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57第 21 卷2024 年第 3 期心 脑 血 管 疾 病 用 药依洛尤单抗联合瑞舒伐他汀对高胆固醇血症患者血脂谱的影响及安全性分析Effect and Safety of Evolocumab Combined with Rosuvastatin Regarding Serum Lipid Profile in Patients with Hypercholesterolemia司维，王爱凤*基金项目河南省医学科技攻关计划项目（LHGJ20220127）作者简介司维，男，主管药师，专业方向：心血管临床药学研究。E-mail：。通讯作者王爱凤，女，主任药师，专业方向：药事管理、心血管临床药学研究。E-mail：。阜外华中心血管病医院药学部，郑州 450046SI Wei,WANG Ai-feng*Department of Pharmacy,Fuwai Central China Cardiovascular Hospital,Zhengzhou 450046,China摘要目的：探讨依洛尤单抗联合瑞舒伐他汀对经饮食控制和非药物治疗后血脂水平仍不达标的高胆固醇血症患者血脂水平的影响及安全性分析。方法：回顾性选取 2019 年 1 月2021 年 5 月期间于某院住院治疗的 80 例经饮食控制和非药物治疗后血脂水平仍不达标的高胆固醇血症患者作为研究对象，根据治疗方式不同分为对照组（n=30）和观察组（n=50）。对照组患者给予瑞舒伐他汀钙片治疗，观察组在对照组基础上加用依洛尤单抗注射液，两组均连续治疗 2 个月。比较两组患者血脂指标总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白 A1（ApoA1）、载脂蛋白 B（ApoB）水平、临床疗效及治疗期间不良反应的发生情况。结果：治疗后，观察组患者 TC、TG、LDL-C 及 ApoB 水平均低于对照组（P0.05），HDL-C 水平高于对照组（P0.05）。观察组患者治疗总有效率（94.00%）高于对照组（73.33%，P0.05）。结论：在瑞舒伐他汀钙片调脂治疗基础上联合依洛尤单抗注射液治疗可有效调节患者的血脂水平，且未增加不良反应的发生风险。关键词高胆固醇血症；依洛尤单抗；瑞舒伐他汀；血脂谱；安全性中图分类号 R589.2 文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）03-057-05DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.03.010Abstract Objective:To investigate the effect and safety of evolocumab combined with rosuvastatin on serum lipid levels in patients with hypercholesterolemia whose blood lipid levels were uncontrolled despite dietary control and non-drug therapy.Methods:80 patients with hypercholesterolemia,whose serum lipid levels were uncontrolled despite dietary control and non-drug therapy,were selected retrospectively from January 2019 to May 2021 and divided into the control group(n=30)and the observation group(n=50)according to treatment approaches.The control group was treated with rosuvastatin calcium tablets,the observation group was treated with evolocumab injection in addition to the treatment given in the control group,and both groups were treated continuously for 2 months.The levels of serum lipid parameters total cholesterol(TC),triglyceride(TG),high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C),low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C),apolipoprotein A1(ApoA1),apolipoprotein B(ApoB),clinical effect and the occurrence of treatment-emergent adverse reactions were compared between the two groups.Results:After treatment,the levels of TC,TG,LDL-C and ApoB in the observation group were lower than those of the control group(P0.05),while the level of HDL-C was higher than that of the control group(P0.05).The total effective rate of observation group(94.00%)was higher than that of the control group(73.33%,P0.05).Conclusion:The combination of rosuvastatin,the conventional lipid-lowering therapy,with evolocumab can effectively regulate the serum lipid levels without additional risks of adverse reactions.Key words hypercholesterolemia;evolocumab;rosuvastatin;lipid profile;safety中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 572024/4/15 9:32:5558中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE心 脑血管疾病用药高胆固醇血症是指血液中胆固醇水平异常升高的一类疾病，与遗传、饮食、不良生活习惯有关。高胆固醇血症尤其是低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）异 常升高是动脉粥样硬化性心血管疾病发生、发展的独立危险因素，其水平升高与动脉粥样硬化性心血管疾病死亡率呈正相关，降低异常升高的 LDL-C 可有效预防发生心血管疾病，并可降低死亡率1。生活方式干预及服用他汀类药物是治疗高胆固醇血症的主要方式，瑞舒伐他汀为一种-羟-甲戊二酸单酰辅酶 A（-hydroxy-methylglutaryl-CoA，HMG-COA）还原酶抑制剂，具有调节血脂的作用，常用于治疗高脂血症等，为临床常用的调脂药物。但长期服用他汀类药物易发生横纹肌溶解综合征、肝损伤等不良反应，且部分患者经强化他汀治疗后血脂仍处于较高水平2-3。依洛尤单抗是人源性单克隆抗体，也是前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）的特异性抑制剂，进入机体后可与 PCSK9发生特异性结合，阻止 PCSK9 与低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）结合，进而降低 LDL-C 水平4-5。研究表明6，在他汀类药物调脂基础上联合依洛尤单抗治疗高脂血症临床疗效较好。基于此，本研究选取经饮食控制和非药物治疗（如运动、减肥等）后血脂水平仍不达标的高胆固醇血症患者作为研究对象，探讨瑞舒伐他汀联合依洛尤单抗对患者血脂水平的影响及安全性分析，以期为临床治疗高胆固醇血症提供参考。现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料回顾性选取 2019 年 1 月2021 年 5 月期间于某院住院治疗的 80 例经饮食控制和非药物治疗（如运动、减肥等）后血脂水平仍不达标的高胆固醇血症患者作为研究对象，根据治疗方式不同分为对照组（n=30）和观察组（n=50）。对照组：男性 17 例，女性 13 例；年龄 4570 岁，平均年龄（57.776.59）岁。观察组：男性 30 例，女性 20 例；年龄 4368 岁，平均年龄（57.005.88）岁。两组患者性别、年龄比较均无统计学差异（P0.05），具有可比性。纳入标准：相关实验室检查及其他临床资料完整者。符合中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）7中高胆固醇血症诊断标准者。经饮食控制和非药物治疗（如运动、减肥等）后血脂水平仍不达标者。年龄 3585 岁者。排除标准：入组前 1 个月曾接受调脂药物治疗者。肝肾功能不全者。合并恶性肿瘤或血液系统疾病者。妊娠期或哺乳期女性。对本研究药物过敏者。同时参与其他研究项目者。1.2 治疗方法对照组患者给予瑞舒伐他汀钙片 AstraZeneca UK Limited，国药准字HJ20160545，规格 10mg（按C22H28FN3O6S 计）10mg/次，qd，睡前口服治疗，连续治疗 2 个月。观察组在对照组基础上加用依洛尤单抗注射液Amgen Inc.，国药准字 SJ20180022，规格 1ml140mg（预充式自动注射笔）140mg/次，皮下注射，每 2 周 1 次，连续治疗 2 个月。1.3 观察指标（1）血脂相关指标。分别于治疗前后采集患者清晨空腹肘静脉血 5ml，使用 TD4 台式低速自动平衡离心机（青岛精诚仪器仪表有限公司，r=6cm）以 3000r/min 于 1030 下 离 心 10min，取血清。采用 Cobas 8000 全自动生化分析仪（德国罗氏公司）检测两组患者血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘 油 三 酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipo-protein cholesterol，HDL-C）、LDL-C 及载脂蛋白 A1（apolipoprotein A1，ApoA1）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）水平。（2）临床疗效。于治疗后评估两组患者的临床疗效。显效：治疗后患者临床症状和体征基本消失，中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 582024/4/15 9:32:5559第 21 卷2024 年第 3 期心 脑 血 管 疾 病 用 药血脂相关指标水平均恢复正常。有效：治疗后患者临床症状有所改善，血脂相关指标水平有所恢复但尚未恢复正常水平。无效：未达到上述标准。治疗总有效率（%）（显效有效）病例数/每组总病例数 100%。（3）不良反应发生情况。观察并记录两组患者治疗期间不良反应的发生情况，如肌酸激酶水平异常升高、肝功能异常、上呼吸道感染、鼻咽炎、注射部位红肿等。1.4 统计学方法应用 SPSS 20.0 软件统计分析数据。计数资料以n（%）表示，采用2检验；计量资料以xs表 表 1治疗前后两组患者血脂指标水平比较 xs，mmol/L组别TCTGHDL-C治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=30）4.501.103.711.64a2.160.941.920.791.120.301.110.36观察组（n=50）4.481.353.221.50ab1.850.891.570.68ab1.000.351.250.16abt值0.0722.0621.4562.0181.6262.010P值0.9430.0430.1490.0470.1080.048组别LDL-CApoA1ApoB治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=30）2.800.942.211.05a1.030.291.100.300.910.300.790.23观察组（n=50）3.041.021.760.67ab1.140.311.110.321.000.280.640.26abt值1.0712.1021.6010.1411.3312.689P值0.2880.0390.1140.8880.1870.009TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；ApoA1：载脂蛋白 A1；ApoB：载脂蛋白 B。与同组治疗前比较，a：P0.05；与对照组比较，b：P0.05 表 2两组患者临床疗效比较 n（%）组别显效有效无效临床总有效率对照组（n=30）9（30.00）13（43.33）8（26.67）22（73.33）观察组（n=50）21（42.00）26（52.00）3（6.00）47（94.00）2值-5.123P值-0.024示，采用t检验。P0.05）。治疗后，观察组患者 TC、TG、LDL-C、ApoB水平均低于对照组（P0.05），HDL-C水平高于对照组（P0.05）（表 1）。2.2 两组患者临床疗效比较 治疗后，观察组患者治疗总有效率（94.00%）高于对照组（73.33%，P0.05）（表 3）。3 讨论血脂异常是动脉粥样硬化斑块形成、冠心病等心血管疾病的独立危险因素8，脂代谢紊乱可刺激氧化修饰型低密度脂蛋白等毒性代谢产物增加，直接损害血管内膜，同时还可促使血管平滑肌增殖和向内膜中层迁移，进而导致动脉粥样硬化斑块形成，诱发多种心血管疾病9。在血脂异常的患者中，高胆固醇血症为最常见的类型之一。瑞舒伐他汀钙片属于 HMG-COA 还原酶抑制剂10，为临床常用的调脂药物。此外，其可稳定动脉粥样硬化斑块，抑制血小板聚集和平滑肌细胞异常增殖，但仍有部分患者经他汀类药物治疗后血脂水平仍未达标11。依洛尤单抗为 PCSK9 的特异性抑制剂，其可抑制由 PCSK9 介导的 LDLR 降解，增加肝脏LDLR 数量，促进 LDL-C 代谢，进而降低外周血LDL-C 水平。临床研究结果提示12-13，他汀类药物调脂治疗效果不佳的患者，增加 PCSK9 抑制剂治疗后可提高调脂效果。TC、TG、LDL-C 及HDL-C 均为临床常用的血脂四项检测指标，其中 表 3两组患者治疗期间不良反应发生情况比较 n（%）组别肌酸激酶水平异常升高肝功能异常上呼吸道感染鼻咽炎注射部位红肿不良反应总发生率对照组（n=30）1（3.33）1（3.33）1（3.33）0（0.00）0（0.00）3（10.00）观察组（n=50）1（2.00）1（2.00）1（2.00）3（6.00）2（4.00）8（16.00）2值-0.176P值-0.675TC、TG、LDL-C 水平异常升高，可提示高甘油三酯血症或高胆固醇血症或混合型高脂血症的发生风险增加；HDL-C 水平异常降低，则提示动脉粥样硬化风险增加，易诱发冠心病、脑卒中等多种心脑血管疾病。本研究结果显示，经治疗后，观察组患者TC、TG 及 LDL-C 水平均低于对照组（P0.05），HDL-C 水平高于对照组（P0.05），且观察组患者治疗总有效率高于对照组（P0.05），提示在他汀类药物常规调脂治疗基础上联合依洛尤单抗可有效降低高胆固醇血症患者血清 TC、TG 及 LDL-C 水平，升高 HDL-C 水平，提高临床整体治疗效果，这与王星星等14、胡耀红等15的研究结果相符。Bandyopadhyay 等16研究也指出，在现有调脂药基础上联用依洛尤单抗，可使 LDL-C 水平降低50%70%。ApoA1 为高密度脂蛋白（high density lipo-protein，HDL）颗粒的主要载脂蛋白，参与中性脂肪的运输和调节，临床常用该指标预测某些心脑血管疾病如冠心病的发生风险，低 ApoA1 水平则提示心脑血管疾病的发生风险较高。ApoB 主要反映LDL 水平，与血清中 LDL 水平具有一定的相关性，高 ApoB 水平为冠心病发生的独立危险因素17。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清 ApoB 水平低于对照组（P0.05），提示在他汀类药物常规调脂治疗基础上联合依洛尤单抗治疗并未增加不良反应的发生风险。雒芳芳等19研究也提示，他汀类药物联合依洛尤单抗治疗 LDL-C 水平不达标患者的耐受性良好。综上所述，在瑞舒伐他汀常规调脂治疗基础上联合依洛尤单抗可有效降低高胆固醇血症患者血脂水平，且未增加不良反应的发生风险。然而，本研究也有一定的局限性，如为单中心临床研究，且纳入的样本量及考察时间有限。此外，本研究两组病例数相差较大，对照组病例数相对较少，可能会对结果造成偏差，推测与患者倾向于联合用药有关，后续仍需扩大样本量，缩小组间样本差异，以减少偏差。参 考 文 献1 高莹，郭远林，许海燕.老年人心血管疾病风险与血脂管理J.中华老年心脑血管病杂志，2022，24（5）：551-552.2 陈焱，李清.他汀类药物诱导的肌毒性与临床合理用药J.中国临床新医学，2021，14（10）：964-969.3 牛保松，王建军.86 例急性冠脉综合征患者他汀类药物治疗对肝功能的影响J.中国心血管病研究，2022，13（2）：156-159.4 黎燚华，康亮，李荣，等.PCSK9 抑制剂依洛尤单抗注射液治疗高三酰甘油血症 2 例报道J.中西医结合心脑血管病杂志，2023，21（9）：1723-1725.5 冯先虎，侯益，刘亮，等.依洛尤单抗治疗血脂异常有效性与安全性的系统评价J.临床心血管病杂志，2020，36（11）：994-1000.6 易小莹，高振，魏云杰，等.瑞舒伐他汀联合依洛尤单抗治疗高脂血症的临床疗效分析J.中国社区医师，2022，38（1）：66-68.7 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）J.中国循环杂志，2016，31（10）：937-950.8 蒋芬芳.脑梗死颈动脉粥样硬化斑块形成的危险因素分析J.四川生理科学杂志，2021，43（8）：1416-1418.9 ATAR D，JUKEMA JW，MOLEMANS B，et al.New cardiovascular prevention guidelines：how to optimally manage dyslipidaemia and cardiovascular risk in 2021 in patients needing 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