肝脏血管周上皮样细胞肿瘤的临床病理观察_赵苏苏.pdf

肝脏血管周上皮样细胞肿瘤的临床病理观察*基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(81502505);江苏省卫生健康委医学科研项目(M2020062)1210008南京大学医学院附属鼓楼医院病理科2210009东南大学附属中大医院病理科3210009东南大学附属中大医院肝胆胰中心4通讯作者，E-mail:yzq-115 163com210029南京南京中医药大学附属医院江苏省中医院病理科赵苏苏，余慧萍1，徐佳佳2，周家华3，章宜芬，余泽前3，4【摘要】目的探讨肝脏血管周上皮样细胞肿瘤(PEComa)的临床病理学特征、诊断、治疗及预后。方法回顾性分析 2016 年 10 月至 2021 年 3 月 10 例肝脏 PEComa 的临床表现、影像学表现、组织病理学特征、治疗及预后。结果10 例患者中，女性 7 例，男性 3 例;年龄 3074 岁;除 1 例有背部疼痛、腹胀外，其余 9 例均无相关临床症状;肝左叶 2 例，肝右叶 8 例;肿瘤最大径为 0.8 cm6.5 cm，肿块与周围肝脏组织界限均较清楚;术前影像学检查仅 2 例诊断倾向 PEComa;10 例患者均接受手术切除;术后随访 558 个月，10 例患者中除 1 例失访外均无复发和转移。显微镜下肿瘤细胞主要由上皮样细胞和脂肪细胞组成，以上皮样细胞占优势。免疫组化检查显示，肿瘤细胞均表达 HMB-45、Malen-A、SMA 和 Vimentin，不表达 CK、EMA、AFP 和 CD117，p53 呈野生型，Ki-67 均5%。结论肝脏 PEComa 在影像学和病理形态学上都可以高度模拟肝细胞来源的肿瘤或者病变，其诊断和鉴别诊断应结合其特殊的影像学、病理形态学和免疫表型。肝脏 PEComa 患者预后良好。【关键词】肝脏肿瘤;血管周上皮样细胞肿瘤;临床病理特征中图分类号:7357文献标识码:A文章编号:10090460(2023)03025805Clinicopathological features of hepatic perivascular epithelioid cell neoplasmZHAO Susu，YU Huiping，XU Jiajia，ZHOU Jiahua，ZHANG Yifen，YU Zeqian Department of Pathology，Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，ChinaCorresponding author:YU Zeqian，E-mail:yzq-115 163com【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinicopathological features，diagnosis，treatment and prognosis of hepaticperivascular epithelioid cell neoplasm(PEComa)MethodsA retrospective analysis was done on 10 cases of hepatic PEComa fromOctober 2016 to March 2021 The clinical features，imaging findings，histopathological findings and immunophenotypes of hepaticPEComa were analyzed esultsThere were 7 females and 3 males，and they were aged from 30 to 74;Except 1 case had back painand abdominal distension，the other 9 cases had no related clinical symptoms;Two cases occurred in the left lobe of liver and 8 casesoccurred in the right lobe of liver;The maximum diameter of tumor ranged from 0.8 cm-6.5 cm，and the boundary between the tumorand the surrounding liver tissues was clear;Preoperative imaging examination showed that only 2 cases tended to PEComa;All 10patients received surgical treatment;Postoperative follow-up ranged from 5 months to 58 months Except 1 case lost follow-up，therewas no recurrence and metastasis in 9 patients Under the microscope，tumor cells were mainly composed of epithelioid cells andadipocytes，and the epithelioid cells were dominant Immunohistochemistry showed that HMB-45，Malen-A，SMA and Vimentin wereexpressed in tumor cells;CK，EMA，AFP and CD117 were not expressed;The expression of p53 was wild-type and the expression ofKi-67 was less than 5%ConclusionHepatic PEComa can highly simulate hepatocellular tumors or lesions in imaging andpathomorphology Its diagnosis and differential diagnosis should be combined with its special imaging，pathomorphology andimmunophenotype Patients usually have good prognosis【Key Words】Hepatic neoplasm;Perivascular epithelioid cell neoplasm;Clinicopathological features852临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No32013 年，世界卫生组织(WHO)将具有血管周上皮样细胞分化的肿瘤(PEComa)定义为具有血管周上皮样细胞特征，并表达黑色素细胞标记及平滑肌标记的间叶源性肿瘤1。PEComa 相关肿瘤主要包括血管平滑肌脂肪瘤(AML)、肺透明细胞糖瘤(CCST)、淋巴管平滑肌瘤病(LAM)以及一系列组织学形态和免疫表型相近的肿瘤2。PEComa 可以发生于不同的软组织和内脏，大多数出现在腹膜后、腹 部、肾 脏、子 宫 和 胃 肠 道3。肝 脏 原 发PEComa 非常罕见，通常呈散发性，仅有 5%15%作为结节性硬化症复合体(TSC)的一部分发生。目前，肝 脏 PEComa 主 要 为 血 管 平 滑 肌 脂 肪 瘤(AML)，在病理学上倾向于具有突出的上皮样形态并且可以为单一表型，即可以不含有成熟脂肪组织和厚壁血管的成份4。上皮样成份可以在组织形态学上模拟一些肝细胞来源的肿瘤，如肝细胞腺瘤(HCA)及肝细胞癌(HCC)，从而导致错误的诊断。此外，由于肝脏 PEComa 的影像学表现和上述肝细胞来源病变以及血供丰富的血管瘤非常类似5，因此提高对肝脏原发 PEComa 的认识，对于正确诊断和治疗该病显得格外重要。本研究回顾性分析了10 例肝脏原发 PEComa 的临床病理特征，希望能为临床上对该病的诊治提供参考。1资料与方法1.1病例来源回顾性分析 2016 年 10 月至2021 年 3 月南京中医药大学附属医院(n=2)、东南大学附属中大医院(n=2)和南京大学附属鼓楼医院(n=6)收治的 10 例肝脏 PEComa 患者的临床资料。10 例病例均排除了系统性硬化症和肾脏受累的可能。1.2方法10 例病例中有 9 例检测了肿瘤相关指标，包括 AFP、CEA、铁蛋白、CA125、CA153、CA199、CA242、CA724。所有病例均行 CT 平扫或增强 CT检查。所有手术标本离体后立即经 10%中性福尔马林固定 24 h，行常规病理和免疫组化染色。免疫组化染色采用 En Vision 两步法。检查指标包括HMB-45、Malen-A、SMA、Vimentin、CK、p53、AFP、Ki-67、EMA 和 CD117。2结果2.1一般资料10 例肝脏 PEComa 患者中，女性 7例，男性 3 例;年龄 3074 岁，中位年龄 58 岁;发生部位:肝左叶 2 例，肝右叶 8 例;肿瘤最大径为0.8 cm6.5 cm，5 cm 3 例，5 cm 7 例;术前影像学检查诊断:倾向肝癌 4 例(图 1)，倾向血管瘤 3例，倾向 PEComa 2 例，倾向错构瘤 1 例;肿瘤指标:无异常 6 例，异常升高 3 例(CA199 升高 1 例，CA242 升高 1 例，CA724 升高 1 例)，未做相关检查1 例;临床症状:除 1 例有背部疼痛、腹胀外，其余 9例均无相关临床症状。A:CT 平扫显示境界清楚且边缘完整的不均质性占位病变(箭头所示右肝占位);B:增强 CT 动脉期显示肝脏病灶明显强化(箭头所示);C:增强 CT 静脉期显示强化程度与肝实质强化程度相仿(箭头所示);D:增强 CT 延迟期强化程度降低，其内可见小片状无强化灶，周边低密度未见强化(箭头所示)，CT 诊断为肝右叶异常密度灶，肝癌可能，其他富血供肿瘤待排图 1肝脏 PEComa 误诊为肝癌的 CT 影像学表现2.2治疗和随访10 例患者均接受了肿瘤切除手术，其中 8 例接受部分肝脏切除术，1 例接受肝左外叶切除术，1 例接受右半肝切除术。随访截止于2021 年 8 月 20 日，术后随访 558 个月。10 例患者中 1 例失访，其余 9 例均无复发和转移。2.3肝脏 PEComa 的组织病理学特征2.3.1大体肿块最大径为 0.8 cm6.5 cm，切面呈灰红色、实性、质软，肿块与周围肝脏组织界限均较清楚。2.3.2镜下正常肝组织内见境界清楚的肿瘤组952临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3织。肿瘤组织富于血管，且多为薄壁血管，也可见厚壁血管，典型改变为肿瘤细胞围绕厚壁血管分布，肿瘤组织膨胀性生长。肿瘤细胞呈片状或巢状分布，主要由两种细胞成分组成:一种为上皮样细胞，细胞呈多角形，胞浆丰富，胞浆嗜酸性或淡粉染，细胞胞界不清，细胞核偏位，染色质深，核仁突出;另一种为脂肪细胞，类似于正常的脂肪空泡，但是该脂肪细胞大小不一。除此之外，均可以观察到非肿瘤性的泡沫样巨噬细胞，其细胞呈圆形，胞界清楚，胞浆内富于脂质，细胞核居中。3 种细胞常常混杂存在，其在肿瘤内的所占比例不定，但始终以上皮样细胞占优势(图 2)。10 例病例中肿瘤细胞的异型性均不明显，均未见高级别的核，均未观察到肿瘤组织向周围正常实质浸润和血管侵犯。3 例核分裂像偶见(核分裂数均1/50 个高倍视野)。1例肿瘤最大径为 6.5 cm 的病例肿瘤组织局部细胞丰富，可见小灶坏死。2.4肝脏 PEComa 的免疫组化染色肿瘤细胞均表达 HMB-45、Malen-A、SMA 和 Vimentin，不表达CK、EMA、AFP 和 CD117，p53 呈野生型表达、Ki-67表达均5%。见图 2。A:可见上皮样细胞、脂肪细胞及泡沫样巨噬细胞(HE 100);B:肿瘤细胞围绕厚壁血管分布(HE 100);C:上皮样肿瘤细胞，胞浆丰富，胞界不清，胞浆嗜酸性或淡粉染，细胞核偏位，染色质深(HE 400);D:HMB-45 阳性表达(En Vision 100);E:Melan-A 阳性表达(En Vision100);F:SMA 阳性表达(En Vision 100)图 2肝脏 PEComa 的常规病理和免疫组化染色3讨论PEComa 非常罕见，且女性发病率明显高于男性(女男=6 1)，年龄分布较广，主要集中于中青年人。PEComa 分布范围广泛，但大多数出现在后腹膜、子宫和胃肠道;肝脏原发 PEComa 非常罕见。Maebayashi 等6 总结了来自 42 篇文献的 73 例肝脏PEComa，发现 PEComa 主要发生于成年人，年龄范围广(1086 岁)，女性占优势(女 男=2 15 1)，较大的病变(5 cm)可能会引起上腹部疼痛，且位于被膜下较大的肿瘤破裂会引起腹腔出血。本研究中患者主要集中在中老年人，以女性为主。大多数患者无症状，仅 1 例存在非特异性胃肠道症状，但其肿瘤最大径为 2.0 cm。10 例患者中有 9 例出现了肿瘤相关指标异常，且均为非特异性指标。大多数肝脏 PEComa 在影像学和病理诊断中经常被误认为为 HCC 或者其他类型的肿瘤。肝脏PEComa 的术前诊断主要依靠影像学。在 CT 影像学上，由于肝脏 PEComa 的增强和血管成像模式与肝细胞肿瘤，特别是 HCC 相似，因此肝脏 PEComa高度类似于肝细胞来源的肿瘤及病变，如局灶结节性增生(FNH)、HCA 或 HCC，又由于其丰富的血供，也易误诊为血管瘤。本研究中 10 例患者术前行影像学检查，仅 2 例诊断为肝脏 PEComa，其中有 4 例增强和血管成像模式几乎与 HCC 相同，故诊断倾向为肝癌，3 例由于血供丰富诊断倾向为血管瘤，1 例为外院诊断倾向为错构瘤。Maebayashi 等6 认为，当肿瘤内存在斑点血管模式，无出血迹象且未发现062临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3背景实质的异常，影像学仍应考虑为肝脏 PEComa。在病理学上，PEComa 的肿瘤细胞被认为向血管周围上皮样细胞分化。既往报道和我们的病例都表明肝脏 PEComa 通常主要或者完全由上皮样细胞组成，血管和脂肪细胞通常不明显，肿瘤细胞的上皮样形态和小梁状的生长模式也可能会造成病理科医师做出 HCC 的错误诊断，特别是在冰冻快速诊断中。当观察到胞浆透明以及嗜酸性大细胞，并且细胞胞界不清，细胞核周围出现染色质凝结，此时病理科医师要意识到 PEComa 的可能性。此外，大约有 1/3 的病例会出现泡沫样巨噬细胞聚集。免疫组化对于诊断肝脏 PEComa 同样重要，其表达黑色素细胞标记(如 HMB-45、HMSA-1、Melan-A 和Mitf 等)和肌源性标记(SMA 常见，Desmin 少见)，不表达肝细胞标记物(Hep 和 LFABP 等)，可以与HCC 有效鉴别7。结合以上的形态学特征，肝脏 PEComa 除了需要与 HCC 相鉴别，还需要与以下具有上皮样细胞或透明细胞组成的肝脏肿瘤相鉴别。(1)上皮样血管内皮瘤:一种罕见的低级别间叶源性肿瘤。其在MI 上具有特征性的多层靶样外观，显示突出的外周边缘，具有 T1加权信号高强度和 T2加权信号低强度(亮-暗环征)8。大体上，上皮样血管内皮瘤表现为多个质韧的白色至黄色结节，边界清楚无包膜。肿块通常表现为中央钙化和/或骨化。显微镜下，肿瘤细胞表现为上皮样的大细胞，并在纤维黏液样背景中排列为单细胞或细胞条索，其特征性地生长在血管间隙中。上皮样细胞通常含有胞浆内空泡，其中含有红细胞的空泡是该肿瘤独特的病理特征。肿瘤细胞表达 CD31、CD34、因子和 FLI1等血管源性标记物。(2)血管肉瘤9:肿瘤大体通常呈暗红色或棕褐色，质地柔软，呈海绵状或囊性变，其边界模糊。显微镜下结构可见实性区及乳头状区。在肿瘤周边，可见浸润性肿瘤细胞沿肝窦扩散，这通常伴随着肝血窦的扩张和充血。肿瘤细胞表现为梭形或上皮样，并可见不同程度的多形性。肿瘤细胞核深染，核分裂、核拥挤、复层易见。典型表现为肿瘤细胞在间质内排列呈海绵状。肿瘤细胞表达 CD31、CD34、因子、EG 和 FLI1，而因子是血管肉瘤最敏感和特异性的指标。(3)转移性透明细胞肾细胞癌:最常见的肾癌类型，可能通过侵犯肾静脉从而转移到肝脏10。肾细胞癌的大体外观通常呈金黄色，且坏死和出血明显。最常见的组织学形态是腺泡样结构。肿瘤细胞胞浆透明或嗜酸性，背景中可见薄壁血管网，细胞核具有不典型性且核仁突出。肾细胞癌 PAX-8、CAIX 和 CD10阳性表达。(4)转移性肾上腺皮质癌:肝脏是肾上腺皮质肿瘤最常见的转移部位11。肾上腺皮质癌质软易碎，切面呈多彩状。显微镜下结构类似于肾上腺皮质细胞，也可能完全未分化。转移性肾上腺皮质癌由透明上皮样细胞巢组成，其形态普较广，从透明细胞到具有奇异、深染细胞核的巨大嗜酸性细胞都可见。肾上腺皮质癌 Inhibin、Melan A、SYN、Calretinin、CK 和 Vimentin 阳性表达，CK 呈弱阳性表达，Vimentin 呈强阳性表达。目前，手术切除是肝脏 PEComa 治疗的主要方法。由于肝脏 PEComa 的良性倾向，有研究建议，当怀疑肝脏 PEComa 时，应该对所有病灶小于5 cm且没有血清学异常的无症状患者进行细针抽吸(FNAB)联合 HMB-45 免疫组化染色12，如果诊断被 FNAB 证实，并且病理形态学提示良性模式，建议密切的影像学随访。对于大于 5 cm 的病变，在进行性增大的情况下，如果患者有临床症状，或者如果FNAB 表明有恶性倾向，应采取更积极的方法。由于大多数 PEComa 存在 TSC2 突变，同时发生 TSC2失活并激活 mTO 信号通路，因此 mTO 抑制剂(如雷帕霉素等)对恶性 PEComa 的治疗有一定的效果13。在本研究中，10 例患者均接受了外科手术切除，但术前均未行 FNAB 检查，且未接受化疗及放疗。由于肝脏 PEComa 发病率低，其相关治疗策略和治疗效果仍有待阐明。目前，关于 PEComa 的生物学行为，尚未充分确立相关的诊断标准，这可能是由于缺乏相关病例以及肿瘤细胞的异质性而导致的。在一项大型研究中，肿瘤最大径 5 cm 且核分裂数 1/50 个高倍视野是预测恶性行为的唯一特征14。而 Folpe 等3 又提出了一种关于 PEComa 的临时分类，即将 PE-Coma 分为良性(2 个高风险特征)，恶性(2 个高风险特征)和恶性潜能不确定(具有核多形性或大小 5 cm 的肿瘤，但没有其他高风险特征)，该研究中的 7 个高风险特征包括肿瘤 5 cm、高级别的核、细胞丰富、核分裂数1/50 个高倍视野、坏死、向周围正常实质浸润和血管侵犯。文献报道的大多数肝脏恶性 PEComa 均至少有两种高风险特征，大多数肿瘤 5 cm 且伴有坏死。还有一些关于肝脏恶性 PEComa 的报告中也描述了其他高风险特征15，162临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3如明显的核异型、高核分裂和血管侵犯。Yan 等16 回顾了 16 例肝脏 PEComa，虽然部分显示出高风险特征，但预后良好，其中包括 5 例肿瘤5 cm，3 例有丝分裂1/50 个高倍视野，5 例坏死;此外，3 例预后良性的病例有 2 个高危特征(肿瘤5 cm 和坏死)。Liu 等17 在伴有良性结局的肝脏 PEComa 患者中观察到 2 个或更多的高风险特征。在本研究中，3 例肿瘤组织最大径5 cm，其中 1 例肿瘤最大径为6.5 cm的病例肿瘤组织局部细胞丰富，可见小灶坏死，其余 7 例病例均不具有上述高风险的组织学特征。如上所述，如果根据 Folpe 等的评估标准，本研究的 10 例病例中 1 例为恶性、2 例为交界性、7 例为良性。然而随访结果显示，除 1 例失访，其余 9 例患者预后均较好，均无复发和转移。因此对于肝脏PEComa 的生物学行为及预后评估，可能还需要依赖更多的临床和分子生物学研究数据。由于肝脏 PEComa 的罕见性，进行治疗性试验存在明显困难，并且肝脏 PEComa 的治疗仍有争议。虽然绝大多数报道中该肿瘤具有良性的生物学特征。然而，也有病例呈现侵袭性生长的特点，并可伴有远处转移或复发18。相信未来更多样本的临床回顾性研究以及分子生物学方法的应用对于我们深入了解肝脏 PEComa 的发生、发展会起到更加重要的作用。参考文献1Sbaraglia M，Bellan E，Dei Tos AP The 2020 WHOclassificationof soft tissue tumours:News and perspectivesJ Pathologica，2021，113(2):70842Bonetti F，Pea M，Martignoni G，et al PEC and sugar J AmJ Surg Pathol，1992，16(3):3073083Folpe AL，Mentzel T，Lehr HA，et al Perivascular epithelioidcell neoplasms of soft tissue and gynecologic origin:a clinicopath-ologic study of 26 cases and review of the literatureJ Am JSurg Pathol，2005，29(12):155815754Jia JJ，Luo J，Pan CG，et al Single-center experience in the di-agnosis and treatment of hepatic perivascular epithelioid cell neo-plasmJ J Clin Transl Hepatol，2022，10(1):72795Lee SJ，Kim SY，Kim KW，et al Hepatic angiomyolipomaversus hepatocellular carcinoma in the noncirrhotic liver on ga-doxetic acid-enhanced MI:A diagnostic challengeJ AJ AmJ oentgenol，2016，207(3):5625706Maebayashi T，Abe K，Aizawa T，et al Improving recognition 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