炎症的分子机制.ppt

炎症的分子机制第一节第一节第一节第一节 炎症性刺激信号及其受体炎症性刺激信号及其受体炎症性刺激信号及其受体炎症性刺激信号及其受体第二节第二节第二节第二节 参与炎症反响的细胞及其作用机制参与炎症反响的细胞及其作用机制参与炎症反响的细胞及其作用机制参与炎症反响的细胞及其作用机制第三节第三节第三节第三节 介导炎症反响的主要分子及其作用机制介导炎症反响的主要分子及其作用机制介导炎症反响的主要分子及其作用机制介导炎症反响的主要分子及其作用机制第四节第四节第四节第四节 炎症反响相关的信号转导机制炎症反响相关的信号转导机制炎症反响相关的信号转导机制炎症反响相关的信号转导机制第五节第五节第五节第五节 急性时相反响急性时相反响急性时相反响急性时相反响第六节第六节第六节第六节 炎症反响的的调控点炎症反响的的调控点炎症反响的的调控点炎症反响的的调控点2021/1/122021/1/122 2炎症炎症inflammation炎症是伴随多种疾病状态的一种共有的病理现象炎症是伴随多种疾病状态的一种共有的病理现象炎症的本质是机体对各种损伤性刺激的一种防御反响炎症的本质是机体对各种损伤性刺激的一种防御反响炎症只能发生在有血管分布的组织内炎症只能发生在有血管分布的组织内炎症具有杀灭病原体、限制感染及修复损伤等作用炎症具有杀灭病原体、限制感染及修复损伤等作用炎症需要准确调控的过程，反响紊乱会造成组织损伤，炎症需要准确调控的过程，反响紊乱会造成组织损伤，危害机体，严重时可危及生命危害机体，严重时可危及生命2021/1/122021/1/123 3炎症反应基本过程炎症反应基本过程主要效应细胞和炎症介质主要效应细胞和炎症介质抗原识别抗原识别特异性特异性非特异性非特异性TT淋巴细胞、抗体（浆细胞）淋巴细胞、抗体（浆细胞）中中性性粒粒细细胞胞、嗜嗜酸酸细细胞胞、嗜嗜碱碱细细胞胞、单单核核/巨噬细胞巨噬细胞补体补救途径、凝血系统补体补救途径、凝血系统 炎症反应放大炎症反应放大中中性性粒粒细细胞胞、嗜嗜酸酸细细胞胞、嗜嗜碱碱细细胞胞、单单核核/巨噬细胞巨噬细胞补体系统、凝血系统补体系统、凝血系统花生四烯酸衍生物、肥大细胞释放物质花生四烯酸衍生物、肥大细胞释放物质血小板活化因子、缓激肽、血小板活化因子、缓激肽、5-5-羟色胺羟色胺白细胞介素、生长因子、趋化因子白细胞介素、生长因子、趋化因子 抗原清除抗原清除中性粒细胞、巨噬细胞、杀伤淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、杀伤淋巴细胞、补体、穿孔素、活性氧补体、穿孔素、活性氧参与炎症反响根本过程的主要细胞和分子举例参与炎症反响根本过程的主要细胞和分子举例2021/1/122021/1/124 4第一节第一节 炎症性刺激信号及其受体炎症性刺激信号及其受体一、生物致炎因素的主要受体一、生物致炎因素的主要受体TLR受体受体二、物理及化学伤害性刺激信号受体二、物理及化学伤害性刺激信号受体2021/1/122021/1/125 5一、生物致炎因素的主要受体一、生物致炎因素的主要受体TLR受体家族受体家族 生物致炎因素生物致炎因素病原微生物病原微生物受体受体TLR家族家族Toll-like receptors,TLR Toll可承受生物致炎信号刺激的一种重要受体；是果蝇体内介导天然免疫反响的一种重要受体目前已发现的目前已发现的TLR家族成员有家族成员有11个个作用是与各种细菌或病毒的分解产物结合作用是与各种细菌或病毒的分解产物结合2021/1/122021/1/126 6 TLR受体家族承受的外源刺激信号 TLR受体家族承受的外源刺激信号受体家族承受的外源刺激信号 TLR受体种类受体种类接受的主要刺激接受的主要刺激TLR1细菌脂蛋白细菌脂蛋白TLR2细菌脂蛋白、甘露糖细菌脂蛋白、甘露糖TLR3病毒双链病毒双链RNA、Poly（I:C）TLR4革兰氏阴性菌内毒素革兰氏阴性菌内毒素（LPS）TLR5细菌鞭毛蛋白细菌鞭毛蛋白TLR6细菌脂蛋白、甘露糖细菌脂蛋白、甘露糖TLR7病毒单链病毒单链RNA（如（如HIV-1）TLR8病毒单链病毒单链RNA（如（如HIV-1）TLR9CpG DNATLR10未确定未确定TLR11泌尿系敏感细菌产物泌尿系敏感细菌产物2021/1/122021/1/127 7二、物理及化学伤害性刺激信号受体二、物理及化学伤害性刺激信号受体 伤害性刺激信号伤害性刺激信号温度、压力、氧化氮、二氧化硫等温度、压力、氧化氮、二氧化硫等 受体种类受体种类 压力受体、温度受体等压力受体、温度受体等2021/1/122021/1/128 8受体作用受体作用伤害性刺激伤害性刺激压力受体、温度受体压力受体、温度受体向细胞转导向细胞转导 诱导机体对这些刺激产生保护性反响诱导机体对这些刺激产生保护性反响 2021/1/122021/1/129 9伤害性刺激信号受体示意图伤害性刺激信号受体示意图2021/1/122021/1/121010第二节第二节 参与炎症反响的细胞及其作用机制参与炎症反响的细胞及其作用机制一、参与炎症反响的细胞一、参与炎症反响的细胞 二、炎症反响细胞聚集的分子机制二、炎症反响细胞聚集的分子机制2021/1/122021/1/121111细胞种类细胞种类释放的炎性介质释放的炎性介质主要作用主要作用肥大细胞肥大细胞组组织织胺胺、5-羟羟色色胺胺、蛋蛋白白聚糖、趋化因子聚糖、趋化因子小小动动脉脉扩扩张张、小小静静脉脉收收缩缩、血血管管通通透透性性增增强强、致致痛痛、刺刺激其他白细胞活化激其他白细胞活化中性粒细胞中性粒细胞穿穿孔孔素素、粒粒酶酶、溶溶菌菌防防御御素素、蛋蛋白白酶酶、酯酯酶酶、自自由由基基，包包括括活活性性氧氧和和活活性性氮氮化合物化合物细胞毒作用细胞毒作用巨噬细胞巨噬细胞IL-1、TNF-a等等100多多种炎症介质种炎症介质防御反应的二线细胞防御反应的二线细胞破破坏坏被被吞吞噬噬的的病病原原微微生生物物、阻阻止止病病原原微微生生物物的的复复制制、杀杀伤伤靶靶细细胞胞、辅辅助助T细细胞胞活活化化、提提呈呈抗抗原原一、参与炎症反响的细胞一、参与炎症反响的细胞2021/1/122021/1/121212特点特点1.炎症急性期、慢性期参与反响的细胞不同炎症急性期、慢性期参与反响的细胞不同2.肥大细胞是天然炎症反响的最初反响细胞肥大细胞是天然炎症反响的最初反响细胞3.中性粒细胞和巨噬细胞是炎症反响的中心细胞中性粒细胞和巨噬细胞是炎症反响的中心细胞2021/1/122021/1/121313 中性粒细胞是对感染原等发生排斥的第一线细胞中性粒细胞是对感染原等发生排斥的第一线细胞 巨噬细胞是对感染原等发生排斥的第二线细胞巨噬细胞是对感染原等发生排斥的第二线细胞 巨噬细胞在炎症反响中的主要作用巨噬细胞在炎症反响中的主要作用 吞噬吞噬 分泌分泌 杀伤杀伤 抗原呈递抗原呈递2021/1/122021/1/121414二、炎症反响细胞聚集的分子机制二、炎症反响细胞聚集的分子机制1.白细胞进入炎症组织的三个步骤白细胞进入炎症组织的三个步骤粘附在血管内皮细胞的外表粘附在血管内皮细胞的外表 细胞因子和趋化因子刺激活化细胞因子和趋化因子刺激活化 穿过血管壁基底膜进入组织间隙穿过血管壁基底膜进入组织间隙2021/1/122021/1/1215152.白细胞粘附分子的种类和作用白细胞粘附分子的种类和作用种类种类选择素家族选择素家族整合素家族整合素家族免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族钙离子依赖的细胞粘附素家族钙离子依赖的细胞粘附素家族使白细胞粘附在血管内外表使白细胞粘附在血管内外表作用作用2021/1/122021/1/121616粘附因子的种类和作用粘附因子的种类和作用 中性粒细胞中性粒细胞粘附分子粘附分子血管内皮细胞血管内皮细胞相应的粘附分子相应的粘附分子作作 用用选择素选择素相互作用相互作用 p150sLex(CD15)sLex(CD15)L-选择素选择素(CD62L)P-选择素选择素(CD62P)E选择素（选择素（CD62E）GlyCAM白白细细胞胞移移动动及及其其与与血血管内皮细胞的结合管内皮细胞的结合整整合合素素-免免疫疫球球蛋蛋白白超超家家族族相相互互作用作用LFA-1(CD11a/CD18)VLA-4(CD49d/CD29)ICAM-1(CD54)ICAM-2(CD102)VCAM-1(CD106)继继发发性性粘粘附附、伸伸展展、在炎症组织的归巢在炎症组织的归巢免免疫疫球球蛋蛋白白超超家家族相互作用族相互作用PECAM-1(CD31)HCAM(CD44)PECAM-1(CD31)增增强强粘粘附附、白白细细胞胞跨跨血血管管壁壁基基质质的的移移动动、与与透透明明质质酸酸及及其其他他细细胞外基质结合胞外基质结合2021/1/122021/1/1217173.白细胞的迁移和趋化的分子机制白细胞的迁移和趋化的分子机制白细胞迁移方式白细胞迁移方式 自然发生的非定向挪动自然发生的非定向挪动 诱导发生的非定向挪动诱导发生的非定向挪动 在趋化物作用下发生的挪动在趋化物作用下发生的挪动在感染和损伤部位聚集的主要方式在感染和损伤部位聚集的主要方式趋化性迁移趋化性迁移chemotaxis2021/1/122021/1/121818白细胞趋化性迁移白细胞趋化性迁移白细胞随着环境中化学物质分布的梯度进展定向迁移白细胞随着环境中化学物质分布的梯度进展定向迁移 趋化物的特点趋化物的特点既有吸引细胞的物质，也有排斥细胞的物质；既有吸引细胞的物质，也有排斥细胞的物质；既有内源性也有外源性既有内源性也有外源性2021/1/122021/1/121919趋化因子趋化因子chemokine 由宿主细胞产生的具有趋化作用的细胞因子，由宿主细胞产生的具有趋化作用的细胞因子，是内源性趋化物中最重要的一大类分子是内源性趋化物中最重要的一大类分子种类种类 C-X-C C-C C作用作用 促使白细胞停留、粘附、挪动和渗出血管促使白细胞停留、粘附、挪动和渗出血管C C代表半胱氨酸，代表半胱氨酸，代表半胱氨酸，代表半胱氨酸，X X代表任何氨基酸代表任何氨基酸代表任何氨基酸代表任何氨基酸 2021/1/122021/1/122020代表性内源趋化因子的种类和作用代表性内源趋化因子的种类和作用 趋化因子的种类趋化因子的种类作用细胞作用细胞中性粒中性粒单核单核/巨噬巨噬嗜酸嗜酸嗜碱嗜碱淋巴淋巴自然自然杀伤杀伤C-X-C 类趋化因子类趋化因子IL-8、NAP-2+-C-C 类趋化因子类趋化因子 MCP-1-+-+MCP-3、MIP-1、RANTES-+C类类趋化因子趋化因子 Lymphotactin-+其他类其他类趋化因子趋化因子C5a+-LTB4、PAF+-PDGF+-IL-3、IL-5-+-TGF-+-+2021/1/122021/1/122121第三节第三节 介导炎症反响的主要分子及其作用机制介导炎症反响的主要分子及其作用机制一、炎症介质一、炎症介质 二、细胞因子二、细胞因子 三、小分子炎性介质三、小分子炎性介质 四、其它炎性介质四、其它炎性介质2021/1/122021/1/122222一、炎症介质一、炎症介质 定义定义可溶的、可扩散的分子，在感染或组可溶的、可扩散的分子，在感染或组织损伤的部分或扩散至远处发挥作用织损伤的部分或扩散至远处发挥作用 适当浓度即可在相关组织引起相似的炎症反响适当浓度即可在相关组织引起相似的炎症反响 炎症发生时介质能从组织中释放炎症发生时介质能从组织中释放 炎症组织细胞中存在着该介质生成的酶，当介质增加时有酶活性增强炎症组织细胞中存在着该介质生成的酶，当介质增加时有酶活性增强 体内存在使该介质分解、吸收或脱敏的机制体内存在使该介质分解、吸收或脱敏的机制 用药理学方法改变介质的合成、储存、释放或代谢时可以影响炎症过程用药理学方法改变介质的合成、储存、释放或代谢时可以影响炎症过程 该介质过多或缺乏对炎症反响有可预见的影响该介质过多或缺乏对炎症反响有可预见的影响 能证明在靶细胞上存在相应的介质受体，并可触发或调节特异性炎症反响能证明在靶细胞上存在相应的介质受体，并可触发或调节特异性炎症反响 炎症介质应具备以下条件炎症介质应具备以下条件2021/1/122021/1/122323 分类分类外源性炎症介质外源性炎症介质内源性炎症介质内源性炎症介质内毒素等内毒素等细胞因子、前列腺素、白三烯、组胺等细胞因子、前列腺素、白三烯、组胺等2021/1/122021/1/122424二、细胞因子二、细胞因子 由体内特定细胞分泌产生，通过靶细胞外表由体内特定细胞分泌产生，通过靶细胞外表的受体经由特有的信号转导过程，调节细胞的基的受体经由特有的信号转导过程，调节细胞的基因表达状态和其他功能，从而改变细胞的行为的因表达状态和其他功能，从而改变细胞的行为的一类可溶性蛋白分子一类可溶性蛋白分子 定义定义2021/1/122021/1/122525 特点特点 不具有催化活性 作用浓度低一般在pmol/L 到nmol/L之间 作用方式作用方式 多方面，取决于靶细胞的类型、该因子的浓多方面，取决于靶细胞的类型、该因子的浓度及同时存在的其他细胞因子的种类和浓度度及同时存在的其他细胞因子的种类和浓度2021/1/122021/1/122626 分类分类 促炎细胞因子促炎细胞因子抗炎细胞因子抗炎细胞因子主要由活化的肥大细胞和巨噬细胞产生主要由活化的肥大细胞和巨噬细胞产生主要由活化的肥大细胞和巨噬细胞产生主要由活化的肥大细胞和巨噬细胞产生主要由主要由T T细胞产生细胞产生2021/1/122021/1/122727最重要的促炎细胞因子最重要的促炎细胞因子促炎细胞因子促炎细胞因子功能功能TNF-促进炎症细胞的聚集、活化和炎症介质的释放，直接刺激发热中枢引起发热，加重炎症病症IL-1刺激单核细胞和巨噬细胞产生IL-6和TNF；对中性粒细胞的趋化作用；促进肝细胞合成急性时相蛋白等2021/1/122021/1/122828主要促炎细胞因子的种类和作用主要促炎细胞因子的种类和作用 作用作用细胞因子细胞因子促炎细胞因子促炎细胞因子致热源致热源IL-1、TNF-、IL-6放大炎症反应放大炎症反应IL-1、TNF-、IL-6、IFN-、IFN-b、趋化因子、趋化因子促进急性时相反应物质产生促进急性时相反应物质产生IL-1、IL-6、IL-11、TNF-、INF-g、TGF-b、LIF、OSM、CNTF趋化因子趋化因子CXC 趋化因子趋化因子IL-8、PF-4、PBP、NAP-2、-TGCC 趋化因子趋化因子MIP-1;MIP-1b;MCP-1;MCP-2;MCP-3;RANTESC 趋化因子趋化因子Lymphotactin促进促炎细胞因子产生促进促炎细胞因子产生IL-12抗炎细胞因子抗炎细胞因子抑制促炎细胞因子产生抑制促炎细胞因子产生IL-4、IL-10、IL-13、TGF-b2021/1/122021/1/122929炎症反响中的细胞因子网络炎症反响中的细胞因子网络2021/1/122021/1/123030三、小分子炎性介质三、小分子炎性介质最早发现的一种炎症介质，由左旋组氨酸脱羧生成最早发现的一种炎症介质，由左旋组氨酸脱羧生成 1组胺组胺作用作用 血管扩张、血管内皮细胞收缩引起的血管通透血管扩张、血管内皮细胞收缩引起的血管通透性增强、非血管平滑肌收缩、募集嗜酸细胞、阻断性增强、非血管平滑肌收缩、募集嗜酸细胞、阻断T T淋巴细胞功能等淋巴细胞功能等2021/1/122021/1/1231312.花生四烯酸及其衍生物花生四烯酸及其衍生物细胞内两大类小分子炎症介质的重要中间产物细胞内两大类小分子炎症介质的重要中间产物 花生四烯酸花生四烯酸 环氧化酶环氧化酶 脂氧化酶脂氧化酶 环状构造的前列腺素环状构造的前列腺素 线状构造的白三烯线状构造的白三烯 作用作用2021/1/122021/1/123232花生四烯酸与小分子炎性介质花生四烯酸与小分子炎性介质2021/1/122021/1/1233333.前列腺素前列腺素prostaglandin,PG作用作用 舒张血管舒张血管 致支气管、胃肠和子宫平滑肌收缩致支气管、胃肠和子宫平滑肌收缩 增强腺体分泌作为趋化因子增强腺体分泌作为趋化因子 致热致热 2021/1/122021/1/123434四、其它炎性介质四、其它炎性介质30种以上的糖蛋白，以非活化形式存在于血清或细胞膜种以上的糖蛋白，以非活化形式存在于血清或细胞膜 1补体系统补体系统激活方式激活方式 免疫复合物诱发的经典激活途径免疫复合物诱发的经典激活途径 糖、凝血素诱发的凝集素途径糖、凝血素诱发的凝集素途径 菌体产物诱发的补救途径菌体产物诱发的补救途径2021/1/122021/1/123535补体系统在炎症中的作用补体系统在炎症中的作用 活活 性性补体组分和片段补体组分和片段增加血管通透性增加血管通透性平滑肌收缩平滑肌收缩肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒C5a、C3a、C5adesArg、C4a中性粒细胞活化及趋化中性粒细胞活化及趋化促进促进PG和和LT合成合成C5a、C5adesArg促进吞噬细胞吞噬细菌和免疫复合物促进吞噬细胞吞噬细菌和免疫复合物C3b、C4b刺激专门吞噬细胞和呼吸道聚集刺激专门吞噬细胞和呼吸道聚集C3b、C5a、C5adesArg、C1q溶解外源细菌或细胞溶解外源细菌或细胞C5b溶解循环中的免疫复合物溶解循环中的免疫复合物C3b、CR12021/1/122021/1/1236362.血小板激活因子血小板激活因子 platelet activating factor,PAF 聚集并活化血小板聚集并活化血小板聚集并活化血小板聚集并活化血小板 释放活性胺类，扩张毛细血管并增加通透性释放活性胺类，扩张毛细血管并增加通透性释放活性胺类，扩张毛细血管并增加通透性释放活性胺类，扩张毛细血管并增加通透性 激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞 定义定义作用作用磷脂类介质，主要由活化的肥大细胞和血小板释放，磷脂类介质，主要由活化的肥大细胞和血小板释放，因有激活血小板的才能而命名因有激活血小板的才能而命名2021/1/122021/1/1237373感觉神经肽感觉神经肽定义定义是一组由感觉神经末梢释放的肽类物质，主要包括是一组由感觉神经末梢释放的肽类物质，主要包括P物质神经激肽物质神经激肽A和和NKB、降钙素基因相关肽等、降钙素基因相关肽等作用作用促炎，通过轴突反射机制引起神经源性炎症促炎，通过轴突反射机制引起神经源性炎症促炎，通过轴突反射机制引起神经源性炎症促炎，通过轴突反射机制引起神经源性炎症及加重炎症反响及加重炎症反响及加重炎症反响及加重炎症反响2021/1/122021/1/123838感觉神经肽和神经系统参加炎症反响感觉神经肽和神经系统参加炎症反响2021/1/122021/1/1239394酶类介质酶类介质 激肽生成系统是血液中除补体外的第二激肽生成系统是血液中除补体外的第二大介质形成系统，其多种中间产物与补体大介质形成系统，其多种中间产物与补体系统互有联络系统互有联络激肽原酶激肽原酶kininogenase 为肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中含有为肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中含有的酶类之一，释出后可活化激肽生成系统，的酶类之一，释出后可活化激肽生成系统，并将血浆中的激肽原转变为激肽并将血浆中的激肽原转变为激肽2021/1/122021/1/1240405.蛋白聚糖蛋白聚糖proteoglycan 肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中富含的肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中富含的一种蛋白质多糖复合物，它形成了颗粒的构一种蛋白质多糖复合物，它形成了颗粒的构造基质，也作为半抗原和其他介质的结合部位造基质，也作为半抗原和其他介质的结合部位2021/1/122021/1/124141 第四节第四节 炎症反响相关的信号转导机制炎症反响相关的信号转导机制2021/1/122021/1/124242TLR-4介导的介导的LPS信号转导信号转导2021/1/122021/1/124343TNF-a受体介导的受体介导的TNF-a信号转导信号转导 2021/1/122021/1/124444趋化因子受体介导的信号转导通路趋化因子受体介导的信号转导通路2021/1/122021/1/124545第五节第五节 急性时相反响急性时相反响 发热发热 肝代谢和基因表达的改变肝代谢和基因表达的改变 炎症急性期全身反响炎症急性期全身反响2021/1/122021/1/124646急性时相蛋白急性时相蛋白 acute phase proteins，APPs 急性炎症反响使得血浆蛋白在肝的合急性炎症反响使得血浆蛋白在肝的合成谱有所改变，一些有重要功能的蛋白质成谱有所改变，一些有重要功能的蛋白质合成大大增加。后者称为急性时相蛋白合成大大增加。后者称为急性时相蛋白特点特点 蛋白的浓度可以增加蛋白的浓度可以增加50%或数倍，个别重要的急或数倍，个别重要的急性时相反响蛋白的浓度甚至可以增加性时相反响蛋白的浓度甚至可以增加1000倍以上倍以上2021/1/122021/1/124747作用作用 直接中和炎症反响物质，减小部分组织损伤程度直接中和炎症反响物质，减小部分组织损伤程度 参与组织的修复和再生参与组织的修复和再生2021/1/122021/1/124848第六节第六节 炎症反响的的调控点炎症反响的的调控点 1.早期正向炎症信号早期正向炎症信号早期早期 加速反响加速反响后期后期 双信号系统调控双信号系统调控 第一信号：炎症介质损伤组织第一信号：炎症介质损伤组织 第二信号：细菌产物第二信号：细菌产物2021/1/122021/1/124949早期炎症正向调节信号早期炎症正向调节信号2021/1/122021/1/1250502早期炎症反响终止信号早期炎症反响终止信号 脂氧素脂氧素 CD39分子分子 细胞之间的互相作用细胞之间的互相作用 胆碱能神经递质胆碱能神经递质2021/1/122021/1/125151 3组织损伤转向组织修复的信号组织损伤转向组织修复的信号 巨噬细胞分泌更多的巨噬细胞分泌更多的SLPI TNFIL-12IFN 途径途径 中性粒细胞渗出停顿、凋亡、被吞噬中性粒细胞渗出停顿、凋亡、被吞噬 TGFb的作用的作用2021/1/122021/1/1252524中枢神经系统在炎症反响中的作用中枢神经系统在炎症反响中的作用 中枢神经元合成和表达促炎细胞因子中枢神经元合成和表达促炎细胞因子TNF和和IL-1等等 副交感神经递质乙酰胆碱使巨噬细胞进入静止状态副交感神经递质乙酰胆碱使巨噬细胞进入静止状态2021/1/122021/1/125353医学资料仅供参考,用药方面谨遵医嘱