晚期三阴性乳腺癌的治疗策略.ppt

晚期三阴性乳腺癌的治疗策略主要内容主要内容n n三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌概述n n三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌化疗进展n n三阴性乳腺癌靶向治疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展n n总结总结总结总结2021/1/122主要内容主要内容n n三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌概述n n三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌化疗进展n n三阴性乳腺癌靶向治疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展n n总结总结总结总结2021/1/123概概 述述n n自自自自20052005年开场出现年开场出现年开场出现年开场出现“三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)(TNBC)概念概念概念概念n nER/PR ER/PR 阴性：阴性：阴性：阴性：IHC IHC 检测检测检测检测 1%50%P53突变突变高增殖：高增殖：Ki-67RB和和P53缺缺失失BRCA1突变突变Claudin-low:均为均为TN型型严密连接蛋白低表达严密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮间质具有干细胞特征和上皮间质转化转化(EMT)的特征的特征TNBC的分子分型的分子分型LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2BasalLuminalProliferationClaudin 3Claudin 4Claudin 7E-CadherinNormal Breast-likePerouC,TheOncologist;16(suppl1):6170.2021/1/125乳腺上皮细胞分化过程乳腺上皮细胞分化过程与乳腺癌分子分型的可能关系与乳腺癌分子分型的可能关系PerouC,TheOncologist;16(suppl1):6170.2021/1/126TNBCBasal-likeBRCA1Normal likePaletal.BreastCancerResTreat.;125(3):627636.TNBC、Basal及及BRCA1互相重叠，但不完全重合互相重叠，但不完全重合Claudin-lowHER2-enrichedLuminal2021/1/127TNBC VS Non-TNBCA.TNBC原发灶的大小与生存的相关性较其原发灶的大小与生存的相关性较其他类型减弱，但更易发生内脏转移，尤其他类型减弱，但更易发生内脏转移，尤其是肺和脑的转移是肺和脑的转移B.TNBC与其他亚型乳腺癌比较，生存曲线与其他亚型乳腺癌比较，生存曲线在第在第3-5年有迅速的下降，远期复发两者年有迅速的下降，远期复发两者相近相近AFoulkesW.D.etal.,NEnglJMed;363:1938-48.2021/1/128TNBC的治疗现状的治疗现状n n目前对目前对目前对目前对TNBCTNBC的治疗尚无统一标准的治疗尚无统一标准的治疗尚无统一标准的治疗尚无统一标准n n化疗仍是目前化疗仍是目前化疗仍是目前化疗仍是目前TNBCTNBC治疗的主要手段治疗的主要手段治疗的主要手段治疗的主要手段n n以靶向治疗为主的新药研发不断进展探究，并获以靶向治疗为主的新药研发不断进展探究，并获以靶向治疗为主的新药研发不断进展探究，并获以靶向治疗为主的新药研发不断进展探究，并获得了初步的阳性结果得了初步的阳性结果得了初步的阳性结果得了初步的阳性结果2021/1/129主要内容主要内容n n三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌概述n n三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌化疗进展n n三阴性乳腺癌靶向治疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展n n总结总结总结总结2021/1/1210化疗是目前化疗是目前TNBC的主要治疗手段的主要治疗手段n n细胞毒药物为根底的化疗：细胞毒药物为根底的化疗：细胞毒药物为根底的化疗：细胞毒药物为根底的化疗：n n铂类铂类铂类铂类n n紫杉类紫杉类紫杉类紫杉类n n吉西他滨吉西他滨吉西他滨吉西他滨n n其他类其他类其他类其他类(伊沙匹隆伊沙匹隆伊沙匹隆伊沙匹隆)2021/1/1211铂类对铂类对BRCA1缺陷的乳腺癌疗效敏感缺陷的乳腺癌疗效敏感P.Tassoneetal.,BrJCancer2003Apr22;88(8):1285-91.IC50:抑制抑制50%细胞生长的浓度细胞生长的浓度顺铂对顺铂对BRCA1缺陷癌细胞株缺陷癌细胞株(HCC1937)的疗效敏感，是无此的疗效敏感，是无此缺陷细胞株的缺陷细胞株的2-3倍倍 小样本临床研究证实，在小样本临床研究证实，在BRCA1突变的转移性乳腺癌患突变的转移性乳腺癌患者中者中(TNBC：10/15)，顺铂单药，顺铂单药的总体反响率达的总体反响率达72%，cCR达达47%(7/15)Isakoff S.J.Cancer J.;16(1):5361.2021/1/1212P63/73基因表达显著增强铂类化疗敏感性基因表达显著增强铂类化疗敏感性IsakoffS.J.CancerJ.;16(1):5361.Np63 和和TAp73为为p53基因家族成员基因家族成员TNBC中约中约1/3有此表达有此表达铂类诱导铂类诱导DNA损伤后激损伤后激活活TAp73，从而使癌细，从而使癌细胞凋亡胞凋亡P63/73表达的细胞对铂表达的细胞对铂类化疗敏感性进步类化疗敏感性进步10-100倍倍2021/1/1213GPGP方案三、四线化疗可进步方案三、四线化疗可进步方案三、四线化疗可进步方案三、四线化疗可进步TNBCTNBC患者的患者的患者的患者的PFSPFS和和和和OSOSKoshyN,etal.TheBreast;19:246-248.05101520253035100806040200OS(%)时间时间(月月)非三阴性非三阴性(n=19)4.3月月三阴性三阴性(n=17)10.810.8月月月月P=0.109P=0.1090123456789101112 13时间时间(月月)100806040200PFS(%)非三阴性非三阴性(n=19)1.7月月三阴性三阴性(n=17)5.3月月P=0.058P=0.058药物药物药物药物剂量剂量剂量剂量/途径途径途径途径给药时间给药时间给药时间给药时间吉西他滨吉西他滨吉西他滨吉西他滨1000mg/m1000mg/m22iv.iv.d1,d8/q3wd1,d8/q3w或或或或d1,d8,d15/q4wd1,d8,d15/q4w顺铂顺铂顺铂顺铂25mg/m25mg/m22iv.iv.主要终点：主要终点：PFS次要终点：次要终点：OS入组患者：入组患者：至少承受过一个至少承受过一个以上化疗方案的以上化疗方案的转移性乳腺癌患者转移性乳腺癌患者单中心回忆性研究单中心回忆性研究2021/1/1221 SABCS 中国中国II期研究的最终报告：期研究的最终报告：GP一线治疗一线治疗TNBC患者高度有效患者高度有效18-75岁女性患者岁女性患者组织学确诊为三阴性组织学确诊为三阴性转移性乳腺癌转移性乳腺癌既往未接受一线治疗既往未接受一线治疗 1个可测量的病灶个可测量的病灶ECOG PS6个月个月 1个可测量的病个可测量的病灶灶(RECIST)ECOG PS1足够骨髓、肝肾功足够骨髓、肝肾功能能生存期预计超过生存期预计超过12周周既往无严重的心、既往无严重的心、肺、肝、肾疾病肺、肝、肾疾病治疗至疾病进展或治疗至疾病进展或8个周期；每个周期；每8周进展一次疾病评价周进展一次疾病评价2021/1/1223主要内容主要内容n n三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌概述n n三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌化疗进展n n三阴性乳腺癌靶向治疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展n n总结总结总结总结2021/1/1225靶向治疗进展靶向治疗进展n nDNADNA损伤修复药物损伤修复药物损伤修复药物损伤修复药物n n抗抗抗抗EGFREGFR抗体抗体抗体抗体n n抗血管生成剂抗血管生成剂抗血管生成剂抗血管生成剂n n雄激素受体拮抗剂雄激素受体拮抗剂雄激素受体拮抗剂雄激素受体拮抗剂n n表观遗传调控剂表观遗传调控剂表观遗传调控剂表观遗传调控剂2021/1/1226吉西他滨吉西他滨/卡铂结合卡铂结合Iniparib：原理与根底：原理与根底 EllisenLW.CancerCell.Feb15;19(2):165-7.lPARP：多聚：多聚(ADP-核糖核糖)聚合酶聚合酶lHR：同源性整合：同源性整合lDNA损伤治疗结合损伤治疗结合PARP抑制剂能增强细胞毒作用，使更多细胞抑制剂能增强细胞毒作用，使更多细胞进入进入“不修复通路不修复通路2021/1/1227引发考虑引发考虑2021/1/1228吉西他滨吉西他滨/卡铂结合卡铂结合Iniparib 治疗治疗TNBC 研究设计研究设计多中心随机化多中心随机化期研究期研究l吉西他滨吉西他滨1000mg/m2,IV,d1,8;卡铂卡铂AUC2,IV,d1,8lIniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11l在初步分析时有在初步分析时有96%(n=152)的患者穿插至的患者穿插至GCI组组lRN=261N=261GC+Iniparib(GCI)q3wN=258N=258吉西他滨吉西他滨+卡铂卡铂(GC*)q3wIV期三阴性乳腺癌期三阴性乳腺癌ECOGPS0-1允许稳定的允许稳定的CNS转移灶存在转移灶存在之前承受过之前承受过0-2次化疗次化疗根据之前承受化疗情况进展分层根据之前承受化疗情况进展分层一线一线二二/三线三线主要终点：主要终点：OS,PFS两者之一到达两者之一到达即为阳性即为阳性次要终点：次要终点：ORR，平安性，耐受，平安性，耐受性性,GCI组药代动力学组药代动力学疾病进展后疾病进展后允许穿插至允许穿插至GCI组组OShaughnessy,etal.ASCO.Abstract#10072021/1/1229与与GC组相比，组相比，GCI组不能显著延长组不能显著延长PFS和和OS(ITT人群人群)OShaughnessy,etal.ASCO.Abstract#10072021/1/1230ITT人群总缓解率两组相近人群总缓解率两组相近N（%）GC组（组（N=258）GCI组（组（N=261）完全缓解完全缓解4(1.6)5(1.9)部分缓解部分缓解74(29)83(32)疾病稳定疾病稳定89(35)99(38)疾病进展疾病进展62(24)62(24)不可评估不可评估 29(11)12(4.6)疾病稳定疾病稳定6个月个月14(5.4)19(7.3)总缓解率，总缓解率，n(%)(95%CI)78(30)(25-36%)88(34)(28-40%)临床获益率，临床获益率，n(%)CR+PR+SD(6月月)92(36)107(41)OShaughnessy,etal.ASCO.Abstract#10072021/1/1231探究性分析：探究性分析：二二/三线三线ITT人群人群GCI组有潜在获益组有潜在获益OShaughnessy,etal.ASCO.Abstract#10072021/1/1232研究结论研究结论n n根据预设标准，根据预设标准，根据预设标准，根据预设标准，GCGC结合结合结合结合Iniparib Iniparib 未能延长未能延长未能延长未能延长PFSPFS或或或或OSOSn n根据曾承受的治疗进一步探究性分析根据曾承受的治疗进一步探究性分析根据曾承受的治疗进一步探究性分析根据曾承受的治疗进一步探究性分析PFSPFS、OSOS说明说明说明说明n n二、三线人群的疗效有潜在获益二、三线人群的疗效有潜在获益二、三线人群的疗效有潜在获益二、三线人群的疗效有潜在获益 n n为进一步明确哪些患者能从为进一步明确哪些患者能从为进一步明确哪些患者能从为进一步明确哪些患者能从IniparibIniparib获益，正在进展相关获益，正在进展相关获益，正在进展相关获益，正在进展相关分子标记物分析分子标记物分析分子标记物分析分子标记物分析 OShaughnessy,etal.ASCO.Abstract#10072021/1/1233贝伐珠单抗一线治疗贝伐珠单抗一线治疗MBC的的III项关键性临床研究项关键性临床研究研究名称E21001AVADO2RIBBON-11荟萃分析PP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A化疗化疗化疗化疗+BPFS(全组)5.811.38.110.05.78.68.09.26.79.2 HR0.480.670.690.640.64N(TNBC)110122525950874696258363PFS(TNBC)5.310.66.18.14.26.16.26.55.48.1 HR0.490.680.720.760.65进展风险 51%32%28%24%35%a分层分析；b未分层分析P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=抚慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类 1OShaughnessy et al.SABCS;2Glaspy et al.EBCC 2021/1/1241贝伐单抗结合二线化疗治疗贝伐单抗结合二线化疗治疗TNBC的疗效的疗效紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w90mg/m2 d1,8,15 q4w；175 mg/m2 d1,8,q3w175 mg/m2 d1,8,q3w；多西他赛多西他赛多西他赛多西他赛75-100 mg/m2 d1,8 q3w75-100 mg/m2 d1,8 q3w吉西他滨吉西他滨吉西他滨吉西他滨1250 mg/m2 d1,8 q3w1250 mg/m2 d1,8 q3w卡培他滨卡培他滨卡培他滨卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w1000 mg/m2 bid d1-14 q3w长春瑞滨长春瑞滨长春瑞滨长春瑞滨30 mg/m2 d1,8,15q3w30 mg/m2 d1,8,15q3w贝伐单抗或抚慰剂贝伐单抗或抚慰剂贝伐单抗或抚慰剂贝伐单抗或抚慰剂(15 mg/kg q3w(15 mg/kg q3w或或或或10mg/kg q2w)10mg/kg q2w)R化疗化疗+安慰剂安慰剂化疗化疗+贝伐单抗贝伐单抗HER2阴性阴性局部复发局部复发/转移乳腺癌转移乳腺癌接受过一次化疗接受过一次化疗未接受过抗未接受过抗-VEGF治疗治疗N=684 紫杉类或紫杉类或吉西他滨或吉西他滨或卡培他滨或卡培他滨或长春瑞滨长春瑞滨研究者决定化疗方案研究者决定化疗方案2:1分层因素：分层因素：化疗方案化疗方案从诊断到从诊断到第第1次进展次进展时间时间ER/PR状态状态BrufskyA.,etal.BreastCancerResTreatMar14(Epubaheadofprint)RIBBON-2研究亚组分析研究亚组分析治疗直至疾治疗直至疾病进展；病进展；进展后允许进展后允许两组穿插两组穿插2021/1/1242二线化疗结合贝伐单抗治疗二线化疗结合贝伐单抗治疗TNBC人群人群PFS显著获益，显著获益，OS有延长趋势有延长趋势 BrufskyA.,etal.BreastCancerResTreatMar14(Epubaheadofprint)2021/1/1243RIBBON-2：贝伐珠单抗二线治疗：贝伐珠单抗二线治疗MBCBrufsky et al.ASCO TNBC患者的PFS获益比非TNBC患者更大中位PFS(月)(n=159)HR=0.4995%CI=0.330.74(n=498)HR=0.8995%CI=0.711.1051%11%2021/1/1244签署签署AR筛查知情同意书筛查知情同意书:签署治疗知情同意书签署治疗知情同意书(N=28):入选标准：入选标准：MBCERandPR10%筛查时注意筛查时注意:检测时有其他治疗检测时有其他治疗原发灶或转移灶原发灶或转移灶均由均由MSKCC检测检测入组标准：入组标准：ECOGPS0-1，年龄，年龄18岁岁不限制化疗或激素治疗方案不限制化疗或激素治疗方案HER2(+)经曲妥珠单抗治疗过经曲妥珠单抗治疗过中枢神经系统疾病稳定中枢神经系统疾病稳定肝、肾、骨髓功能良好肝、肾、骨髓功能良好每天口服比卡鲁胺每天口服比卡鲁胺150mg(每周期为每周期为28天天)直至进展或不能耐受直至进展或不能耐受TBCRC：Translational Breast Cancer Research Consortium(乳腺癌转化研究协会)MSKCC：Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(斯洛-凯特林癌症中心)TBCRC 011：比卡鲁胺治疗：比卡鲁胺治疗AR(+)，ER(-)/PR(-)晚期乳腺癌的晚期乳腺癌的期临床试验期临床试验AR+(IHC10%)AycaGucalp.ASCO.AbstractTPS122.ClinicalTrials.gov:NCT00468715.2021/1/1245TBCRC 011：研究目的：研究目的主要终点：主要终点：主要终点：主要终点：6 6个月的临床获益反响率个月的临床获益反响率个月的临床获益反响率个月的临床获益反响率 (CBR=CR+PR+SD)(CBR=CR+PR+SD)次要终点：次要终点：次要终点：次要终点：6 6个月的无进展生存率个月的无进展生存率个月的无进展生存率个月的无进展生存率 (PFS)(PFS)平安性平安性平安性平安性统计分析：统计分析：统计分析：统计分析：如如如如6 6个月后个月后个月后个月后CRCR、PRPR或或或或SDSD的的的的患者患者患者患者4/284/28，视为该药值，视为该药值，视为该药值，视为该药值得进一步研究得进一步研究得进一步研究得进一步研究目前入组情况目前入组情况目前入组情况目前入组情况：AycaGucalp.ASCO.AbstractTPS122.ClinicalTrials.gov:NCT00468715.2021/1/1246表观遗传调节剂表观遗传调节剂DNADNA甲基化抑制剂甲基化抑制剂甲基化抑制剂甲基化抑制剂5-氮杂胞苷氮杂胞苷 地西他滨地西他滨地西他滨地西他滨组蛋白去乙酰化抑制剂组蛋白去乙酰化抑制剂组蛋白去乙酰化抑制剂组蛋白去乙酰化抑制剂恩替诺特恩替诺特伏立诺他伏立诺他帕比司他帕比司他VeredStearnsSABCS2021/1/1248正在进展的新药临床研究正在进展的新药临床研究Paletal.BreastCancerResTreat.;125(3):627636.2021/1/1249总总 结结n nTNBCTNBC是临床检测中受体阴性的一类乳腺癌，包含多是临床检测中受体阴性的一类乳腺癌，包含多是临床检测中受体阴性的一类乳腺癌，包含多是临床检测中受体阴性的一类乳腺癌，包含多个分子亚型，缺乏有效治疗方法，预后差个分子亚型，缺乏有效治疗方法，预后差个分子亚型，缺乏有效治疗方法，预后差个分子亚型，缺乏有效治疗方法，预后差n n铂类是治疗铂类是治疗铂类是治疗铂类是治疗TNBCTNBC敏感的化疗药物，敏感的化疗药物，敏感的化疗药物，敏感的化疗药物，PARPPARP抑制剂、抑制剂、抑制剂、抑制剂、抗抗抗抗EGFREGFR、抗、抗、抗、抗VEGF VEGF 等靶向药物的疗效有待进一步临等靶向药物的疗效有待进一步临等靶向药物的疗效有待进一步临等靶向药物的疗效有待进一步临床研究证实床研究证实床研究证实床研究证实n n 新的靶点的探究将三阴性进一步分为新的靶点的探究将三阴性进一步分为新的靶点的探究将三阴性进一步分为新的靶点的探究将三阴性进一步分为“四阴性、四阴性、四阴性、四阴性、“五阴性五阴性五阴性五阴性2021/1/1250资料整理仅供参考,用药方面谨遵医嘱