逆转冠状动脉粥样硬化的成像模式及治疗策略.pdf

41 心脑血管病防治 2024 年 2 月第 24 卷第 2 期 Cardio-Cerebrovasc Dis Prev Treat,February 2024,Vol.24,No.2综 述逆转冠状动脉粥样硬化的成像模式及治疗策略马超群1.刘小伟2.唐礼江2【摘要】冠状动脉粥样硬化的演变是个连续的过程，然而，斑块形成过程的时间演变（如炎症、脂质积累、钙化或斑块破裂、愈合）很少在人体内被连续监测。血管内斑块发展过程的可视化可以帮助指导患者管理和了解治疗的效果。随着成像技术的不断发展，斑块的组成成分、坏死核心体积大小、纤维帽厚度和正性重塑等高危斑块特征可预测心血管事件的风险，提示斑块增大或者消退。但是斑块性质不同，斑块消退的程度也大相径庭。本文就评估斑块消退的成像模式以及可能诱发冠状动脉粥样硬化斑块消退的治疗策略作一综述。【关键词】冠状动脉粥样硬化；缺血性心脏病；斑块逆转；斑块成像 Imaging modalities and treatment strategies for reversing coronary atherosclerosis Ma Chaoqun1,Liu Xiaowei2,Tang Lijiang2.1The Second Clinical Medical College of Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310053,China;2Zhejiang Hospital,Hangzhou 310013,China Corresponding author:Tang Lijiang,Email:【Abstract】The evolution of coronary atherosclerosis is a continuous process.However,the temporal evolution of plaque formation processes,such as inflammation,lipid accumulation,calcification,or plaque rupture and healing,has rarely been continuously monitored in the human body.Visualization of the progression of plaque in the vessel can help to guide the patient management and understand the effect of treatment.With the continuous development of imaging technology,high-risk plaque characteristics such as plaque composition,necrotic core volume,fibrous cap thickness and positive remodeling can predict the risk of cardiovascular events,and also suggest plaque increase or regression.However,the degree of plaque regression varies greatly with the nature of the plaque.This article reviews the imaging modalities used to evaluate plaque regression and therapeutic strategies that may induce regression of coronary atherosclerotic plaques.【Key words】Atherosclerosis;Ischemic heart disease;Reversal of plaque;Imaging of plaqueDOI:10.3969/j.issn.1009-816x.2024.02.009基金项目：浙江省医药卫生重大科技计划项目（2015128660）；浙江省中医药科技计划（2023ZL217）作者单位：310053 杭州，浙江中医药大学第二临床医学院1；310013 杭州，浙江医院2通信作者：唐礼江，Email：动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）的特点是受累动脉的病变从内膜开始，先有脂质积聚、纤维组织增生和钙质沉着，并有动脉中层的逐渐退变和钙化，在此基础上继发斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成。现代细胞和分子生物学技术显示 AS 病变有巨噬细胞游移、平滑肌细胞增殖，大量胶原纤维、弹力纤维和蛋白多糖等结缔组织基质形成，细胞内、外脂质积聚的特点。AS 的发病机制基本都是从血栓形成学说、脂质浸润学说和炎症学说衍生发展而来。随着技术的不断发展，有了各种各样的成像模式，可以对冠状动脉粥样硬化斑块进行全面的成像。AS 成像包括侵入性血管成像和非侵入性血管成像两大部分1。许多研究还评估了药物治疗或者生活方式改变后冠状动脉斑块体积和成分的成像变化，其中以他汀类药物的研究最为深入。本文在可能诱发冠状动脉粥样硬化斑块消退的新治疗策略，以及可以评估斑块体积和组成成分变化的成像模式作一综述。1 冠状动脉粥样硬化成像模式1.1 侵入性血管成像1.1.1 血管内超声（intravascular ultrasound,IVUS）IVUS是指通过导管技术将微型超声探头送入血管腔内，显示血管横截面图像，从而提供血管腔内影像。IVUS 不仅能清晰显示血管壁厚度、管腔面积和斑块负荷，还能辨认钙化斑块、纤维化斑块等病变。但无法显示与斑 42 心脑血管病防治 2024 年 2 月第 24 卷第 2 期 Cardio-Cerebrovasc Dis Prev Treat,February 2024,Vol.24,No.2块易损性相关的微观特征，如新生血管、巨噬细胞聚集和薄纤维帽等。通过 IVUS 将 AS 划分为四种类型：（1）软斑块：病变回声小于外膜；（2）纤维性斑块：回声介于软斑块和高回声钙化斑块之间；（3）钙化斑块：回声高于外膜伴后方声影；（4）混合斑块。1.1.2 光学相干层析成像（optical coherence tomography,OCT）OCT 是一种高分辨率断层成像模式，它将一根头端带光学透镜的非常细小的导管放在血管里，通过高速旋转回撤，23 s 就可以完成检查。可以识别多种斑块的病理特征，还可以很好地进行经皮冠状动脉介入治疗，包括夹层、血栓形成、支架断裂或病变覆盖不全等评估2。它的图像分辨率较 IVUS 高。它能够定义血管壁的浅表结构，以及表征易损斑块的组织，如脂质池、纤维成分和钙化结节，OCT 同时可以直接测量 AS 斑块的形态特征，如纤维帽厚度，从而可以评估斑块稳定性和斑块的脂质含量3。1.1.3 近红外光谱成像（near infrared spectrum instrument,NIRS）NIRS 是一种新型的基于导管的成像方式，可以确定体内动脉壁的化学成分，并有可能检测 AS 脂质斑块4。NIRS 依赖于对近红外探头发射的反向散射光的光谱进行分析，可准确判断出脂质核心的位置并量化斑块的脂质负荷。NIRS 是目前唯一可以直接而明确地检测管腔内脂质核心成分的腔内影像学技术，其利用近红外光谱（1 300 nm）在冠状动脉壁上的投射，然后根据已知的近红外信号对反射光进行采集和分析。然而，NIRS 有一定局限性，它不能提供有关管腔与斑块形态的信息。1.2 非侵入性血管成像1.2.1 冠状动脉计算机断层血管造影（coronary CT angiography,CCTA）CCTA 是一种准确的无创检测冠状动脉粥样硬化和排除冠状动脉疾病的方法5。此外，CCTA 还可以直接显示除管腔直径狭窄外的许多冠状动脉粥样硬化特征，包括冠状动脉斑块组成、斑块性质等。与冠状动脉钙化斑块相比，CCTA 增强了非钙化斑块的可视化能力，非钙化斑块指纤维状、脂质或纤维脂质成分的斑块。而且CCTA 可以量化斑块负荷，与 IVUS 有良好的相关性。与磁共振（magnetic resonance imaging,MRI）相比，CT 信号效率更高，能够在短时间内提供整个冠状动脉树的高空间分辨率图像，从而减少扫描时间。CCTA 还可以检测与斑块易损性相关的一些特征，如正性重构、点状钙化、低衰减斑块以及餐巾环征等。有研究表明，与传统的测量管腔狭窄程度相比，评估冠状动脉斑块的性质对预测急性冠状动脉事件可能更有意义6。有研究证实 CCTA 检出的高危斑块能够独立于年龄、性别等冠心病风险因素预测急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）的发生7。李晓卫等8对292例ACS患者评估高危斑块对不良事件的预测价值中发现在总体不良事件及心源性死亡方面，个高危斑块组患者比无高危斑块组高（P 0.05）。且COX回归分析表明，拥有个高危斑块对患者预后有影响（HR=3.447，95%CI=2.1125.625，P 0.01）。与钙化斑块相比，非钙化斑块的心外膜脂肪体积更大，并与未来心血管事件的发生率增加相关9。1.2.2 心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance,CMR）CMR可以显示冠状动脉管腔和冠状动脉管壁的特征10。由于 CMR 具有良好的软组织分辨率，可以实现斑块亚组的成像和斑块负荷定量。CMR 已被用于冠状动脉疾病纵向研究，以阐明其进展的预测因素，包括斑块内出血、斑块消退等治疗效果。然而，与 CT或正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography,PET-CT）相比，CMR是一种相对信号不敏感的技术，需要较长的扫描时间来提高空间分辨率和克服其低的时间分辨率。就冠状动脉粥样硬化病变成分而言，MRI 能够表征斑块的软组织成分，能够以较高的准确度、敏感度和特异度识别脂质核心和薄的、破裂的、不稳定的纤维帽11。近年来，随着纤维蛋白结合分子 CMR 造影剂的出现和冠状动脉 MRI 技术的发展，对冠状动脉斑块的直接成像已成为可能。CMR 识别瘢痕组织不只限于对心肌梗死的判断，而且可用于任何心肌纤维化的识别，如鉴别心内膜心肌纤维化和心肌淀粉样变等。1.2.3 PET-CT 是指利用正电子核素标记的相关代谢底物作为造影剂，随血液循环进入心脏，被心肌细胞摄取，再进行扫描，显示造影剂在心脏的分布，了解心肌局部血流灌注及代谢情况，利用螺旋 CT 对 PET图像进行衰减校正，从而获得病变区域心肌代谢图像。近年来，PET 显像已扩展到冠状动脉粥样硬化发病机制的研究，因为斑块中的炎症细胞、巨噬细胞比周围健康的动脉壁具有更高的葡萄糖代谢。Tawakol 等12的研究中验证了在兔冠状动脉粥样硬化模型中，氟代脱氧葡萄糖（flurodeoxyglucose,FDG）摄取越高，斑块越脆弱的假设。在第一项使用 PET-CT 来量化 AS炎症的前瞻性研究中，测量了近期有症状的短暂性脑缺血发作患者，发现这些患者颈动脉斑块的 FDG 摄取增加13。此外，已有研究表明，不同的 FDG 摄取分布可能反映 AS 进展的不同阶段，高 FDG 摄取提示广泛的 AS 和易损的 AS 斑块14。事实上，FDG 的 43 心脑血管病防治 2024 年 2 月第 24 卷第 2 期 Cardio-Cerebrovasc Dis Prev Treat,February 2024,Vol.24,No.2摄取与心血管危险因素如高血压、吸烟、高脂血症、肥胖、2 型糖尿病和家族史相关。因此，更高的FDG摄取可能有助于识别心血管事件高风险的亚组患者，识别血管斑块中 FDG 的摄取可能对预测和预防未来心血管事件具有重要的临床意义。易损斑块特征检测的成像模式比较，见表 1。减少氧化应激和炎症；同时骨骼肌收缩释放抗炎细胞因子，抑制脂肪组织和巨噬细胞中肿瘤坏死因子-的产生19。Tani 等20对 84 例接受普伐他汀治疗的冠心病患者进行了一项为期 6 个月的前瞻性观察，用IVUS 评估生活方式改变（尤其是有氧运动）与斑块体积之间的关系。结果发现普伐他汀治疗 6 个月后，观察到斑块体积比基线显著减少 12.9%（P 0.01）。多因素回归分析显示，血清 HDL-C 水平升高和生活方式改变评分是冠状动脉斑块消退的独立预测因素。另一项随机分为运动干预组（n=56）或常规对照组（n=57）的稳定型心绞痛患者的研究显示，干预组冠状动脉病变的消退程度更大（32%比17%，P 0.05）21。Madssen 等22探 讨 有 氧 间 歇 训 练（aerobic interval training,AIT）与中度持续训练（moderate continuous training,MCT）对接受最佳药物治疗的冠状动脉疾病患者冠状动脉粥样硬化的影响。36 例患者在冠状动脉内支架植入术后被随机分组，分别接受每周 3 次AIT（间期约为峰值心率的90%）或MCT（持续运动，间期约为峰值心率的 70%），持续 12 周。在基线和随访时进行 IVUS 检查。采用 IVUS 对病灶进行分类，两组的坏死核心均显著减少（AIT-3.2%，MCT-2.7%，P 0.05），斑块负荷减少了10.7%（P 50%的病变时，试验组直径狭窄率由61.1%下降至 55.8%，对照组直径狭窄率由 61.7%上升至 64.4%。总体而言，82%的试验组患者出现了斑块逆转。在不使用降脂药物的情况下，全面的生活方式改变可以在1 年后使冠状动脉粥样硬化消退24。Gupta 等25的一项公开研究评估了改变生活方式对 2 年后稳定的中度至重度冠状动脉疾病患者（n=123）冠状动脉粥样硬表 1 易损斑块特征检测的成像模式比较斑块特征IVUSOCTNIRSCCTACMRPET-CT斑块负担+-纤维帽厚度+-+-钙化病变+-血栓+-脂质核心+-炎症浸润-+-+正性重构+-注：IVUS：血管内超声；OCT：光学相干层析成像；NIRS：近红外光谱成像；CCTA：冠状动脉计算机断层血管造影；CMR：心脏磁共振成像；PET-CT：正电子发射计算机断层扫描2 斑块逆转策略针对冠状动脉斑块逆转的治疗大体上可以分为两大类：（1）饮食和生活方式干预；（2）药物治疗。2.1 生活方式干预 流行病学研究已经确定了冠状动脉粥样硬化和心脏不良事件的一些可以改变的危险因素，包括低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）水平、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）水平、甘油三酯（triglyceride,TG）水平、吸烟、肥胖、糖尿病、饮食和锻炼等。在致命的心脏事件中，斑块破裂与高总胆固醇和低高密度脂蛋白及吸烟成正相关15。吸烟、肥胖被认为是心血管和其他疾病的危险因素。生活方式干预已被证明可以降低全因死亡率、心血管死亡率以及不良心脏事件发生率。2.1.1 吸烟 一项纵向研究表明（n=4 814），与无吸烟史人群相比较，吸烟及既往有吸烟史的人群冠状动脉钙化速度分别加快了约 10 年和 5 年16，Buljubasic等17共纳入 280 例患者通过 IVUS 研究显示，评估冠状动脉粥样硬化斑块的体积、负荷、成分（纤维性、纤维脂肪性、致密钙化和坏死核心）和高危斑块（斑块负荷70%、最小管腔面积4.0 mm2的纤维薄帽粥样斑块），吸烟组显示了更高的冠状动脉斑块负荷的增长趋势。2.1.2 运动 久坐的生活方式可能会增加冠状动脉粥样硬化的风险。一项前瞻性队列研究的荟萃分析发现，每周 150 min 的中等强度活动可以降低 14%的冠心病的风险18。运动通过改善内皮功能，提高一氧化氮的合成、释放以及其抗动脉粥样硬化的保护性作用来 44 心脑血管病防治 2024 年 2 月第 24 卷第 2 期 Cardio-Cerebrovasc Dis Prev Treat,February 2024,Vol.24,No.2化消退和主要不良心血管事件的影响，这个生活方式项目包括低脂肪、高纤维的素食饮食、适度的有氧运动。在6.48 年的随访期间，冠心病患者的心脏事件为：依从性最好的 11 起，依从性最差的38起。2.2 药物干预 考虑到动脉粥样硬化是一种全身性疾病，药物治疗与局部治疗（如经皮冠状动脉介入治疗）是一种重要的治疗方案。研究表明，一些针对血脂异常的药物，特别是他汀类药物，在维持粥样硬化斑块稳定或斑块消退方面是有效的。目前探索这些药物益处背后的其他机制也正在研究中。2.2.1 他汀类药物 他汀类药物降脂治疗是冠状动脉粥样硬化性疾病一线管理的一部分。冠状动脉粥样硬化斑块形成以及破裂与总胆固醇和LDL-C 升高有关。他汀类药物抑制羟甲戊二酰辅酶A 还原酶，从而改善脂质谱，特别是降低LDL-C 水平。动物研究表明，他汀类药物还可以增加斑块的纤维帽厚度，减少动脉粥样硬化中的炎症反应，降低斑块破裂的发生率26。最近的一项荟萃分析（共17项研究，n=2 171）结果发现，他汀类药物治疗能显著降低斑块体积（-5.33 mm3），与稳定型心绞痛患者相比，他汀类药物治疗使急性冠状动脉综合征患者斑块体积减少了两倍27。另一项针对急性冠状动脉综合征患者的荟萃分析（共 8 项临床试验和 7 项观察性研究，n=1 623）也发现了动脉硬化斑块在 6 个月后出现消退（斑块体积的平均差异-0.27，P 0.001）28。2.2.2 依折麦布 依折麦布通过抑制小肠对胆固醇的吸收来减少血液中总胆固醇水平。国外大多数研究表明，在服用依折麦布的患者中，斑块消退达2.9%13.9%。Masuda等29在40例患者的小样本研究中发现接受依折麦布 6 个月治疗后，斑块总体积下降明显（13.2%比 3.1%，P 0.05）。在一项通过 IVUS进行评估的研究表明，阿托伐他汀加依折麦布比单用阿托伐他汀显示出斑块消退得更明显30。另一项随机试验显示了类似的结果，评估阿托伐他汀加依折麦布与标准治疗 12 个月的效果（冠状动脉粥样硬化体积在联合治疗组下降 1.4%，而在另一组增加 0.4%，P 0.01）31。2.2.3 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9 型（proprotein convertase subtilisin/kexintype 9,PCSK9）抑制剂 PCSK9 可减少肝细胞中低密度脂蛋白受体，干扰血浆中 LDL-C 的清除，而 PCSK9 抑制剂可以抑制这种酶从而增加肝脏对血清 LDL-C 的清除。2016 年进行的一项 IVUS 试验中，对 968 例患者随机进行依洛尤单抗或标准治疗（标准治疗为一个组合方案，包括他汀类药物、-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂），并使用 IVUS 进行斑块体积评估。76 周后，与单独使用标准治疗相比，依洛尤单抗组的总动脉粥样硬化体积消退更大（2.9%比 0.4%，P 0.05）32。2.2.4 口服降糖药物 糖尿病是冠状动脉粥样硬化和心血管事件风险增加的重要因素。在糖尿病患者中，一些数据表明噻唑烷二酮类降糖药可促进斑块消退。一项在 2 型糖尿病合并冠状动脉疾病患者进行的试验发现，在 6 个月和 18 个月的 IVUS 评估中，与安慰剂相比，吡格列酮治疗的患者斑块消退更大33。目前缺乏钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂的数据，未来钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂对斑块消退的影响可以作为进一步研究的重点。3 展望已有研究表明，通过 CT 自动斑块定量成像技术的进步，直接监测斑块对治疗的反应变得可行，这提高了检查的准确度和速度。斑块消退也可以通过多种治疗方法实现，包括生活方式改变以及药物的治疗。进一步的数据表明，通过人群成像筛查发现亚临床斑块，以促进早期治疗，开展积极的一级、二级预防。而对于已经存在冠状动脉斑块的患者，接受相应的治疗，直接冠状动脉成像可用于监测药物治疗后的疗效。尽管这种方法在减少心血管事件方面有好处，但面临的挑战也不少，包括造影剂相关的不良事件，辐射暴露以及过度检查等，值得更进一步探讨。在未来，直接斑块成像检测和监测斑块治疗反应的研究还会继续。参考文献1 史张，刘崎，滕忠照，等.影像技术在动脉粥样硬化性疾病中的应用进展 J.中国动脉硬化杂志，2022，30（1）：77-82.2 Tearney GJ,Regar E,Akasaka T,et al.Consensus standards for acquisition,measurement,and reporting of intravascular optical coherence tomography studies:a report from the International Working 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