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82中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE糖尿病 用药前列地尔联合依帕司他对糖尿病足患者溃疡面积、血管内径及氧化应激反应的影响Effects of Alprostadil Combined with Epalrestat on Ulcer Area,Vascular Diameter and Oxidative Stress in Patients with Diabetic Foot叶铁良，雷小蕾，张帅虎，刘创作者简介叶铁良，男，副主任医师，专业方向：手足显微外科。E-mail：。河南省第二人民医院手足显微外科，郑州451191YE Tie-liang,LEI Xiao-lei,ZHANG Shuai-hu,LIU ChuangDepartment of Hand and Foot Microsurgery,Henan Second Peoples Hospital,Zhengzhou 451191,China摘要目的：探讨前列地尔联合依帕司他治疗糖尿病足（DF）的临床疗效及对患者足部溃疡面积、血管内径和氧化应激的影响。方法：选取 2021 年2 月2023 年 2 月期间某院收治的 92 例 DF 患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和试验组，每组 46 例。两组均给予胰岛素等常规治疗，对照组在常规治疗基础上加用前列地尔注射液，试验组在对照组基础上加用依帕司他片，两组均连续治疗 14 天。比较两组临床疗效、足部溃疡愈合情况（溃疡面积、创面氧分压、创面 pH）、足背动脉血流动力学指标血管内径、血流速度、搏动指数（PI）、阻力指数（RI）、氧化应激指标超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）及不良反应发生情况。结果：治疗后，试验组治疗总有效率（95.65%）高于对照组（80.43%，P0.05）；两组溃疡面积、创面 pH 均降低（P0.05），且试验组低于对照组（P0.05）；两组创面氧分压均升高（P0.05），且试验组高于对照组（P0.05）；两组血管内径、血流速度、PI 水平均升高（P0.05），且试验组高于对照组（P0.05）；两组 RI水平均降低（P0.05）；且试验组低于对照组（P0.05）；两组血清 SOD 水平均升高（P0.05），且试验组高于对照组（P0.05）；两组血清 MDA 水平均降低（P0.05），且试验组低于对照组（P0.05）。结论：在常规治疗基础上联用前列地尔、依帕司他治疗 DF 患者临床疗效确切，可有效改善足背动脉血流动力学水平，缩小足部溃疡面积，减轻氧化应激损伤。关键词糖尿病足；前列地尔；依帕司他；溃疡面积；氧化应激中图分类号 R587.2 文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）02-082-07DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.02.014Abstract Objective:To investigate the effect of alprostadil combined with epalrestat in the treatment of patients with diabetic foot(DF),and its influence on ulcer area,vascular diameter and oxidative stress.Methods:From February 2021 to February 2023,92 patients with DF admitted to a hospital were divided into the control group and the experimental group by the random number table method,with 46 patients each.Both groups were given conventional treatment such as insulin,the control group was given alprostadil injection on the basis of conventional treatment,and the experimental group was given epalrestat tablets on the basis of control group.Both groups were treated continuously for 14 days.The clinical efficacy,healing status of foot ulcer(ulcer area,wound oxygen partial pressure,wound pH),hemodynamic indexes of dorsal foot artery blood vessel diameter,blood flow velocity,pulsation index(PI),resistance index(RI),oxidative stress indexes superoxide dismutase(SOD),malondialdehyde(MDA)and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups.Results:After treatment,the overall effective rate in the experimental group(95.65%)was higher than that in the control group(80.43%,P0.05).The ulcer area and wound pH were reduced in both groups(P0.05),with the experimental group showing a lower reduction than the control group(P0.05).The wound oxygen partial pressure in both groups was elevated(P0.05),with the experimental group showing a higher elevation than the control group(P0.05).The blood vessel diameter,blood flow velocity and PI level were increased in both groups(P0.05),with the experimental group showed a higher increase than the control group(P0.05).The RI level was decreased in both groups(P0.05),with the experimental group showing a lower decrease than the control group(P0.05).The serum SOD level was increased in both groups(P0.05),with the experimental group showing a higher increase than the control group(P0.05).The serum MDA level was decreased in both 83第 21 卷2024 年第 2 期糖 尿 病 用 药groups(P0.05),with the experimental group showing a lower increase than the control group(P0.05).Conclusion:On the basis of conventional treatment,alprostadil and epalrestat in the treatment of DF patients have significant clinical effect,which can effectively improve the hemodynamics level of dorsal foot arteries,reduce the area of foot ulcers,and reduce oxidative stress damage.Key words diabetic foot;alprostadil;epalrestat;ulcer area;oxidative stress糖尿病为临床常见的内分泌慢性病，其发病率高、并发症多。其中，糖尿病足（diabetic foot，DF）为糖尿病常见的并发症之一，有数据显示，DF 患者约占糖尿病总患病人数的 15%20%1-2。DF 病因复杂，其发病机制尚未完全阐明，目前认为其与神经病变、血管病变、感染等密切相关，尤其是外周血管病变造成的缺血为 DF 发生的重要因素之一3。该病临床症状主要表现为足部疼痛、麻木等，早期发病症状较轻，常采用降血糖、降血压、抗感染等措施进行治疗。若治疗不及时致使患者病情进一步发展，则可引起足部感染、溃烂，严重者甚至造成足部组织坏死，大大增加了截肢风险4-5。目前，对于 DF 患者临床以药物治疗为主。前列地尔为一种血管扩张药，是治疗血栓闭塞性脉管炎、动脉硬化等疾病的常用药物，也常用于治疗 DF。前列地尔可通过扩张血管，抑制血小板聚集，加强下肢血液循环，进而减轻患者足部疼痛、麻木等症状，控制病情进展；但单用前列地尔的临床疗效有限，且整体疗效不佳6。依帕司他为一种醛糖还原酶非竞争性抑制剂，可通过减少机体红细胞中山梨醇、肌醇等，改善患者微循环，促进病情恢复7。目前，关于两药联用治疗 DF 的研究报道较少。基于此，本研究通过联合使用前列地尔、依帕司他治疗 DF 患者，分析其对患者足部溃疡面积、血管内径及氧化应激等的影响，以期为临床治疗 DF 提供更多的参考依据。现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选取 2021 年 2 月2023 年 2 月期间某院接收的 92 例 DF 患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和试验组，每组 46 例。对照组：男性 23 例，女性 23 例；年龄 4663 岁，平均年龄（54.176.11）岁；糖尿病病程 711 年，平均病程（9.691.05）年。试验组：男性 25 例，女性 21 例；年龄 4564 岁，平均年龄（54.576.16）岁；糖尿病病程 712 年，平均病程（9.711.08）年。两组患者一般资料比较无统计学差异（P0.05），具有可比性。本研究已获医院伦理委员会批准，所有患者均自愿参与本研究，且签署知情同意书。纳入标准：符合中国糖尿病足诊治指南8中 DF 相关诊断标准者。年龄 18 岁者。DF Wagner 分级为级者。临床资料完整者。近 1 周内未服用血管扩张剂等可能影响结果的药物者。排除标准：合并其他因素导致的足部损伤者。合并心、肺等脏器功能严重不全者。伴有糖尿病酮症酸中毒等其他并发症者。伴有恶性肿瘤疾病者。对本研究使用药物过敏者。由于病情进展需更换治疗方案者。合并精神、认知功能障碍者。依从性低、中途退出或无法配合治疗者。1.2 治疗方法两组患者均给予常规治疗：皮下注射胰岛素注射液（南京新百药业有限公司，国药准字H32021787，规 格 10ml 800 单 位）10U/d，qd，以控制血糖；口服厄贝沙坦片（浙江诺得药业有限公司，国药准字 H20213018，规格 0.15g）0.15g/d，qd，以控制血压；进行健康宣教，叮嘱患者合理饮食，多食粗纤维食物，少食高糖、高脂食物；叮嘱患者按时按量服药，强调遵医嘱的重要性，84中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE糖尿病 用药提醒家属进行监督。上述常规治疗保证空腹血糖7.0mmol/L，餐后 2h 血糖 80%，创面有瘢痕、结痂形成。有效：患者临床症状有所好转，50%足部溃疡创面愈合80%，有新生肉芽组织。无效：患者临床症状未缓解，足部溃疡创面愈合 50%9。治疗总有效率（%）=（治愈+显效+有效）例数/每组总例数 100%。（2）足部溃疡愈合情况。比较两组患者足部溃疡愈合情况（溃疡面积、创面氧分压、创面pH）：对患者足部溃疡处进行拍照，采用 Image-pro plus 6.0 评估两组患者足部溃疡面积；采用PeriFlux 5000 经皮氧分压监测仪（上海涵飞医疗器械有限公司）检测两组患者溃疡周围 3cm 处创面氧分压；采用 BG-800 血气分析仪（济南欧莱宝生物技术有限公司）检测该处 pH。（3）足背动脉血流动力学指标。分别于治疗前后采用 DC-90 彩色多普勒超声系统（深圳迈瑞生物医疗有限公司）检测两组患者足背动脉血流动力学指标，包括血管内径、血流速度、搏动指数（pulsation index，PI）、阻力指数（resistance index，RI）等。（4）氧化应激指标。分别于治疗前后采集患者空腹肘静脉血 5ml，使用 TGL-16 百欧高速离心机（山东百欧医疗科技有限公司，r=10cm），以3000r/min（4）离心 15min 后，取上层血清。采用酶联免疫吸附法检测两组患者血清超氧化物歧化 酶（superoxide dismutase，SOD）、丙 二 醛（malondialdehyde，MDA），严格按照说明书操作。试剂盒购自南京建成生物工程研究所。（5）不良反应发生情况。观察并记录两组患者治疗期间患者头晕、头痛、恶心、呕吐等不良反应的发生情况。1.4 统计学方法应用 SPSS 20.0 软件进行数据的处理与分析。计数资料以n（%）表示，行2检验；计量资料以xs表示，行t检验。P0.05），具有可比性（表 1）。2.2 临床疗效治疗后，试验组治疗总有效率（95.65%）高于对照组（80.43%，P0.05）。治疗后，两组溃疡面积、创面 pH 均降低（P0.05），且试验组低于对照组（P0.05）；两组创面氧分压均升高（P0.05），且试验组高于对照组（P0.05）。治疗后，两组血管内径、血流速度、PI 水平均升高（P0.05），且试验组高于对照组（P0.05）；两组 RI 水平均降低（P0.05）；且试验组低于对照组（P0.05）（表 4）。85第 21 卷2024 年第 2 期糖 尿 病 用 药 表 1两组基线资料比较 n=46，xs，n（%）组别Wagner 分级空腹血糖（mmol/L）餐后 2h 血糖（mmol/L）级级试验组24（52.17）22（47.83）11.232.1414.322.56对照组26（56.52）20（43.48）11.192.1114.282.522/t值0.1750.0900.076P值0.6750.9280.940 表 2两组临床疗效比较 n=46，n（%）组别治愈显效有效无效治疗总有效率试验组18（39.13）15（32.61）11（23.91）2（4.35）44（95.65）对照组10（21.74）14（30.43）13（28.26）9（19.57）37（80.43）2值-5.059P值-0.024 表 3两组足部溃疡愈合情况比较 n=46，xs组别溃疡面积（mm2）创面氧分压（mmHg）创面 pH治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后试验组453.4650.2969.118.66a22.623.2137.625.59a7.250.756.510.66a对照组455.2550.17185.5221.82a22.763.3830.824.32a7.230.746.900.71at值0.17133.6320.2046.5280.1292.729P值0.8650.0000.8390.0000.8980.008与同组治疗前比较，a：P0.05）。治疗后，两组血清 SOD 水平均升高（P0.05），且试验组高于对照组（P0.05）；两组血清 MDA 水平均降低（P0.05），且试验组低于对照组（P0.05）（表 6）。3 讨论DF 为糖尿病常见的慢性并发症之一，目前其病理机制尚未完全阐明。临床认为，机体长期处于高血糖状态，下肢周围神经可由高糖毒性引发病变，造成肢体感觉功能下降，冷热、压力等感受敏感性减弱；除此之外，高糖毒性也可损伤血管功能，影响下肢血流量，致使足部缺血缺氧，出现疼痛、麻 表 5两组氧化应激指标比较 n=46，xs，U/ml组别SODMDA治疗前治疗后治疗前治疗后试验组55.476.1388.099.82a16.562.534.220.53a对照组55.256.0978.668.05a16.792.576.560.74at值0.1735.0370.43317.436P值0.8630.0000.6660.000SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛 表 6两组不良反应总发生率比较 n=46，n（%）组别头晕头痛恶心呕吐合计试验组1（2.17）1（2.17）2（4.35）1（2.17）5（10.87）对照组2（4.35）0（0.00）1（2.17）1（2.17）4（8.70）2值-0.123P值-0.726木等一系列症状10。目前，临床治疗 DF 除调节血糖外，多采用扩张血管、抗感染、改善微循环等措施，如前列地尔可通过脂化前列腺素 E1分子，使其聚集于病变血管部位，充分发挥扩张血管作用；前列地尔还可通过扩张部分病变血管，阻碍血小板聚集，改善患者足部微循环11。同时，前列地尔对血管内皮细胞具有保护作用，可有效调节机体氧化应激和炎症反应，但单用时患者足部创面愈合周期较长，整体疗效不够理想12-13。依帕司他作为一种醛糖还原酶非竞争性抑制剂，可有效降低醛糖还原酶表达水平，抑制氧化应激反应，进而达到预防周围神经损伤的目的；除此之外，依帕司他还可提高血糖分解速度，具有明显的抗炎作用，且能在一定程度上提高神经传导速度，促进足部感觉功能恢复14。本研究结果显示，经治疗后试验组治疗总有效率（95.65%）高于对照组（80.43%，P0.05），提示前列地尔联合依帕司他可有效提高患者的临床疗效，缓解疾病症状，促进病情恢复。此外，经治疗87第 21 卷2024 年第 2 期糖 尿 病 用 药后两组溃疡面积、创面 pH 均降低（P0.05），且试验组低于对照组（P0.05）；两组创面氧分压均升高（P0.05），且试验组高于对照组（P0.05），提示前列地尔联合依帕司他可显著改善患者足部创面溃疡情况，缩小溃疡面积，提高愈合速度。分析原因可能为前列地尔可靶向定位血管损伤部位，通过扩张血管，抑制去甲肾上腺素释放，舒张血管平滑肌，营养机体神经15-16；而联用依帕司他具有协同增效的作用，可进一步改善患者的临床症状，提高临床疗效。本研究中，经治疗后两组血管内径、血流速度、PI 水平均升高（P0.05），且试验组高于对照组（P0.05）；两组 RI 水平均降低（P0.05）；且试验组低于对照组（P0.05），提示前列地尔联用依帕司他治疗可有效调节 DF 患者血流动力学水平，改善机体微循环。分析原因可能为前列地尔属于血管活性药物，具有促纤溶、溶栓的作用，可通过加快脂蛋白酶活化、甘油三酯分解速度，降低血液黏稠度，防止动脉粥样硬化斑块形成；前列地尔还可抑制氧自由基，减少血栓素 A2产生，进而促进血流动力学改变，提高肌醇代谢速度，加快血液流动，增强运动神经传导17。研究表明18，前列地尔联合依帕司他可进一步减少机体肌醇含量，修复病变部位神经损伤，两者联用相辅相成，可最大程度发挥抑制氧化应激损伤的药理作用，促进患者病情恢复。SOD、MDA 为机体氧化应激反应的重要指标，其中 SOD 为一种抗氧化因子，可通过加快超氧阴离子自由基歧化反应减轻机体氧化应激损伤19；MDA 为一种氧化终产物，具有细菌毒性，其水平与机体氧化应激反应呈正相关20。有研究认为21，糖尿病患者体内存在氧化-抗氧化水平失衡，及时检测患者各项氧化应激指标对于患者病情康复具有积极意义。本研究中，经治疗后两组血清SOD 水平均升高（P0.05），且试验组高于对照组（P0.05）；两组血清 MDA 水平均降低（P0.05），且试验组低于对照组（P0.05），提示前列地尔联合依帕司他治疗并未增加 DF 患者的用药风险，安全性较高。综上所述，在常规治疗基础上联用前列地尔、依帕司他治疗 DF 患者临床疗效确切，可有效抑制机体氧化应激反应，纠正足背动脉血流动力学异常，缩小溃疡面积，改善患者足部末梢微循环，且安全性高。然而，本研究仍存在一定局限性，如本研究纳入样本量较少，数据支撑有限，后续将设计更加全面的临床研究方案对本研究结果加以论证。参 考 文 献1 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