微循环障碍引起内毒素休克发病机制的研究进展.pdf

心电与循环 2024 年第 43 卷第 2 期内毒素休克（endotoxic shock，ES）是指由革兰阴性菌产生内毒素所致的系统性危急重症，主要症状为全身性血管低反应、广泛的内皮细胞激活或破坏、弥散性血管内凝血、微循环障碍，甚至多器官功能障碍等典型病理生理变化1。ES 是由于全身性炎症介质释放，内毒素与炎症细胞、血小板和血管内皮相互作用的一种复杂现象，由于机体对内毒素的反应涉及众多介质，因此 ES 的治疗较为困难。研究表明，微循环障碍和线粒体抑制引起的局部组织窘迫是 ES 的发病基础，这确定了微循环异常在 ES 严重程度中的关键作用2。在临床观察和治疗中发现，微循环障碍是病情进展的一个关键环节，与患者的器官损伤、死亡率等密切相关3。另有研究表明，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是一种炎症刺激物，可激活多种信号通路，进而导致炎症因子大量分泌并诱发细胞因子风暴，最终导致多个器官受累4。因此，阐述微循环障碍引起 ES 的发病机制以及 ES 干预方式具有重要临床意义。本文就近年来微循环障碍引起 ES 发病机制的研究进展作一综述，以期为 ES的临床治疗提供新思路。1微循环障碍与 ES 的相关性1.1ES 概述当机体受到病原微生物感染时可引发感染性休克，以革兰阴性杆菌感染引起的休克较为常见，细菌内毒素在其中发挥关键作用，因此称为 ES5。ES 是一种多因果、多环节、多体液因素参与的危急重症，以微循环障碍和组织灌注不足为主要特征6。早期 ES 以低血容量为主要表现，大循环和微循环同时发生变化，液体复苏可有效维持大循环血流动力学；晚期 ES 表现为以大循环和微循环复杂相互作用为特征的血管和心肌功能障碍，呈现循环衰竭7。ES 病理过程较为复杂，系统调节也会出现紊乱，一般可导致多种器官功能障碍，甚至导致器官功能衰竭8。在病情的发展过程中，循环也是重要因素之一。微循环是指在微血管与微静脉中间的血液循环，是血液和组织细胞之间进行营养物质转换的地方，人体的每个器官和组织细胞都需要通过微循环进行代谢，微循环畅通则可以降低疾病发生率，促进人体健康9。1.2内毒素引发内皮细胞功能障碍的作用内毒素可能是革兰阴性杆菌感染引发炎症反应最为关键的因素。LPS 作为内毒素的基本成分，是具有高度保守的结构及功能的一种介质，但是 LPS 作为介质引起机体的反应调控并非固定不变。感染的首要防线是以病原体结构的识别为基础，被称为病原体相关模式分子，对细胞的生存至关重要。当病原体相关模式分子（如 LPS 等）与模式识别受体结合时，可激发促炎反应10。Toll 受体是模式识别受体家族的一员。研究表DOI：10.12124/j.issn.2095-3933.2024.2.2023-5556基金项目：国家自然科学基金项目（32160165）；西藏自治区自然科学基金项目（XZ202201ZR0065G）作者单位：712082咸阳，西藏民族大学西藏藏医药研究中心藏药活性成分及药理机制研究联合实验室、西藏民族大学藏药检测技术教育部工程研究中心（培）、西藏民族大学西藏高原相关疾病分子遗传机制与干预研究省级重点实验室通信作者：宋丹，E-mail：微循环障碍引起内毒素休克发病机制的研究进展赵鑫杰王梦杰唐浩杰宋丹荫综述摘要微循环障碍是内毒素休克（ES）重要的病理生理变化，其相关机制研究涉及血管内皮细胞损伤、信号通路异常激活、黏附分子异常表达等方面。在微循环病变发展过程中，脂多糖起着重要的诱导作用，可以激活白细胞等炎症细胞，引发炎症级联反应，导致组织细胞损伤和器官功能障碍。早期或晚期 ES 均与循环和血流动力学密切相关。本文就近年来微循环障碍引起 ES 发病机制的研究进展作一综述，以期为 ES 的临床治疗提供新思路。关键词内毒素休克；微循环障碍；信号通路；黏附分子；螃蟹甲186心电与循环 2024 年第 43 卷第 2 期明，LPS 可与 Toll 样受体 4、CD14 结合并互相影响，同时产生 2 种不同的细胞活化路径，如通过髓样分化因子 88 介导核因子-资B（tumornecrosis factor-资B，NF-资B）信号通路的异常激活，或通过 p38 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信号通路的 3 级酶促级联反应对内皮细胞产生刺激，从而导致细胞间黏附分子 1（intercellular adhe-sion molecule-1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子 1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、高迁移率族蛋白 1（high mobility group box-1，HMGB-1）以及细胞因子、一氧化氮、白细胞介素等过度表达11。这些病理性过程可引起微血管炎症反应、血管通透性增加、屏障功能受损，进而导致内皮细胞功能障碍，最终引起微循环障碍12。1.3内毒素加重微循环障碍的作用黏附分子水平与 ES 发病进程密切相关。研究表明，ES 患者血浆中 VCAM-1、ICAM-1 水平越高，其微循环障碍、器官受损发生率及病死率则越高。动物实验证实，ICAM-1 和 VCAM-1 的阻断作用可以治疗 ES13。在ES 严重感染状态下，由于血管舒缩张力失衡，血流动力学不稳定，使得内皮细胞功能发生障碍，在 LPS刺激下诱导型一氧化氮酶产生促炎作用并使一氧化氮增加，而一氧化氮过表达是引起循环功能障碍的原因之一，进而影响 ES 的病理生理过程14。因此，微循环障碍是内毒素引发组织灌注减少和机体休克，从而使器官功能衰竭的中心环节，建议临床医生密切关注患者微循环状态并有效干预 ES 的病情进展，见图 1A（插页）。临床上以改善微循环作为靶点来探讨 ES 综合性治疗方法，进而维持血流动力学，改善微循环，恢复组织灌注等，这对于减少器官损伤、延长生存期、提高生存质量等均有重要临床意义15。随着当今医学科技的飞速发展，分子生物学研究的深入以及前沿科研技术的应用，内毒素在疾病的介导研究已步入分子及信号传导层面，并取得了不少研究性进展。2微循环障碍引起 ES 相关信号通路2.1p38 MAPK 信号通路MAPK 信号通路经过保守的 3 级酶促级联反应发挥其作用。首先，细胞外刺激使细胞膜上 MAPK 磷酸化而激活，随后作用于MAPK，而活化的 MAPK 进一步使 MAPK 磷酸化，再使下游的靶基因活化。它可以调节真核细胞的基因表达和细胞增殖、分化、迁移、代谢和凋亡等基本细胞过程，被认为是许多疾病治疗的靶点16。目前越来越多的证据表明，MAPK 信号通路参与微循环障碍的发生以及 ES 患者的预后。MAPK 信号通路的上下游激酶复杂，且影响因素众多，因此 MAPK 信号通路在微循环障碍引起 ES 发病机制中的确切作用尚未完全阐明。p38 MAPK 信号通路是 MAPK 家族中的一条经典信号通路，此通路的活化依赖于经典的 3 级酶促级联反应，该过程是一种连续的激酶激活激酶的反应模式，p21 活化激酶、混合谱系激酶、灭活的MAPK 3/4/6、p38 MAPK 是这种模式上的 4 种蛋白激酶。p21 活化激酶和混合谱系激酶在细胞膜上的受体受到细胞外信号刺激后会进行磷酸化，使灭活的 MAPK 3/4/6 等基因发生转录，诱导蛋白磷酸化，进而导致 p38 MAPK 基因发生转录，同时一些转录因子被活化后的 p38 MAPK 诱导表达17。目前已发现 p38 MAPK 具有 6 种异构形式，分别为 p38琢1、p38琢2、p38茁1、p38茁2、p38酌、p38啄，它对细胞生长、细胞功能等多种病理生理过程起着重要作用18。p38MAPK 是一个公认的炎症介质表达的汇合点，可被促炎因子、特定抗原、应激反应等激活，当机体受到革兰阴性杆菌感染时各种炎症因子过表达，而各种炎症反应又使 p38 MAPK 信号通路异常活化，诱导HMGB-1、ICAM-1、VCAM-1 呈高表达，引起内皮细胞功能障碍，最终加重微循环病变19。可见，p38MAPK 信号通路是一种炎症级联放大过程，在心血管疾病、ES 等疾病的微循环障碍中发挥重要作用，见图 1B（插页）。Yan 等20研究表明，体内外 LPS 诱导的内皮细胞 ICAM-1 表达上调是由 p38 MAPK 信号通路在基因转录水平介导的，LPS 诱导的内皮细胞 ICAM-1 表达具有时间和剂量依赖性并耐受 LPS 慢性刺激，LPS 刺激的 ICAM-1 表达在 8 h 明显升高，24 h达峰值且至少维持 36 h，总体上与 ES 及随后发生的多器官功能衰竭时间是一致的。此外，ICAM-1 表达会加强白细胞与内皮细胞之间的黏附作用，使白细胞诱导组织损伤能力增强，导致微循环停滞，进一步加剧休克表现。毛华等21对 p38 MAPK 信号通路进行拦截并对肝癌细胞 HepG2 进行血管内皮细胞生长因子实验诱导其形态学改变，结果发现 LPS能激活 p38 MAPK 信号通路，并通过这一信号通路187心电与循环 2024 年第 43 卷第 2 期将细胞外刺激信号传递到细胞核内，介导细胞产生反应，进而上调 VCAM-1 表达，随着休克时间的延长，VCAM-1 表达呈上升趋势。这说明 p38 MAPK信号通路在全身炎症反应以及微循环障碍中发挥重要作用。张琪等22研究表明，p38 MAPK 信号通路能调节细胞早期凋亡、炎症因子等异常产生,诱导细胞增殖和分化，被认为是细胞信号通道的交汇点。当发生 ES 时，机体组织细胞处于应激状态，p38 MAPK信号通路易被 HMGB-1 介质激活，破坏细胞内正常的组织结构组成和生物学功能，进而导致器官功能障碍。周云飞等23认为，p38 MAPK 是 RhoA 下游的信号蛋白，参与平滑肌细胞、内皮细胞病变的发展过程，使 VCAM-1、ICAM-1、黏着斑复合物形成，最终导致内皮细胞屏障功能障碍，使微循环发生病理性变化。总之，微循环在 ES 病情发展中至关重要。在LPS 的作用下，p38 MAPK 信号通路被异常激活，LPS 与细胞膜表面上存在的受体 CD14 结合，诱导细胞自身释放多种细胞因子、炎性介质受体，进而导致内皮细胞功能障碍，或使 LPS 受体直接作用到正常内皮细胞表面上，产生组织损伤效应，使 ICAM-1、VCAM-1、HMGB-1 过表达，促进血栓形成、诱导血管内皮损伤，引起微循环炎症反应，最终导致微循环障碍。2.2NF-资B 信号通路NF-资B 作为炎症发生过程中的关键转录调控因子，在调节炎症反应和免疫基因表达中起着关键作用，并且在一些疾病的病理生理变化中具有调配功能，如 ES 和微循环障碍24。典型的 NF-资B 信号通路调控路径包括以下 4 个方面：（1）配体激活受体；（2）活化的受体可通过 TGF-激活激酶-1 来活化 I-资B 激酶复合物；（3）同时使I-资B 激酶复合物与 NF-资B 复合物结合并使 I-资B蛋白磷酸化，进而导致 I-资B 被泛素化和降解；（4）脱离 I-资B 蛋白抑制作用的 NF-资B 转录复合物位移到细胞核，启动下游的转录25。NF-资B 快速活化还参与到炎症和免疫的各个方面26。当机体发生炎症反应时，人体细胞表层的膜识别配体 LPS 刺激后迅速与细胞的 Toll 样受体 4 结合并激活 I-资B 激酶复合物，使 I-资B 抑制性蛋白先磷酸化再泛素化，然后 NF-资B 被释放进入细胞核内，使下游的信号通路迅速启动，进一步激活一氧化氮酶诱导炎症趋化因子和黏附分子的产生，使炎症反应级联放大27。一氧化氮具有不甚完全稳定的大分子化学性质，半衰期也往往较短，内源高生理性的一氧化氮极易与氧结合产生过氧化亚硝酸阴离子，而此过程中极易引起脂质过氧化，提高VCAM-1、HMGB-1 表达，并对内皮细胞功能造成严重损伤28。在无超氧化物歧化酶的活性产物出现和高酸性 pH 条件时相对稳定，抑制 NF-资B p65 向细胞核移位，抑制黏附分子表达，进而对血管壁完整性起到保护作用29。可见，NF-资B 信号通路在机体炎症反应发生过程中是一种极为复杂的病理反应，在ES 以及微循环障碍中同样至关重要30。研究表明，肠道上皮细胞以及微血管内皮细胞在炎症性肠病中发挥重要作用。为研究 NF-资B 在其进展中的潜在影响，有学者建立了一个新的上皮细胞-内皮细胞共培养模型来研究肠道炎症和屏障功能，结果显示通过抑制 NF-资B 信号通路的激活，能缓解 LPS 诱导的上皮细胞-内皮细胞共培养模型中 Caco-2 单层的白细胞介素 8 的分泌和屏障功能障碍，同时改善 LPS 诱导的细胞质支架蛋白、闭合蛋白和紧密连接蛋白表达减少，抑制 LPS 诱导的NF-资B 和 I-资B 磷酸化蛋白表达，进而改善微循环障碍31。王华芳等32采用细菌 LPS 成分诱导内皮细胞表达组织因子的方法探讨炎症刺激在引起微血栓形成过程中的时效关系以及 NF-资B 的调控作用，结果显示 LPS 与 Toll 样受体 4 结合并产生过多一氧化氮，NF-资B 信号通路异常活化机制引起血栓形成，导致凝血-抗凝系统失调且微循环灌注下降，最终导致微循环障碍。赵桂峰等33研究发现 Toll 样受体 4 作为细胞跨膜蛋白，可与 LPS 发生特异性识别，使 NF-资B 信号通路活化，在 Toll 样受体 4 和NF-资B 信号通路以及细胞因子相互之间产生影响，刺激血管内皮损伤，导致血小板过度聚集，促进血栓形成，最终导致微循环发生病理性反应。张紫森等34研究表明，在 ES 中，部分患者心脏舒张功能不全，对液体负荷的反应和预后均较差。一氧化氮产生过多会导致一氧化氮酶表达升高，而内皮型一氧化氮合酶却出现明显降低趋势。因此，对内皮型一氧化氮合酶的下降进行干预并刺激其表达，可使一氧化氮的体内效率恢复正常，从而促进血液在血管循环中的流速，进而改善血管顺应性并恢复内皮功能，对微循环障碍起到保护性作用。研究表明，一氧188心电与循环 2024 年第 43 卷第 2 期化氮是细胞间通讯的介质，且在机体炎症反应、血管舒张和神经传递等生理病理过程中发挥重要作用，其在 ES 的发病过程中血管内皮细胞肿胀、基底膜破坏、肺泡毛细血管内弥漫性出血及弥漫性纤维蛋白沉积亦有关键性作用35。微循环障碍引起 ES 的机制是多方面且复杂的，发病急且危重，病死率较高36。即使临床上已经予以彻底的局部感染病灶引流和强力抗生素，仍然有部分患者的全身炎症反应在进行性增长、恶化。LPS 与 Toll 样受体 4 结合活化 NF-资B 信号通路，使炎症因子一氧化氮过度产生，可进一步刺激黏附分子过表达，这一过程在微循环中起着重要作用，而微循环贯穿整个 ES 的发展，故临床上应密切关注微循环。3小结ES 患者往往发病突然，进展和恶化迅速，且极度危急。在 ES 的早期阶段，病原体产生的毒素进入血液，作用于机体和各种炎症细胞，产生多种抗炎和促炎介质，对机体的微循环功能造成一定的影响。相关研究报道螃蟹甲具有抗炎特性，能减轻 LPS诱导的脓毒症小鼠肺水肿，还能改善脓毒症小鼠模型的肺功能和病理学改变37。因此，可以推测螃蟹甲在 ES 中也可以发挥抗炎作用，改善内毒素对微循环的危害。p38 MAPK 信号通路和 NF-资B 信号通路存在上下游的关系，前者在后者的激活以及迁移上发挥重要作用。目前两者在 ES 微循环病变研究领域有着较大进展，已证实抑制 NF-资B 信号通路和p38 MAPK 信号通路可以提高 ES 患者的存活率。某研究在脓毒症体内模型中检测 p38 MAPK 和NF-资B 翻译的抑制作用，结果显示在螃蟹甲提取物治疗的动物中，作用一定时间后其信号通路因子表达发生下调38。亦有研究显示，螃蟹甲可以抑制 LPS作用下 HMGB-1、ICAM-1、VCAM-1 以及病理性一氧化氮的过表达，明显改善微循环障碍，提高休克后的治疗效果39，但其在 ES 中的具体药理作用有待进一步研究明确。总之，微循环障碍贯穿 ES 的整个发病过程，或许能成为 ES 治疗的新靶点。针对 ES 治疗效果，建议以是否恢复微循环功能为标准。尽管目前已深入探讨 ES 的发生机制并从改善微循环与血液动力学、减轻炎症反应等方面采取了多种治疗措施，但仍缺乏有效、多靶点的干预措施。NF-资B 信号通路和 p38 MAPK 信号通路与微循环之间存在紧密的联系机制，这为 ES 的干预提供了新的治疗思路。参考文献1Li C,Dai J,Liu C,et al.Pyruvate dehydrogenase kinase 2 acceler-ates endotoxin shock by promoting mitogen-activated 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