细胞因子激素酶及辅酶.ppt

第八章第八章 生物工程产品生物工程产品第一节第一节 生物工程产品生物工程产品 以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为起始原料，采用生物学工艺或分离纯化技术制起始原料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活性制剂。和成品质量制成的生物活性制剂。包括：疫包括：疫（菌）苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制（菌）苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、变态反应原、细胞因品、免疫球蛋白、抗原、变态反应原、细胞因子、激素、酶及辅酶、发酵产品、子、激素、酶及辅酶、发酵产品、McAbMcAb、DNADNA重组产品、体外免疫试剂等。重组产品、体外免疫试剂等。生物是奥妙的水蛭（俗称蚂蝗）水蛭素：抗凝血 苍蝇 抗菌肽1.重组重组DNA药物药物2.基因基因药物药物生物技术药物生物技术药物3.天然生物药物天然生物药物生化生化药物药物微生物微生物药物药物海洋海洋药物药物4.合成半合成半合成生物合成生物药物药物人生长素人生长素人胰岛素人胰岛素干扰素干扰素表皮生长因子表皮生长因子抗癌药物抗癌药物“今又生今又生”(重组人重组人p53腺病毒注腺病毒注射液射液,深圳赛百诺基深圳赛百诺基因技术有限公司因技术有限公司)肝素肝素尿激酶尿激酶香菇多糖香菇多糖维生素维生素氨基酸氨基酸抗生素抗生素氨基酸氨基酸半合抗半合抗现代生物药物分四大类：现代生物药物分四大类：生物技术制药美国已进入临床研究阶段的革新性生物技术药物 种类 作用Anti VEGF(抗内皮细胞生长因子)治疗结肠直肠癌和非小细胞肺癌(期临床)Dendritic cell vaccine(树突细胞疫苗)治疗前列腺癌(期临床)Dendritic cell vaccine(树突细胞疫苗)治疗乳腺癌(期临床)ONYX 015(肿瘤抑制治疗基因)治疗头颈癌(II期临床)Anti Ig E humanized monoclonal antibody 治疗哮喘(期临床结束)(人源化抗 IgE单克隆抗体)PRO542(PRO542抗体)预防HIVPegasya(PEG修饰IFN)治疗丙型肝炎(期临床)Recombinat human parathyroid hormone 治疗骨质疏松症(期临床)(重组人甲状旁腺激素)Somatokine(免疫系统激发剂)治疗严重烧伤(期临床结束)ConXn(松弛素蛋白)治疗硬皮病(/期临床)ABX-ILB(ABX-ILB抗体)治疗牛皮癣(期临床)生物技术制药生物技术制药我国正在研制的创新性基因工程药物我国正在研制的创新性基因工程药物肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF)TNF)神经营养因子神经营养因子 激素激素 酶酶其他基因重组蛋白质、多肽其他基因重组蛋白质、多肽 重组毒素及蛇毒成分重组毒素及蛇毒成分 单克隆抗体及受体单克隆抗体及受体 重组基因融合蛋白重组基因融合蛋白 生物技术新制品生物技术新制品 1.1.DNADNA重重重重组组组组药药药药物物物物（DNA DNA recombinant recombinant medicinemedicine）基因工程与蛋白质工程药物基因工程与蛋白质工程药物基因工程与蛋白质工程药物基因工程与蛋白质工程药物（1 1）细胞因子干扰素）细胞因子干扰素(IFN)(IFN)类药物类药物（2 2）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子（3 3）造血功能药物）造血功能药物（4 4）生长因子类药物）生长因子类药物（5 5）重组蛋白和多肽类激素）重组蛋白和多肽类激素（6 6）心血管病治疗剂与酶制剂）心血管病治疗剂与酶制剂（7 7）重组疫苗与治疗性抗体）重组疫苗与治疗性抗体基因工程基因工程(genetic engineering)(genetic engineering)是将不同来源的基因是将不同来源的基因(DNA(DNA分子分子)，按预先设计的蓝图，按预先设计的蓝图，在体外在体外构建杂种构建杂种DNADNA分子，分子，然后导入活细胞，然后导入活细胞，以改变生物原有的遗传以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、特性、获得新品种、生产新产品。生产新产品。蛋白质工程蛋白质工程(protein engineering)是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。2.基因药物（基因药物（gene medicine）(1)基因治疗(2)反义核酸药物（三）合成或半合成生物药物三三 生物药物的发展与展望生物药物的发展与展望1生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代 第一代重组药物：一级结构与功能和天然活性蛋白质完全一样；第二代重组药物：对天然产物表达物进行简单修饰，如PEG化或糖基化；第三代重组药物时代：蛋白质工程药物，在DNA水平上，合理设计、改造、创制新型治疗蛋白。目的是提高活性；减少或消除毒副作用；提高体内外稳定性；产生新的功能特性。猪胰岛素猪胰岛素牛胰岛素牛胰岛素赖脯人胰岛素（礼来公司、速效赖脯人胰岛素（礼来公司、速效Ins,lispro）门冬胰岛素门冬胰岛素 （诺和诺德公司、速效（诺和诺德公司、速效Ins,aspart）甘精胰岛素甘精胰岛素 (安万特公司、长效安万特公司、长效Ins,glargine)地特胰岛素地特胰岛素 (诺和诺德公司、长效诺和诺德公司、长效Ins）人胰岛素人胰岛素（Insulin）B30 A8 ;A10 ;B30 B28 ;B29B28 A21 ;B31 ;B32B30去除去除；B29修饰修饰 3D Structure of Insulin胰岛素二聚体（胰岛素二聚体（dimer）胰岛素六聚体（胰岛素六聚体（hexamer）2.治疗性抗体发展迅猛治疗性抗体发展迅猛 FDA已批准17种治疗性抗体，在抗肿瘤、治疗风湿性关节炎，防止感染、抗血小板凝集等方面疗效突出。在369种进入临床试验的生物技术药物中有75种是抗体类产品，预计2008年会有17种上市。如抗TNF嵌合抗体，TNF-R-Fc融合蛋白。抗体人源化分为（1）嵌合抗体：用人源抗体恒定区替换鼠源抗体恒定区，保留抗体可变区。（2）人源化抗体:可变区中仅CDR（互补决定区）为鼠源，其FR(框架区)及恒定区均来自人源。3.哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加 2000年已批准创新生物技术药物：酵母表达产品2种，E.coli表达产品4种，分子量均在3.5KDa6KDa,表示它表达多肽有优势，而通过动物细胞表达系统22种（包括抗体、酶、凝血因子）如：TNKase(组织纤溶酶原激活剂,t-pA突变体）；EPO（促红细胞生成素)4、RNA干涉（干涉（RNAi）RNA interference 是指在生物体细胞内，dsRNA(双链RNA)引起同源mRNA的特异性降解，因而抑制相应基因表达的过程。一种转录后水平的基因沉默 生物体内普遍存在 抵御外在感染的重要保护机制 siRNA(small interfering RNA)：是一种小RNA分子（21-25核苷酸），由Dicer（RNAase 家族中对双链RNA具有特异性的酶）加工而成。siRNA是siRISC(RNA-induced silencing complex,由核酸内切酶、核酸外切酶、解旋酶等构成，作用是对靶mRNA进行识别和切割）的主要成员，激发与之互补的目标mRNA的沉默。RNAi引发的基因沉默机制RNAi引发的基因沉默机制Gisela Storz,Science,296(5571):1263-1265,2002.ssRNA:单链RNAdsRNA:双链RNARdRP:依赖RNA的RNA聚合酶Dicer:RNAase 家族中对双链RNA具有特异性的酶）RISC:RNA-induced silencing complexRNA诱导的沉默复合体5、基因治疗剂：、基因治疗剂：DNA疫苗与基因药物发展迅速，将功能基因与表达载体重组，导入人体细胞，使其在体内表达活性蛋白，产生免疫或治疗作用。已研究成功乳腺癌DNA疫苗（可能对病毒性肿瘤均可获得成功），还有黑色瘤基因治疗也取得突破（使病人晚期肿瘤消失），将病人的T-cell分离出来，用肿瘤抗原受体基因改造T-cell，再注入人体，可以对黑色素瘤产生有效清除作用。四天然生物药物分类四天然生物药物分类（1 1）氨基酸及其衍生物类药物：）氨基酸及其衍生物类药物：天然氨基酸和氨基酸混天然氨基酸和氨基酸混合物及衍生物合物及衍生物（2 2）多肽和蛋白质类药物：）多肽和蛋白质类药物：（3 3）酶和辅酶类药物：）酶和辅酶类药物：分为消化酶类、消炎酶类心脑血分为消化酶类、消炎酶类心脑血管疾病治疗酶类、抗肿瘤酶类、氧化还原酶类。管疾病治疗酶类、抗肿瘤酶类、氧化还原酶类。（4 4）核酸及其降解物和衍生物类药物：）核酸及其降解物和衍生物类药物：包括核酸、多聚包括核酸、多聚核苷酸、单核苷酸、核苷、碱基等。核苷酸、单核苷酸、核苷、碱基等。（5 5）糖类药物：）糖类药物：以粘多糖为主。以粘多糖为主。（6 6）脂类药物：）脂类药物：主要有脂肪和脂肪酸类、磷脂类、胆酸主要有脂肪和脂肪酸类、磷脂类、胆酸类、固醇类、卟啉类。类、固醇类、卟啉类。（7 7）细胞生长因子类：）细胞生长因子类：是人或动物各类细胞分泌的具有是人或动物各类细胞分泌的具有多种生物活性的因子。多种生物活性的因子。人体来源药物的种类和用途人体来源药物的种类和用途 1、人血液成分制品、人血液成分制品：全血制品、血液成分制品、血浆成分制品、体液细胞内成分制品。血液成分制品血液成分制品：系指单用物理方法自全血中分离制备的成分，包括：红细胞、白细胞、血小板和血浆。主要方法为离心和过滤。（1）红细胞制剂：）红细胞制剂：压积红细胞、少含白细胞的压低红细胞、冰冻贮藏红细胞。（2）白细胞浓缩液）白细胞浓缩液：给肿瘤病人输注白细胞疗法。白细胞是干扰素IFN（interferon）的重要原料。（3）血小板制剂：）血小板制剂：适应症为白血病、淋巴瘤等导致的骨髓抑制症状。血小板的分离和应用在国外已较普遍，国内尚未推广。（4）新鲜冰冻血浆（）新鲜冰冻血浆（FFP）:FFP产品规定自采血到血浆冰冻的时间不超过8h,在-30以下保存。用于先天性或获得性凝血因子缺乏症。2、人体液细胞中的活性物质、人体液细胞中的活性物质 人体液细胞包括红细胞、白细胞、淋巴细胞、血小板、成纤维细胞，细胞内的活性物质具有重要的生理功能。如：血红蛋白、IFN3、人类来源的其他原料的利用人类来源的其他原料的利用（1）人胎盘的利用：）人胎盘的利用：人胎盘丙种球蛋白、人胎盘白蛋白、人胎盘RNA 酶抑制剂、胎盘激素（HCG、HCS）。（2）人尿的综合利用：人尿的综合利用：人尿制取的药物与人体成分是同源的，不存在异种蛋白抗原性问题。健康男性尿中可制备尿激酶、激肽释放酶、尿抑胃素、蛋白酶抑制剂、睡眠因子、CSF 和EGF。妊娠妇女与绝经期妇女的尿液中可制备HCG.4 4、Cytokine Cytokine(细胞因子细胞因子):):指在体内指在体内(In vivo)In vivo)或体外或体外(in vitro)in vitro)对对效应细胞的生长效应细胞的生长(growth)growth)、增殖增殖(Proliferation)Proliferation)分化分化(differentiation)differentiation)和凋亡和凋亡(Apoptosis)Apoptosis)起调控起调控(regulation)regulation)作用的一作用的一类物质。类物质。细胞因子由机体的各种细胞合成和分泌，大部分是小分子的多肽。细胞因子由机体的各种细胞合成和分泌，大部分是小分子的多肽。在某些情况下可产生病理作用，参与自身免疫病、肿瘤、移植排斥、在某些情况下可产生病理作用，参与自身免疫病、肿瘤、移植排斥、休克等疾病的发生和发展。休克等疾病的发生和发展。细胞因子的分类细胞因子的分类：1)1)IFN(interferon):干扰病毒复制。干扰病毒复制。IFN family:IFN-white blood cell;IFN-fibroblast cell IFN-active T cell 2）CSF(colony stimulating factor)：刺激造血刺激造血stem cell 形成集落。形成集落。G-CSF;M-CSF;GM-CSF;multi-CSF(IL-3)Epo/SCF(stem cell factor)/LIF(leukemia inhibitory factor)3）IL(interleukin):介导白细胞间的相互作用。介导白细胞间的相互作用。IL-1-IL21 4)TNF(tumor necrosis factor):直接造成肿瘤细胞死亡和诱直接造成肿瘤细胞死亡和诱导凋亡。导凋亡。TNF family:TNF-;TNF-New members:LT,TRAIL(TNF-related apoptosis inducing ligand)5)Chemokine(趋化因子趋化因子):吸引免疫细胞到免疫应答局部，吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和病理反应。参与免疫调节和病理反应。Subfamily:CXCIL-8,IP-10(IFN inducible protein-10),MGSA;CCMIP1,(macrophage inflammatory protein),MCP-1(macrophage chemotacic protein),RANTES(regulated upon activation,normal T expressed and secreted);C-lymphotactin;CX3C-fractalkine(neurotactin)6)TGF-(transforming growth factor):TGF-1,2,3;Inhibin;BMP(bone morphogenetic protein)2-15;7)Growth factor:IGF-1,EGF,PDGF,FGF,VEGF;5、人体激素人体激素(human Hormone):由内分泌腺或特异细胞产由内分泌腺或特异细胞产生，含量极少，经血液到靶组织，作为信号分子引发生理生，含量极少，经血液到靶组织，作为信号分子引发生理效应。效应。种类：多肽蛋白类、类固醇和氨基酸类。约种类：多肽蛋白类、类固醇和氨基酸类。约130多种。多种。hGH(human growth factor),Insulin,hFSH(human follical stimulating hormone).主要从以下脏器中制取生化药物主要从以下脏器中制取生化药物主要从以下脏器中制取生化药物主要从以下脏器中制取生化药物一、动物来源药物的种类与用途一、动物来源药物的种类与用途 1、动物多肽与蛋白质类药物、动物多肽与蛋白质类药物（1）多肽激素：）多肽激素：垂体多肽激素如：ACTH、MSH、LPH、OT、AVP 下丘脑激素如：TRH、GRIF、LHRH 甲壮腺激素：PTH、CT 胰岛激素：胰高血糖素、胰解痉多肽 胃肠道激素：胃泌素、CCK-PZ、肠泌素、肠血管活性 肽（VIP）、抑胃肽（GIP）、P物质。胸腺激素：胸腺素、胸腺肽、胸腺血清因子 多肽类细胞因子：脑氨肽、蛇毒、胎盘提取物、脾提 取物、肝水解物、心脏激素、转移因子、抗癌肽等。此类药物多为混合物。（2 2）动物蛋白类药物）动物蛋白类药物 蛋白质激素：GH、PRL、TSH、LH、FSH、HCG、HMG、SGH ，PMSG 血浆蛋白质：动物血与人血所含蛋白质相似，但有种族 差异，不能用于人体。粘蛋白：胃膜素、硫酸糖肽、血型物质A和B。胶原蛋白：明胶、阿胶、氧化聚合明胶。其 他：硫酸鱼精蛋白、胰蛋白酶抑制剂。2 2、动物酶和辅酶类药物、动物酶和辅酶类药物 （1 1）促消化酶类：）促消化酶类：有单酶和复合酶，以口服为主（2 2）消炎酶类：）消炎酶类：溶菌酶、菠萝蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶。（3 3）治疗心血管疾病的相关酶类：）治疗心血管疾病的相关酶类：纤维酶、尿激酶、蚓 激酶、链激酶等。（4 4）抗肿瘤的酶：）抗肿瘤的酶：L门冬酰胺酶、谷氨酰胺酶、蛋氨酸 酶、组氨酸酶。（5 5）与氧化还原电子传递有关的治疗酶：）与氧化还原电子传递有关的治疗酶：细胞色素c、SOD。二、动物生物药物资源二、动物生物药物资源1 1、脑：、脑：可获得脑磷脂、卵磷脂、大脑组织液、凝血致活酶、脑酶解液、催眠多肽、吗啡样因子、脑蛋白水解液等。2 2、心：、心：细胞色素C、心脏激素、辅酶Q10、辅酶A、辅酶1。3 3、肺：、肺：抑多肽、纤维酶原激活剂、肝素、肺表面活性剂、核苷酸等。4 4、肝：、肝：RNA、过氧化氢酶、SOD、肝抑素、肝解毒素、肝细胞生长因子、造血因子、抑肽酶、抗脂血作用因子等。5、脾脾：RNA、DNA、脾转移因子等。6、胃肠及粘膜、胃肠及粘膜：胃蛋白酶、胃膜素蛋白酶、凝乳酶、肝素、胃肠道激素等。7、脑下垂体、脑下垂体：常叫“脑仁”。可提取ACTH、催乳素、促甲 状腺素、生长激素、促性激素、缩宫素、加压素等。8、胰胰：俗称“胰子”。是动物体的“酶库”，有胰岛素、胰高血糖素、胰酶、糜蛋白酶、胰蛋白酶、胰脂酶等。9、血液、血液：多种氨基酸、纤溶酶、SOD、凝血酶、血红蛋白、血球素等。10、胆汁胆汁：去氧胆酸、胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、胆 红素等。11、其他其他：肾、睾丸、胎盘、骨、皮、角等。12、小动物的分泌物小动物的分泌物：蜂毒、蛇毒、蝎毒、蟾毒、蜘蛛毒。毒蜥Exendin-4是自毒蜥唾液中提取的是自毒蜥唾液中提取的一种多肽，研究发现该多肽与人体一种多肽，研究发现该多肽与人体内的内的GLP-1在序列上有在序列上有53的同源的同源性，同性，同GLP-1一样具有促进胰岛素一样具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌及保护分泌、抑制胰高血糖素分泌及保护胰岛胰岛细胞等作用。细胞等作用。2005年经年经FDA批准用于二型糖尿病的治疗。批准用于二型糖尿病的治疗。Exenatide是是Exendin-4的人工合成的人工合成品。品。Exenatide麻省麻省Transmolecular公司的公司的科学家将放射性科学家将放射性I131附着附着于自蝎子毒液中提取的一种于自蝎子毒液中提取的一种多肽制成药物，研究发现该多肽制成药物，研究发现该药物具有靶向性，对晚期神药物具有靶向性，对晚期神经胶质瘤有较好疗效，患者经胶质瘤有较好疗效，患者只需要从外部注射这种化合只需要从外部注射这种化合物，而无需再进行化疗或放物，而无需再进行化疗或放射治疗。该药物目前仍处于射治疗。该药物目前仍处于临床研究阶段。临床研究阶段。蝎蝎 毒毒 肽肽僧袍芋螺齐考诺肽齐考诺肽（ziconotide）最初由僧袍芋螺中提取，最初由僧袍芋螺中提取，现已人工合成，是一种现已人工合成，是一种神经细胞钙通道阻断剂。神经细胞钙通道阻断剂。作为一种非阿片类镇痛作为一种非阿片类镇痛药物，用于治疗严重的药物，用于治疗严重的慢性神经性疼痛，其鞘慢性神经性疼痛，其鞘内注射剂经内注射剂经FDA批准于批准于2005年上市年上市。齐考诺肽（齐考诺肽（ziconotide）Didemnin B是一种由是一种由7个氨基酸和个氨基酸和2个羧个羧酸组成的带有分枝的环缩肽酸组成的带有分枝的环缩肽,既能抑制蛋既能抑制蛋白质的合成白质的合成,也能抑制也能抑制DNA、RNA的合的合成成,对黑色素瘤对黑色素瘤B16细胞周期作用的研究细胞周期作用的研究表明表明,它可杀伤各期细胞它可杀伤各期细胞,尤以尤以G1至至S期细期细胞敏感胞敏感，它可快速完全介导，它可快速完全介导HL-60细胞细胞凋亡。目前凋亡。目前Didemin B已能够人工全合已能够人工全合成成,该药完成了临床该药完成了临床期实验期实验,最有希望最有希望开发成治疗癌症的新药。此外第二代开发成治疗癌症的新药。此外第二代didemnins-脱氢脱氢didemnins B(aplidine)现现也已进入临床实验。也已进入临床实验。海鞘来源的抗癌肽海鞘来源的抗癌肽 Didemnin B海兔体内存在着多种结构独特、海兔体内存在着多种结构独特、生理功能各异的次生代谢产物生理功能各异的次生代谢产物,如萜类、毒素、甾体、大环内如萜类、毒素、甾体、大环内酯及肽类等酯及肽类等,其中肽类化合物尤其中肽类化合物尤为引人注目。其中为引人注目。其中 Dolastatin15和和Dolastatin10已经完成全合成已经完成全合成,并正在美国进行并正在美国进行期和期和期临期临床试验床试验,主要用于小细胞肺癌、主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌等实体瘤的治疗。等实体瘤的治疗。海兔来源的抗癌作用肽海兔来源的抗癌作用肽不同类型的不同类型的不同类型的不同类型的AAAA输液，根据在临床上的用途不同输液，根据在临床上的用途不同输液，根据在临床上的用途不同输液，根据在临床上的用途不同可以分为以下几类可以分为以下几类：六、一些生物制品和制剂六、一些生物制品和制剂1 1、疫苗、疫苗(Vaccine)(Vaccine)一切通过注射或黏膜途径接种，可以诱导机一切通过注射或黏膜途径接种，可以诱导机体产生针对特定致病原的特异性抗体或细胞体产生针对特定致病原的特异性抗体或细胞免疫，从而使机体获得保护或消灭该致病原免疫，从而使机体获得保护或消灭该致病原的生物制品统称为疫苗，包括蛋白质、多糖、的生物制品统称为疫苗，包括蛋白质、多糖、核酸活载体，感染因子等。核酸活载体，感染因子等。减毒活疫苗 灭活疫苗 牛痘苗 乙型脑膜炎疫苗 流感活疫苗 流感疫苗 麻疹活疫苗 Q热疫苗 腮腺炎活疫苗 脊髓灰质炎疫苗 水痘活疫苗 乙型肝炎疫苗 风疹活疫苗 斑疹伤寒疫苗 脊椎灰质炎疫苗 亚单位疫苗 基因工程疫苗 流感亚单位疫苗 乙肝疫苗 黄热病疫苗 狂犬疫苗2 2、抗毒素及免疫血清、抗毒素及免疫血清(Antitoxin and Antisera)(Antitoxin and Antisera)由特定抗原免疫动物所得由血浆或血清制成；由特定抗原免疫动物所得由血浆或血清制成；称抗毒素或免疫血清称抗毒素或免疫血清。如破伤风抗毒素、抗狂犬病血清等，用于治如破伤风抗毒素、抗狂犬病血清等，用于治疗或被动免疫预防。疗或被动免疫预防。3 3、血液制品、血液制品(Blood Products)(Blood Products)由健康人的血浆或特异免疫人血浆分离、提由健康人的血浆或特异免疫人血浆分离、提纯或由重组技术制成的血浆蛋白组分纯或由重组技术制成的血浆蛋白组分或血细胞组分制品或血细胞组分制品,如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子(天然或重组的天然或重组的)、红细胞浓缩物等、红细胞浓缩物等,用于诊断、用于诊断、治疗或被动免疫预防。治疗或被动免疫预防。4 4、细胞因子、细胞因子(Cytokines)(Cytokines)及重组产品及重组产品(Recombinant DNA Products)(Recombinant DNA Products)由健康人血细胞增殖、分离、提纯或重组由健康人血细胞增殖、分离、提纯或重组技术制成的多肽类或蛋白质类制剂技术制成的多肽类或蛋白质类制剂,如干扰素如干扰素()、白细胞介素、白细胞介素()、集、集落刺激因子落刺激因子()、红细胞生成素、红细胞生成素()等等,用于治疗。用于治疗。5 5、诊断制品、诊断制品(Diagnostic Reagents)(Diagnostic Reagents)（1 1）体外诊断制品体外诊断制品:由特定抗原、抗体或由特定抗原、抗体或有关生物物质制成的免疫诊断试剂或诊断有关生物物质制成的免疫诊断试剂或诊断试剂盒试剂盒,如如伤寒、副伤寒、变形杆菌诊断菌伤寒、副伤寒、变形杆菌诊断菌液液,沙门氏菌属诊断血清沙门氏菌属诊断血清,酶联酶联免疫诊断试剂盒等免疫诊断试剂盒等,用于体外免疫诊断用于体外免疫诊断;（2 2）体内诊断制品体内诊断制品:由变态反应原或有关由变态反应原或有关抗原材料制成的免疫诊断试剂抗原材料制成的免疫诊断试剂,用于皮内接种用于皮内接种等。等。如卡介菌纯蛋白衍生物如卡介菌纯蛋白衍生物(-)、布、布氏菌纯蛋白衍生物氏菌纯蛋白衍生物(-)、锡克实验、锡克实验毒素、单克隆抗体等毒素、单克隆抗体等,用于体内免疫诊断。用于体内免疫诊断。重要发酵产品重要发酵产品 年年 代代 产产 品品18801920 18801920 乳酸、面包酵母、乙醇、甘油、丙酮乳酸、面包酵母、乙醇、甘油、丙酮-丁醇丁醇 淀粉酶淀粉酶*、转化酶、转化酶*19201940 19201940 柠檬酸柠檬酸*、葡萄糖酸、葡萄糖酸*、蛋白酶、蛋白酶*、核黄素、核黄素、山梨糖山梨糖19401950 19401950 青霉素、短杆菌肽、链霉素、金霉素、青霉素、短杆菌肽、链霉素、金霉素、新霉素、两性霉素、衣康酸、新霉素、两性霉素、衣康酸、纤维素酶纤维素酶*、果胶酶、果胶酶*、淀粉酶、淀粉酶重要发酵产品重要发酵产品19501960 19501960 谷氨酸、赖氨酸、土霉素、四环素、新生霉素、谷氨酸、赖氨酸、土霉素、四环素、新生霉素、红霉素、制霉菌素、卡那霉素、环丝霉素、庆黄霉素、曲酸、红霉素、制霉菌素、卡那霉素、环丝霉素、庆黄霉素、曲酸、柠檬素、葡萄糖酸、过氧化氢酶、甾体氧化产物、赤霉素、柠檬素、葡萄糖酸、过氧化氢酶、甾体氧化产物、赤霉素、葡聚糖、单细胞蛋白、水杨酸葡聚糖、单细胞蛋白、水杨酸1960197019601970 葡萄糖异构酶、糖化酶、氨基酰化酶、脂肪酶、葡萄糖异构酶、糖化酶、氨基酰化酶、脂肪酶、乳糖酶、头孢霉素、庆大霉素、林可霉素、利福霉素、万古乳糖酶、头孢霉素、庆大霉素、林可霉素、利福霉素、万古霉素、核糖霉素、杀稻瘟菌素霉素、核糖霉素、杀稻瘟菌素S S、多氧霉素、泰勒霉素、缬、多氧霉素、泰勒霉素、缬氨酸、甾体生物转化物、氨酸、甾体生物转化物、5 5-核苷酸、生物杀虫剂、黄原胶核苷酸、生物杀虫剂、黄原胶1970198019701980 博莱霉素、阿霉素、杀念珠菌素、交杀霉素、博莱霉素、阿霉素、杀念珠菌素、交杀霉素、西梭霉素、有效霉素、天门冬氨酸、苏氨酸、凝乳酶、右旋西梭霉素、有效霉素、天门冬氨酸、苏氨酸、凝乳酶、右旋糖苷酶、维生素糖苷酶、维生素C C、木糖醇、苹果酸、长链二元酸、普鲁兰、木糖醇、苹果酸、长链二元酸、普鲁兰多糖、井岗霉素多糖、井岗霉素19801980年以后年以后 阿维霉素、苯丙氨酸、环氧乙（丙）烷、丙阿维霉素、苯丙氨酸、环氧乙（丙）烷、丙烯酰胺、聚羟基丁酸酯（烯酰胺、聚羟基丁酸酯（PHBPHB）等）等工业化成功利用生物转化生产的有机化合物工业化成功利用生物转化生产的有机化合物过过 程程 催化用酶催化用酶 产产 品品 全球产量全球产量(吨吨)水解作用水解作用 淀粉葡萄糖苷酶淀粉葡萄糖苷酶 葡萄糖葡萄糖 102000万万 腈水化酶腈水化酶 丙烯酰胺丙烯酰胺 30000 青霉素酰胺水解酶青霉素酰胺水解酶 青霉素青霉素 1000015000拆分作用拆分作用 乙内酰酶乙内酰酶 D-对对-羟基苯甘氨酸羟基苯甘氨酸 100500(有旋光有旋光)拆分作用拆分作用 脱卤酶脱卤酶 (s)-2-氯丙酸氯丙酸 2000(无旋光无旋光)氧化作用氧化作用 山梨醇脱氢酶山梨醇脱氢酶 L-山梨糖山梨糖 50000还原作用还原作用 -酮还原酶酮还原酶 L-肉碱肉碱(Carnitine)12000工业化成功利用生物转化生产的有机化合物工业化成功利用生物转化生产的有机化合物过过 程程 催化用酶催化用酶 产产 品品 全球产量全球产量(吨吨)异构作用异构作用 葡萄糖葡萄糖(木糖木糖)异构酶异构酶 异构糖异构糖 800万万C-C合成合成 丙酮酸脱羧酶丙酮酸脱羧酶 苯乙酰甲醇苯乙酰甲醇 300500 色氨酸苯基裂解酶色氨酸苯基裂解酶 L-dopa 200非手性非手性 富马酸酶富马酸酶 苹果酸苹果酸 500前驱物质前驱物质 天冬氨酸裂解酶天冬氨酸裂解酶 天冬氨酸天冬氨酸 400肽合成肽合成 嗜热菌蛋白酶嗜热菌蛋白酶 Aspartame 2000 胰蛋白酶胰蛋白酶 胰岛素胰岛素 20万万一些利用脂肪酶制备药物关键中间体的实例一些利用脂肪酶制备药物关键中间体的实例一些利用脂肪酶制备药物关键中间体的实例一些利用脂肪酶制备药物关键中间体的实例关键中间体关键中间体药物药物抗抑郁药帕罗西汀，抗抑郁药帕罗西汀，拆分得到拆分得到(S)-(S)-甲基甲基-乙酰硫代丙酸乙酰硫代丙酸抗高血压药卡托普利抗高血压药卡托普利拆分得到拆分得到(2R,3S)-4-(2R,3S)-4-甲氧苯基缩水甘油甲氧苯基缩水甘油酸甲酯酸甲酯抗心绞痛和高血压药地尔硫卓抗心绞痛和高血压药地尔硫卓拆分得到手性侧链拆分得到手性侧链-氨基氨基-N-N-苯甲酰基苯甲酰基-(2R,3S)-3-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸苯基异丝氨酸抗肿瘤药紫杉醇抗肿瘤药紫杉醇拆分消旋体拆分消旋体非甾体消炎药（非甾体消炎药（S S）-奈普生奈普生S-(-)-S-(-)-乙酸酯乙酸酯免疫抑制剂脱氧精胍菌素免疫抑制剂脱氧精胍菌素拆分得到拆分得到D-D-泛酸内酯泛酸内酯辅助药辅助药D-D-泛酸泛酸6-6-脱氧己糖的种类脱氧己糖的种类具有生理活性的化合物具有生理活性的化合物产生菌产生菌*D-DesosamineD-Desosamine红霉素红霉素竹桃霉素竹桃霉素苦霉素苦霉素巨大霉素巨大霉素Sacc.erythraeaSacc.erythraeaS.antibioticusS.antibioticusS.VenezuelaeS.VenezuelaeM.megalomiceaM.megalomiceaD-OlivoseD-Olivose光辉霉素光辉霉素UrdamycinUrdamycinLandomycin Landomycin S.argillaceusS.argillaceusS.fradiaeS.fradiaeS.cyanogenusS.cyanogenusD-OlioseD-Oliose光辉霉素光辉霉素S.argillaceusS.argillaceusD-MycaroseD-Mycarose光辉霉素光辉霉素S.argillaceusS.argillaceusD-MycaminoseD-Mycaminose泰乐星泰乐星S.fradiaeS.fradiaeD-MycinoseD-Mycinose泰乐星泰乐星S.fradiaeS.fradiaeD-MycosamineD-Mycosamine制霉菌素制霉菌素S.nourseiS.nourseiL-DihydrostreptoseL-Dihydrostreptose链霉素链霉素S.griseusS.griseusL-OleandroseL-Oleandrose竹桃霉素竹桃霉素阿弗米丁阿弗米丁S.antibioticusS.antibioticusS.avermitillisS.avermitillisL-MycaroseL-Mycarose红霉素红霉素巨大霉素巨大霉素泰乐星泰乐星Sacc.erythraeaSacc.erythraeaM.megalomiceaM.megalomiceaS.fradiaeS.fradiaeL-NovioseL-Noviose新生霉素新生霉素S.spheroidesS.spheroidesL-RhodinoseL-RhodinoseUrdamycinUrdamycinLandomycinLandomycinGranaticin Granaticin S.fradiaeS.fradiaeS.cyanogenusS.cyanogenusS.violaceoruberS.violaceoruberL-DaunosamineL-Daunosamine柔红霉素柔红霉素S.peucetiusS.peucetiusL-NogaloseL-NogaloseNogalamycin Nogalamycin S.nogalaterS.nogalaterL-Megosamine*L-Megosamine*巨大霉素巨大霉素M.megalomiceaM.megalomiceaL-RhodosamineL-Rhodosamine阿克拉霉素阿克拉霉素S.galilaeusS.galilaeusL-EpivancosamineL-EpivancosamineChloroeremomycin Chloroeremomycin A.orientalisA.orientalis2-Deoxy-L-fucose2-Deoxy-L-fucose阿克拉霉素阿克拉霉素S.galilaeusS.galilaeus生物转化中常用的一些脱氢酶生物转化中常用的一些脱氢酶生物转化中常用的一些脱氢酶生物转化中常用的一些脱氢酶 脱氢酶名称脱氢酶名称特异性特异性反应所需的辅酶反应所需的辅酶商品化商品化酵母醇脱氢酶酵母醇脱氢酶PrelogPrelogNADHNADH+马肝醇脱氢酶马肝醇脱氢酶PrelogPrelogNADHNADH+布氏热厌氧菌醇脱氢布氏热厌氧菌醇脱氢酶酶PrelogPrelogNADPHNADPH+羟基甾体醇脱氢酶羟基甾体醇脱氢酶PrelogPrelogNADHNADH+弯孢菌脱氢酶弯孢菌脱氢酶PrelogPrelogNADPHNADPH-乳杆菌属的乳杆菌属的Lactobacillus Lactobacillus kefirkefir 醇脱氢酶醇脱氢酶Anti-PrelogAnti-PrelogNADPHNADPH+爪哇毛霉醇脱氢酶爪哇毛霉醇脱氢酶Anti-PrelogAnti-PrelogNADPHNADPH-甲单胞菌属醇脱氢酶甲单胞菌属醇脱氢酶Anti-PrelogAnti-PrelogNADPHNADPH-利用生物转化技术制备手性药物（关键中间体）的一些实例利用生物转化技术制备手性药物（关键中间体）的一些实例 酶酶关键中间体关键中间体制药工业实例制药工业实例脂肪酶脂肪酶抗抑郁药帕罗西汀，抗抑郁药帕罗西汀，脂肪酶脂肪酶拆分得到拆分得到(S)-(S)-甲基甲基-乙酰乙酰硫代丙酸硫代丙酸抗高血压药卡托普利抗高血压药卡托普利氧化酶氧化酶选择性氧化得到选择性氧化得到(R)-(R)-甲基甲基-羟基丙酸羟基丙酸脂肪酶脂肪酶拆分得到拆分得到(2R,3S)-4-(2R,3S)-4-甲氧苯基甲氧苯基缩水甘油酸甲酯缩水甘油酸甲酯抗心绞痛和高血压药地尔硫卓抗心绞痛和高血压药地尔硫卓脂肪酶脂肪酶拆分得到手性侧链拆分得到手性侧链-氨基氨基-N-N-苯甲酰基苯甲酰基-(2R,3S)-3-(2R,3S)-3-苯基苯基异丝氨酸异丝氨酸抗肿瘤药紫杉醇抗肿瘤药紫杉醇脂肪酶脂肪酶拆分消旋体拆分消旋体非甾体消炎药（非甾体消炎药（S S）-奈普生奈普生脂肪酶脂肪酶拆分消旋体拆分消旋体非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（R R）-氟比洛芬氟比洛芬脂肪酶脂肪酶拆分得到拆分得到D-D-泛酸内酯泛酸内酯辅助药辅助药D-D-泛酸泛酸