌等病变、并且可对扫描的图像数据进行三维后处理，显示的门静脉属支状况可以指导经颈静脉肝内门体分 流 术(transjugular intrahepatic potorsystemic shunt，TIPS)指征决策及手术操作，具有更高的费用效能12。多层螺旋增强 CT 能区别黏膜下 GOV 与食管周围 GOV，也与内镜分级关系密切。活动性 EVB 患者，CT 造影剂可抵达食管内壁;而非活动 EVB，多在门静脉及其他并行循环通路中出现造影剂增强13。2 1 3胃镜检查胃镜检查是诊断 GOV 和 EVB 的金标准。作为一种侵入性的检查措施，目前仍是确定GOV 及评估 EVB 风险的主要方法14。超声内镜(en-doscopic ultrasound，EUS)可对食管、胃黏膜血流的变化提供更多信息，尤其对早期胃底静脉曲张与胃底黏膜下其他病变的鉴别诊断具有重要价值15。2 2发病机制和危险因素评估任何原因引起的肝硬化均有可能引起门静脉高压，门静脉压力系肝内血流阻力与血流量的乘积。肝硬化时，在肝纤维化区域内有大量血管新生及肝血窦血管化，肝内血流量及阻力因此增加。门静脉高压也促进肝静脉属支血管新生，形成门 体侧支循环。门 体侧支循环形成后，内脏小血管舒张，血流量增加，肝内阻力未降低。因此，这些自发性门体分流并不能有效减压，门静脉高压持续存在16。代偿期肝硬化患者首先应确定是否存在 GOV，GOV 患者发生肝功能失代偿的风险和病死率均显著高于无 GOV 者。GOV 可见于约 50%的肝硬化患者，与肝病严重程度密切相关，约 40%的 Child Pugh A级和 85%的 C 级患者发生 GOV。胃静脉曲张发生率约为 20%，2 年出血发生率约 25%17。EVB 的年发生率为 5%15%，6 周的病死率可达 20%。GOV 的出血危险因素包括:GOV 程度、红色征及Child Pugh 分级。GOV 程度与曲张静脉直径呈线性正相关，肝病病程是静脉曲张进展的主要决定因素18。轻度静脉曲张即曲张静脉直径 5 mm，暂不需要预防性治疗19，但应行多层螺旋增强 CT，三维重建门静脉属支，了解门静脉高压导致门静脉属支变化的全貌。肝硬化确诊后，应定期复查上腹部多层螺旋增强 CT 及胃镜，复查频度取决于患者的肝硬化程度和 GOV 程度。HVPG 是 门 静 脉 高 压 风 险 评 估 的 有 效 方 法。HVPG 5 mmHg(正常 3 5 mmHg)可诊断门静脉高压，HVPG 10 mmHg 是发生静脉曲张、肝硬化失代偿的预测因子，HVPG 20 mmHg 提示预后不良19。一般认为，HVPG 12 mmHg 时 EVB 风险低。HVPG12 mmHg 或较基线值下降10%者(定义为“HVPG应答者”)不仅 EVB 复发风险低，腹水、HE 和死亡的风险均降低。但 HVPG 的检测为侵入性操作，当无创检测方法评估为 CSPH、多层螺旋增强 CT 及胃镜均明确肝硬化，不建议行以单纯了解 HVPG 为目的有创性HVPG 检测。其他较重要的预测因素为曲张静脉的直径和肝脏储备功能。曲张静脉血管壁张力及管壁内外压力差是决定其是否破裂的主要因素，曲张静脉发生的部位也是重要因素。血管直径与血管壁张力、HVPG 密切相关。相同血管内压力下，直径越大，管壁张力越大，越容易破裂。EVB 未预防治疗的患者后期再出血率约为 60%，大部分发生在首次出血后 1 2 年。Child Pugh 分级、白蛋白的水平以及国际标准化比值(international normalized ratio，IN)与临床显著门静脉高压症大致相关，可用于代偿期及失代偿期肝硬化患者的风险评估20。Child Pugh C 级;IN 1 5;门静脉直径 13 mm 和血小板明显减少;3 项条件可预测肝硬化患者发生静脉曲张的可能性，分别满足 0、1、2 项或 3 项者，出现食管静脉曲张的比率为 10%，20%50%，40%60%和 90%。肝硬化患者符合3 项条件中的 1 项及 1 项以上可作为内镜筛查静脉曲张和进行 EVB 一级预防的指征。MELD 积分可用于预测无静脉曲张患者肝脏失代偿的发展，亦可用于预测静脉曲张出血的 6 周病死率21。2 3GOV 的分级关于 GOV 内镜下分型与分级标准，国内外不尽相同，国外常使用 Sarin 分型。本指南925中华医学会肝病学分会，等 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南推荐 LDf 分型22 作为我国 GOV 的分类记录方法。LDf 分型主要参照 3 个因素进行描述记录:(1)曲张静脉位置(location，L);(2)曲张静脉直径(diameter，D);(3)危险因素(risk factor，f)。该分型方法便于识记和书写，可覆盖全消化道静脉曲张，集记录、分类、治疗方法与治疗时机为一体，针对不同部位、不同直径、不同血管表型的静脉曲张，采用何种治疗方法，治疗时机提出指导建议2，23。LDf 分型的表示方法如下:LXx D0 3 5 0 f0，1，2。LXx:第一个 X 为脏器英文名称的首字母，如食管e(esophageal)，胃 g(gastric)，十二指肠 d(duodenum)，空肠 j(jejunum)，回肠 i(ileum)，直肠 r(rectum)等。第二个 x 是曲张静脉位于该器官的哪一段，以食管为例，上段 s(superior)、中段 m(middle)、下段 i(inferi-or)，分别记 Les、Lem、Lei。孤立性胃静脉曲张记 Lg，其中曲张静脉位于胃底(fundus)、胃体(body)、胃窦(antrum)，分别记 Lgf、Lgb、Lga。若食管静脉曲张延伸至胃底，则记做 Le，g;若曲张静脉为多段，则使用相应部位代号联合表示，如食管下段与胃底均存在静脉曲张，但未相通，记录为 Lei，Lgf。D0 3 5 0:表示所观察到曲张静脉的最大直径，按 D+直径数字方法表示。数字节点以内镜下治疗方式选择为依据:D0 3，D1 0，D1 5，D2 0，D3 0 等。f 0，1，2:表示观察到的曲张静脉出血的风险指数。静脉曲张破裂出血的相关危险因素主要包括，(1)红色征(red color，C):红色征阳性(C+)指曲张静脉表面呈红斑，红色条纹，血泡样等改变，是曲张静脉易于出血的征象;(2)HVPG:用于判断 GOV 的发生及其预后;(3)糜烂:提示曲张静脉表层黏膜受损，是近期出血的征象，需要及时行内镜下治疗;(4)血栓头:无论是红色血栓头或白色血栓头，都是即将出血的征象，需要及时行内镜下治疗;(5)活动性出血:内镜下可以看到曲张静脉正在喷血或是渗血;(6)以上因素均无，但是镜下可见到新鲜血液，并能够排除非静脉曲张出血因素。依照是否有近期出血征象以及是否有急诊内镜下治疗的指征分为以下 3 个梯度，(1)f 0:无以上 5 个危险因素，无近期出血指征;(2)f 1:C+或者 HVPG 12 mmHg，有近期出血的征象，需要择期进行内镜下治疗;(3)f 2:可见糜烂、血栓头、活动性出血，需要及时进行内镜下治疗。GOV 也可按静脉曲张形态、是否有红色征及出血危险程度简分为轻、中、重 3 度。轻度(G1):GOV 呈直线形或略有迂曲，无红色征。中度(G2):GOV 呈直线形或略有迂曲，有红色征或 GOV 呈蛇形迂曲隆起但无红色征。重度(G3):GOV 呈蛇形迂曲隆起且有红色征或 GOV 呈串珠状、结节状或瘤状(不论是否有红色征)2，23。推荐意见 1:肝硬化分为代偿期、失代偿期、再代偿期和/或肝硬化逆转(B1)。肝脏硬度检测联合血小板计数、多层螺旋增强 CT 可用于肝硬化门静脉高压的无创诊断(B1)。推荐意见 2:胃镜检查是诊断 GOV 和 EVB 的金标准。确诊肝硬化的患者均应结合无创检测结果，通过胃镜检查了解是否存在 GOV 及严重程度，对 GOV进行分级，指出 GOV 轻、中、重度及所在的部位、直径、有无出血的相关危险因素等(A1)。推荐意见 3:无 GOV 的 CSPH 肝硬化患者建议每 2年检查1 次胃镜，轻度 GOV 可每年检查1 次胃镜(C1)。推荐意见 4:无创检测方法评估为 CSPH、多层螺旋增强 CT 及胃镜均明确肝硬化门静脉高压时，不建议单纯为了解门静脉压力而行有创性 HVPG 检测(B1)。HVPG 5 mmHg 存在门静脉高压，HVPG 10 mmHg可发生静脉曲张，HVPG 12 mmHg 可发生EVB，HVPG 20 mmHg 提示预后不良(A1)。3EVB 的一级预防EVB 的管理策略包括:(1)预防首次 EVB(一级预防);(2)控制急性食管胃静脉曲张出血(acuteesophageal gastric variceal bleeding，AEVB);(3)预防再次 EVB(二级预防);(4)改善肝脏功能储备。EVB 一级预防的目的是治疗原发病、抗纤维化，防止曲张静脉形成和进展、预防中 重度曲张静脉破裂出血，防止并发症的发生，提高生存率。3 1病因治疗引起肝硬化的病因包括病毒性、酒精性、脂肪性肝病、胆汁淤积性、自身免疫性、遗传代谢、药物性肝病及寄生虫病等，应重视对原发疾病的治疗。乙型肝炎是我国肝硬化的主要病因，抗病毒治疗可减轻肝纤维化，降低门静脉压力，从而起到预防静脉曲张发生或出血，且可降低终末期肝病和肝癌的发生。其他原因所致肝病也应积极针对原发疾病进行治疗，以阻止肝硬化的进展24 32。3 2抗炎、抗肝纤维化治疗对某些疾病无法进行病因治疗，或充分病因治疗后肝脏炎症和/或肝纤维化仍然存在或进展的患者，可考虑给予抗炎抗肝纤维035临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023化的治疗33。在抗肝纤维化治疗中，目前尚无抗纤维化西药经过临床 有 效 验 证，中 医 中 药 发 挥 了 较 重 要 的 作用34 35。中医学认为肝纤维化基本病机是本虚标实，主要治疗原则有活血化瘀法、扶正补虚法和清热(解毒)利湿法等。目前常用的抗肝纤维化药物包括安络化纤丸、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等，其方药组成均体现了扶正祛邪、标本兼治的原则，在中医辨证基础上给予药物效果更佳。安络化纤丸可增强CCl4诱导的大鼠肝纤维化组织中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)13 的表 达、抑 制MMP 2 和 TIMP 1/2 的表达;对保护性细胞因子过氧化物酶体增殖物激活受体 有上调作用，对核因子B 等细胞因子有下调作用;可通过抑制促纤维化细胞因子转化生长因子 1 和 Smads 信号通路发挥抗纤维化作用。临床研究8，36 39 发现，在抗病毒治疗基础上加用这些药物治疗慢性乙型肝炎、肝硬化患者可进一步减轻肝纤维化和肝硬化病情。在一级预防、控制 AEVB、二级预防时应注意患者白蛋白水平，及时补充人血白蛋白，有利于创面的愈合、间接提高止血效果，减少感染的发生等。细菌感染是导致肝硬化患者再出血的关键因素，白蛋白可通过促进质子泵抑制剂和抗菌药物等重要药物的转运，控制出血风险40;白蛋白具有调节血管内外间隙的渗透压维持液体平衡，抗氧化清除自由基，保护毛细血管内皮完整性。联合抗菌药物在控制肝硬化炎症止血方面优于单用抗菌药物41。3 3不同程度静脉曲张的预防措施3 3 1无食管静脉曲张主要措施是针对病因治疗、抗炎保肝和抗肝纤维化。研究显示非选择性 受体阻滞剂(nonselective beta blocker，NSBB)用于无食管静脉曲张者并无益处。3 3 2轻度食管静脉曲张NSBB 是否应用于较小食管静脉曲张者具有争议42。因此，仅在出血风险较大的轻度食管静脉曲张患者中推荐使用 NSBB。3 3 3中、重度食管静脉曲张(1)药物:卡维地洛为同时具有阻断 1 受体作用的 NSBB，可降低肝血管张力和阻力。研究43 证实，卡维地洛降低 HVPG 的幅度可达 20%，显著高于普萘洛尔。为新的预防门静脉高压的药物。NSBB 应用于中、重度食管静脉曲张时，治疗组首次出血风险明显低于对照组，同时病死率也显著降低。与内镜下曲张静脉套扎术(endoscopic varicealligation，EVL)相比，预防效果相当44。NSBB 通过降低心输出量、收缩内脏血管发挥降低门静脉压力的作用，同时，减少细菌易位，减少腹水、自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)的发生45。辛伐他汀可增加肝脏中一氧化氮的含量，从而降低肝硬化患者 HVPG 且不影响全身血流动力学稳定46。辛伐他汀降低 HVPG 的效果可与 NSBB 叠加，但其长期应用的有效性和安全性尚需更大样本的研究。单用硝酸酯类药物与单用 NSBB、硝酸酯类药物联合 NSBB、安慰剂相比，生存率之间的差异无统计学意义，在某些临床试验中，单用硝酸酯类药物的出血风险甚至高于安慰剂47，且其不良反应较多，因此不推荐单独使用硝酸酯类药物或联合使用 NSBB。肝硬化患者血管紧张素水平增加，可引起门静脉压力升高48，但将血管紧张素受体拮抗剂(angio-tensin receptor blocker，AB)应用于门静脉高压患者未能取得较好疗效，在普萘洛尔基础上加用氯沙坦未能增加 HVPG 下降幅度。血管紧张素转换酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)和AB 类药物作用相似，但 ACEI/AB 类药物的主要不良反应为低血压和肾衰竭，因而目前不推荐 ACEI/AB 类药物用于门静脉高压治疗49。螺内酯通过减少血容量和内脏血流也可降低门静脉压力，螺内酯单用或联合 NSBB 能降低肝硬化患者的出血风险，但对降低死亡率无明显效果，且不良事件发生率明显升高，因此，不推荐单用或在 NSBB 基础上加用螺内酯50。(2)内镜:EVL 用于预防食管静脉曲张首次出血具有较好的疗效，有研究51 对比了 EVL 和 NSBB 的一级预防效果，显示二者在消化道出血率、病死率、出血相关病死率等方面无统计学差异。(3)内镜联合药物:药物联合 EVL 疗效不优于单用药物或 EVL，且增加不良事件发生率。研究52 显示联合治疗组在降低首次食管静脉曲张出血率上并无优势，同时不良事件发生率显著增加。(4)门体分、断流术:门体分、断流手术均通过降低门静脉压力，减少首次出血风险，但其 HE 发生率明显升高51，TIPS 和分流手术原理相似，因此均不适用于作为预防首次出血的措施。3 3 4胃静脉曲张关于胃静脉曲张出血的一级预防研究相对较少，GOV1Le，g 型为食管静脉曲张的延伸，目前一级预防措施同食管静脉曲张。研究结果53 显示组织黏合剂组的胃静脉曲张出血率显著低于 NS-135中华医学会肝病学分会，等 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南BB 组和无治疗组，与无治疗组相比，组织黏合剂组的生存率也更高。组织黏合剂注射的主要不良事件为异位栓塞、感染等，其应用于胃静脉曲张患者的安全性和有效性尚需进一步研究，对这部分患者目前仍主张应用 NSBB。3 3 5肝癌的监测肝硬化是肝癌发生高危人群54，应每 3 6 个月 1 次常规筛查 甲胎蛋白(AFP)+B 超，每 12 个月 1 次加强筛查 AFP、AFP L3、维生素 K 缺乏或拮抗剂 诱导的蛋白质(protein in-duced by vitamin K absence or antagonist，PIVKA)+CT或 MI;肝癌极高危人群，癌前病变等应每 1 3 个月1 次常规监测，6 12 个月1 次加强筛查，如条件允许可进行肝活检、液体活检和 Gd EOB DTPA(钆塞酸二钠)增强 MI 等特殊检查，提高早期肝癌的检出率。推荐意见 5:EVB 的管理策略包括:(1)预防首次EVB(一级预防);(2)控制 AEVB;(3)预防再次 EVB(二级预防);(4)改善肝脏功能储备(A1)。推荐意见 6:重视病因治疗，积极进行抗病毒和抗肝纤维化等治疗(A1)。安络化纤丸、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等中药可用于缓解肝纤维化、肝硬化及 GOV 等(B1)。推荐意见 7:肝硬化在一级预防、控制 AEVB、二级预防时应注意患者白蛋白水平，及时补充人血白蛋白(B1)。推荐意见 8:不推荐无 GOV 者使用 NSBB 用于一级预防(B1)。推荐意见 9:Child Pugh B、C 级或红色征阳性的轻度 GOV，推荐使用 NSBB 预防首次静脉曲张出血(B1)。出血风险不大的轻度 GOV，不推荐使用 NSBB(B2)。对于轻度 GOV 未使用 NSBB 者，应定期复查胃镜(B1)。推荐意见 10:中、重度 GOV、出血风险较大者(Child Pugh B、C 级或红色征阳性)，推荐使用 NSBB或 EVL 预防首次静脉曲张出血(A1)。出血风险不大者，首选 NSBB，对有 NSBB 禁忌证、不耐受或依从性差者可选 EVL(B2)。推荐意见 11:卡维地洛起始剂量 6 25 mg，如耐受可 1 周后增至 12 5 mg、每日 1 次;普萘洛尔起始剂量 10 mg、每日2 次，渐增至最大耐受剂量;纳多洛尔起始剂量20 mg、每日1 次，渐增至最大耐受剂量。应答标准:静息心率下降到基础心率的 75%或 50 60 次/min(A1);HVPG 12 mmHg 或较基线下降10%(B2)。推荐意见 12:不推荐单用硝酸酯类药物或与 NS-BB 联用进行一级预防(A2)。不推荐血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/AB)类药物进行一级预防(B2)。不推荐螺内酯用于一级预防(C2)。推荐意见 13:不推荐各种外科手术和 TIPS 用于一级预防(A2)。不推荐 EVL 联合 NSBB 同时用于一级预防(C2)。推荐意见 14:NSBB 可用于胃静脉曲张出血的一级预防(B2)。推荐意见 15:根据 LDf 分型进行监测和治疗时机选择:f0，D0 3:(一级预防)不治疗，每年 1 次内镜检查。D1 0:择期 EVL，或每半年 1 次内镜检查(B1)。D1 5:食管静脉曲张择期 EIS+贲门部组织胶注射，或每 3 个月到半年 1 次内镜检查;食管以外曲张静脉组织胶注射，或每 3 个月到半年 1 次内镜检查(C2)。fl，3 个月内进行治疗。4AEVB 的治疗肝硬化 AEVB 是临床常见的危急重症，涉及多学科。因此，临床医生在救治肝硬化 AEVB 患者时，要综合考虑患者的情况、医院多学科协作诊治团队支撑条件及医生的技术水平，以降低病死率、提高止血成功率为首要目标。4 1基本概念4 1 1AEVB 的诊断AEVB 5 d 内被认为是急性出血，12 24 h 内进行胃镜检查是诊断 AEVB 的可靠方法。内镜下可见曲张静脉活动性出血(渗血、喷血)、血栓头，或存在静脉曲张又未发现其他可解释出血的病变21。4 1 2EVB 治疗无应答/失败具有以下表现之一:(1)在药物治疗或内镜治疗后2 h，出现呕吐新鲜血液或鼻胃管吸出超过 100 mL 新鲜血液;(2)发生失血性休克;(3)未输血情况下，在任意 24 h 期间，血红蛋白下降 30 g/L(红细胞比容降低约 9%)。4 1 3EVB 再出血的征象出血控制后再次有临床意义的活动性出血事件(呕血、黑便或便血;收缩压降低 20 mmHg 或心率增加 20 次/min;在没有输血的情况下血红蛋白下降 30 g/L)。(1)早期再出血:指出血控制后 120 h 6 周内出现 AEVB;(2)迟发性再出血:出血控制 6 周后出现 AEVB;不包括非 EVB患者。4 2早期处理4 2 1处理原则主要是纠正低血容量休克，有效235临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023控制出血，防止出血相关并发症，如感染、电解质酸碱平衡紊乱、HE 等，保持呼吸道通畅，吸氧、监测生命体征和尿量。大量出血或生命体征不稳定患者建议入住 ICU。少量出血、生命体征稳定患者可在普通病房诊疗观察。42 2限制性血容量的恢复保持有效(至少 2 条)的静脉通路，以便快速补液输血，根据出血程度确定扩容量和液体性质，输血以维持血红蛋白维持在 60 70 g/L 以上，同时考虑其他因素，如心血管疾病、年龄和持续出血等，一般血红蛋白低于 70 g/L 需要输血，并遵守输血管理规范55 56。血浆或输血等过度扩容，既不能纠正凝血功能障碍，还可能导致容量超负荷，加重门静脉高压相关并发症。避免仅用盐溶液补液，从而加重腹水或其他血管外部位体液潴留。有效血容量恢复的指征:(1)收缩压90 120 mmHg;(2)脉搏 100 次/min;(3)尿量 17 mL/h;(4)临床表现为神志清楚/好转，无明显的脱水貌。42 3内镜检查与治疗时机欧洲消化内镜学会将患者入院(急诊)至开始内镜检查的时间12 h，定义为急诊内镜检查;早期(12 24 h)及延迟(24 h)内镜检查57。然而，不同指南对肝硬化患者内镜诊疗时间的推荐意见不一致。Baveno 建议血流动力学恢复后，伴有肝硬化征象的患者应在上消化道出血12 h内行内镜检查。欧洲国家和加拿大多中心前瞻性观察了 2138 例肝硬化 AEVB 患者，发现与 12 24 h 相比，6 h或 6 12 h 行内镜检查并没有降低病死率58。近年来，随着内镜治疗技术及经验的提高，依托肝硬化 AEVB 的多学科协作诊治团队，对难控制的失血性休克或 HE 患者，在征得家属充分理解和知情的基础上，全麻插管及 ICU 支持下，为了挽救患者的生命仍可采取内镜检查与治疗59。4 3药物治疗一旦怀疑肝硬化 AEVB 时，早期应用降门静脉压及抗菌药物是首要的治疗方案。43 1降门静脉压药物临床常用降门静脉压药物有:特利加压素、十四肽生长抑素及奥曲肽60 61。血管加压素，包括垂体后叶素，由于生物半衰期短、疗效有限及较严重的副作用，在肝硬化 AEVB 治疗中已很少应用。尽管 NSBB 可有效降低门静脉压力，但它可以降低血压和抑制心脏泵功能，在 AEVB 期应用 NS-BB 存在风险。(1)特利加压素:即三甘氨酰赖氨酸血管升压素(glypressin)是一种人工合成的血管升压素缓释剂，其不良反应较血管升压素少而轻。特利加压素作用于血管 V1 受体，引起内脏血管收缩，改善了内脏高动力循环状态，降低奇静脉及侧支循环的血流量。Meta 分析显示:与无血管活性药物相比，特利加压素提高了48 h 内的出血控制率，并降低了住院死亡率。与三腔二囊管相比，特利加压素显著减少了 30 d 的再出血和输血需求。因此，国内外指南及研究2 3 推荐特利加压素是控制 AEVB 的一线药物，2 12 mg/d，持续静脉滴注可能比间歇推注有效，且不良反应更少62。一般疗程 3 5 d，止血成功率约 85%。特利加压素联合EVL 可提高止血疗效。特利加压素可能引起低钠血症，尤其是肝功能差的患者，应监测血钠。(2)生长抑素及奥曲肽:十四肽生长抑素半衰期3 5 min，人工合成八肽生长抑素 奥曲肽，其半衰期为 70 90 min。生长抑素通过选择性收缩内脏血管，降低肝内血管阻力及门静脉血流量，从而降低门静脉压力。生长抑素250 500 g/h，奥曲肽25 50 g/h，持续静脉滴注，不良反应少。一般疗程 3 5 d，其控制首次出血率约 80%。临床研究显示，特利加压素、生长抑素或奥曲肽在控制肝硬化 AEVB 的疗效相似。对于生长抑素或奥曲肽治疗失败者，可换用或联合特利加压素治疗。4 3 2抗菌药物肝硬化活动性消化道出血时，常存在胃肠黏膜炎症水肿、细菌移位，20%左右患者48 h内发生细菌感染63。Child Pugh A 级肝硬化患者，细菌感染和死亡风险极低，需前瞻研究评估预防性抗菌药物的利弊。Child Pugh C 级或合并糖尿病或肝癌患者容易感染，而早期再出血及病死率与未能控制的细菌感染有关。研究表明，抗菌药物是肝硬化AEVB治疗不可或缺的方法，在内镜检查前 8 h，预防性静脉给予广谱抗菌药物可减少菌血症和 SBP 的发生。首选头孢三代类抗菌药物，特别是既往接受喹诺酮类治疗的患者。药物选择可参考抗菌药物临床应用指导原则(2021 版)，可用头孢曲松 1 2 g/d，疗程3 5 d，如有感染的证据，疗程可延长。尽管进行了抗菌药物预防，但仍有 20%AEVB 患者仍会发生细菌感染，其中最常见的是呼吸道感染和 SBP64。4 3 3质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)当胃液 PH 5，可以提高消化道出血的止血成功率。PPI 种 类 较 多，包 括 奥 美 拉 唑、泮 托 拉 唑 等。PPI40 80 mg/d，静脉推注，或 PPI 8 mg/h 持续静脉滴注，5 7 d。Meta 分析显示65，PPI 使用时间 1 个月，可降低肝硬化 AEVB 患者胃镜治疗后的再出血335中华医学会肝病学分会，等 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南率，但与出血相关病死率无相关。长期使用 PPI 可能造成肠道细菌移位，增加肝硬化患者 SBP 的发生66。因此，胃镜检查前使用 PPI 的患者，如无消化性溃疡等适应证，检查结束后应停止使用。4 3 4其他药物没有足够的证据表明在肝硬化AEVB 治疗中，局部使用去甲肾上腺素冰盐水(8 mg去甲肾上腺素/100 mL 等渗盐水)、口服云南白药及凝血酶、静脉注射血凝酶、维生素 K1 等确切有效，应避免滥用这类止血药67 68。对于肝硬化贫血患者，尤其是可能接受侵入性手术的患者，可通过补充铁、叶酸、维生素 B6和维生素 B12来提升血红蛋白水平，不推