流感指导原则.ppt

中中药新新药治治疗流行性感冒流行性感冒临床研究床研究技技术指指导原原则(征求意征求意见稿稿)中日友好医院 张洪春2013.11.161.指指导原原则的主要内容的主要内容概述概述 临床床试验研究要点研究要点：临床床试验目的和定位目的和定位 诊断断标准准 受受试者者选择 退出或中止退出或中止标准准 疗程与程与观察察时点点设计 有效性有效性评价价 安全性安全性评价价 合并用合并用药 试验的的质量控制量控制 统计方法方法 随随访 2.定定义：流行性感冒（流行性感冒（Influenza）简称流感，是称流感，是由流由流感病毒引起的一种急性呼吸道感病毒引起的一种急性呼吸道传染病染病。传染性染性强，发病率高，容易引起暴病率高，容易引起暴发流行或大流行。流行或大流行。典型典型临床特点床特点：起病急，高起病急，高热、乏力、全身肌肉酸痛，、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和可有鼻塞、流涕和喷嚏等症状。嚏等症状。流感流感流行病学流行病学特点：特点：传染性染性强；发病率高病率高；容易引起容易引起暴暴发流行或大流行。流行或大流行。概概 述述3.流感分型及特点流感分型及特点甲型流感甲型流感：甲型病毒容易病毒容易发生生变异，常引起大流行和中异，常引起大流行和中小流行。小流行。乙型流感乙型流感：乙型病毒病毒变异异较少，可引起暴少，可引起暴发或小流行或小流行丙型流感丙型流感：丙型病毒病毒较稳定，多引起散定，多引起散发病例病例u本本指指导原原则主要主要针对季季节性甲型流感、乙型流感性甲型流感、乙型流感为主的主的药物研物研发和和试验设计4.临床床试验研究要点研究要点临床试验目的和定位诊断标准受试者选择退出或中止标准疗程与观察时点设计有效性评价安全性评价合并用药试验的质量控制统计方法随访 5.临床床试验目的和定位目的和定位改善改善临床症状床症状抑制流感病毒抑制流感病毒退退热6.改善改善临床症状床症状用于治用于治疗流感流感轻症无并症无并发症者，症者，观察察试验药物物对流感病流感病 程的控制（如程的控制（如缩短病程）及相关症状短病程）及相关症状缓解的程度解的程度。对流感病程的控制（如流感病程的控制（如缩短病程），主要是短病程），主要是缩短流感症短流感症状状/体征持体征持续时间,即即发热和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲痛、疲劳、头痛、痛、发冷（冷（恶寒）和寒）和(或或)出汗等症状得到出汗等症状得到缓解所需的解所需的时间。对流感相关症状流感相关症状/体征体征缓解的程度，主要是解的程度，主要是发热、头痛、痛、肌肉酸痛、疲肌肉酸痛、疲劳等症状的改善程度。等症状的改善程度。7.抑制流感病毒抑制流感病毒：主要是针对抑制流感病毒的试验，评估该试验药物对抗流感病毒的干预强度。退退热：用于治疗流感所致的高热等特殊表现的试验，在确保受试者安全的前提下，合理评估对高热等特殊表现的干预程度。8.第一、流行性感冒第一、流行性感冒第一、流行性感冒第一、流行性感冒诊诊断断断断标标准准准准诊断断标准准第二、中医第二、中医第二、中医第二、中医证证候候候候诊诊断断断断标标准准准准9.流行性感冒流行性感冒诊断断标准准流行病学流行病学史史：接触：接触过流感病人流感病人；在流感爆在流感爆发区居住等区居住等临床表床表现：急起高急起高热（腋下体温（腋下体温38）；畏寒、；畏寒、头痛、痛、头晕、浑身酸痛、乏力等中毒症状身酸痛、乏力等中毒症状；咽痛、干咳等呼吸咽痛、干咳等呼吸道症状，但卡他性症状常不明道症状，但卡他性症状常不明显；少数病例有消化道症少数病例有消化道症状及并状及并发肺部感染，甚至循肺部感染，甚至循环衰竭的表衰竭的表现。实验室室检查：从受：从受试者呼吸道者呼吸道标本中分离和本中分离和鉴定到流感定到流感病毒，病毒，为病原学病原学检测的的“金金标准准”；抗体；抗体检测可以作可以作为辅助助诊断断10.中医中医证候候诊断断标准准风热犯犯卫证：发病初期，病初期，发热或未或未发热，咽，咽红不适，不适，轻咳少痰，微汗；舌咳少痰，微汗；舌质红，苔薄或薄，苔薄或薄腻，脉浮数，脉浮数风寒束表寒束表证：发病初期，病初期，恶寒，寒，发热或未或未发热，身痛，身痛头痛，鼻流清涕，无汗；舌痛，鼻流清涕，无汗；舌质淡淡红，苔薄而，苔薄而润表寒里表寒里热证：表寒表寒恶寒，壮寒，壮热，头痛，身体酸痛，咽痛，身体酸痛，咽痛，鼻塞，流涕，口渴，舌痛，鼻塞，流涕，口渴，舌红，苔薄或黄，脉数，苔薄或黄，脉数湿湿热壅滞壅滞证：身身热口渴，肢体倦怠、酸楚，口渴，肢体倦怠、酸楚，头痛，胸痛，胸闷、腹、腹胀，脘痞呕，脘痞呕恶，便溏不爽，舌，便溏不爽，舌红苔黄苔黄腻，脉濡，脉濡数或滑数数或滑数11.由于流感病毒（毒株）不同类型、流行季节与地域等因素的不同，临床证候的类型存在一定的差异。研究者可根据当时流行的流感类型、临床表现、试验药物的功能主治、目标适应症的特点，以卫生管理部门发布的临床指南或专家共识等证候标准为参考。12.第一、第一、第一、第一、纳纳入入入入标标准准准准受受试者者选择第二、排除第二、排除第二、排除第二、排除标标准准准准13.纳入入标准准为流行性感冒的确流行性感冒的确诊病例，以及病例，以及选择与与处方相方相应的中医的中医证候的候的诊断断标准。准。对于年于年龄的的选择，研究者可以根据研究需要决定入，研究者可以根据研究需要决定入组受受试者的年者的年龄范范围。如果要研究退如果要研究退热等特殊作用的，等特殊作用的，应根据受根据受试者的具体者的具体情况，确定适宜受情况，确定适宜受试者体温特点或病情条件作者体温特点或病情条件作为研究研究对象。由于流行性感冒象。由于流行性感冒为自限性疾病，自限性疾病，应规定定纳入病入病例的病程。例的病程。14.排除排除标准准排除排除标准需根据准需根据药物的特点、目物的特点、目标适适应症的情况，以症的情况，以及及伦理学等因素合理制定。理学等因素合理制定。排除有并排除有并发症以及有其他系症以及有其他系统性疾病的受性疾病的受试者。者。对于妊娠或哺乳期于妊娠或哺乳期妇女，女，过敏体敏体质或有或有药物物过敏（史）敏（史）者，以及一年内接种者，以及一年内接种过流感疫苗者，也不宜参加研究。流感疫苗者，也不宜参加研究。15.对照照药选择流感轻症无并发症的受试者：在符合医学伦理的基础上，建议临床试验采用安慰剂对照。选用阳性药物对照的：阳性药物必需具有充分的有效性证据、在功能主治方面与试验药物具有可比性。16.第一、受第一、受第一、受第一、受试试者的退出者的退出者的退出者的退出退出或中止退出或中止标准准第二、第二、第二、第二、试验试验中止中止中止中止17.受受试者的退出者的退出试验中出现受试者病情加重或者并发症的，该受试者一般应退出试验，并采取必要的治疗措施。试验开始前，申办者应拟定病情恶化时，是否决定受试者退出的具体标准，并会同研究者讨论核准。根据知情同意书的规定,受试者有权中途退出试验,或受试者虽未明确提出退出试验,但不再接受用药及检测而失访，也属于“退出”(或称“脱落”)。无论何种原因,对研究者或受试者决定退出试验的病例,应保留其原始病历及病例记录表,并以其最后一次的检测结果转结为最终结果,对其疗效和不良反应进行全数据集分析。18.试验中止中止临床试验中发生严重安全性问题，研究者认为受试者安全性可能受到损害危险，应及时中止临床试验；试验中发现药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值，应及时中止临床试验；在试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应，应及时中止临床试验；临床方案设计较好，但在实施中发生了重要偏差，难以评价药物效应等，应及时中止临床试验。19.疗程与程与观测时点点设计 根据临床试验目的药物处方特点主要疗效指标的变化特点，设定合理的疗程和观测时点 20.疗程与程与观测时点点设计对于定位于改善于定位于改善临床症状的床症状的试验：一般一般入入组受受试者体温者体温在在38以上，病程以上，病程48小小时以内。以相关症状以内。以相关症状缓解程度解程度为主要目的，主要目的，疗程程3-5天天。以。以流感病程控制（如流感病程控制（如缩短病短病程）程）为主要目的，服主要目的，服药疗程可适当延程可适当延长。对于于定位于病原学定位于病原学观察的察的试验：应根据当年流感的病原根据当年流感的病原学与学与发病特点确定病特点确定为疗程，一般程，一般为3-6天，随天，随访3天，天，建建议每天随每天随访。对于于定位于退定位于退热等特殊作用的等特殊作用的试验：入入组受受试者体温者体温应在在39以上，病程以上，病程24小小时以内，以内，疗程程为1-3天。重点天。重点观察开始退察开始退热时间（以小（以小时为单位位计），以及体温开始），以及体温开始降至正常而且没有降至正常而且没有发生反生反弹，即恢复正常的，即恢复正常的时间（以小（以小时为单位位计）。合理制定体温）。合理制定体温监测时点。点。21.有效性有效性评价价 根据临床试验目的和定位，确定主要疗效指标和次要疗效指标 22.有效性有效性评价价对于定位于改善于定位于改善临床症状的床症状的试验：对流感病程的控制流感病程的控制（如（如缩短病程）的，主要短病程）的，主要疗效指效指标是流感痊愈是流感痊愈时间,即即发热和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲劳、头痛、痛、恶寒和寒和(或或)出汗等症状得到出汗等症状得到缓解所需的解所需的时间。对相关相关症状症状缓解的程度，主要解的程度，主要疗效指效指标是是发热、头痛、肌肉痛、肌肉酸痛、疲酸痛、疲劳，以，以这些症状的改善程度来些症状的改善程度来评价。价。对于定位于病原学于定位于病原学观察的察的试验：以病毒的关以病毒的关联性指性指标作作为主要主要疗效效评价指价指标。对于定位于高于定位于高热等特殊表等特殊表现的的临床床试验：对于高于高热应以退以退热缓解来解来评价。或价。或为其它特殊表其它特殊表现的，的，应减低减低发生并生并发症，住院症，住院发生率等指生率等指标做做评价。价。23.安全性安全性评价价安全性安全性：首先首先应关注一般状况、生命体征（体温、呼关注一般状况、生命体征（体温、呼吸、心率、血吸、心率、血压），血、尿、便常），血、尿、便常规，肝、，肝、肾功能和功能和心心电图等安全性指等安全性指标。其次，。其次，应根据根据试验目的和目的和试验药物可能存在潜在的安全性物可能存在潜在的安全性问题，设计相相应的安全性的安全性指指标，并制定合理的，并制定合理的访视时点。点。不良反不良反应：试验过程中若出程中若出现不良反不良反应、实验室指室指标的异常，的异常，应及及时观察受察受试者病情者病情变化，并及化，并及时复复查、追踪，追踪，进行行综合分析。合分析。不良事件不良事件：重重视不良事件的不良事件的报告。同告。同时，注意，注意试验药物的禁忌、注意事物的禁忌、注意事项以及以及饮食方面等研究。食方面等研究。24.合并用合并用药在在实施施临床研究床研究时，依据研究目的的不同，有，依据研究目的的不同，有针对性性选择需要的需要的对症治症治疗和用和用药。如研究如研究不是不是针对高高热或咳嗽或咳嗽时，应对流感本身出流感本身出现的高的高热或咳嗽症状作或咳嗽症状作对症症处理。从理。从伦理学角度，可以使用理学角度，可以使用统一的解一的解热镇痛痛药或止咳或止咳药，但必，但必须注意注意对症治症治疗药物物选择时，其，其临床定位和作用特点之床定位和作用特点之间的相关性。的相关性。如研究如研究是是针对高高热或咳嗽或咳嗽时，使用了影响有效性，使用了影响有效性评价的价的治治疗药物，建物，建议按无效病例按无效病例统计有效性，有效性，疗效效应为“无无效效”。25.合并用合并用药受受试者既往服用了者既往服用了控制慢性病的控制慢性病的药物物，如抗高血，如抗高血压、抗糖尿病、抗糖尿病药物的，在物的，在试验中要如中要如实记录服服药情况，在研究中情况，在研究中应尽量减少或者避免合并用尽量减少或者避免合并用药造造成成对试验药物研究安全性和有效性物研究安全性和有效性评价的影响。价的影响。26.试验的的质量控制量控制随机、双盲随机、双盲：为了保了保证研究的一致性，研究研究的一致性，研究过程中程中实施双盲操作，保施双盲操作，保证受受试者随机入者随机入组，降低，降低选择偏倚，偏倚，做到均衡可比。做到均衡可比。应重重视脱落和失脱落和失访：研究者要如研究者要如实报告脱落和失告脱落和失访的的实际情况，不能随意剔除相情况，不能随意剔除相应的病例，因的病例，因这部分受部分受试者的情况者的情况变化可能包含化可能包含试验药物的不良反物的不良反应等情况。等情况。27.统计方法方法统计量量：计算算参考参考该药以前治以前治疗其他其他类型流感型流感的的有效有效率率；也可参考；也可参考该药有效率的有效率的预实验统计学学分析分析：根据具体情况可：根据具体情况可选择t检验，x2检验，非，非参数参数检验等方法等方法进行数据分析行数据分析处理理。28.随随 访随随访内容内容：结局事件或局事件或观察察终点（病情痊愈、好点（病情痊愈、好转、有效、无效、加重、出有效、无效、加重、出现并并发症）症）随随访方式方式：电话随随访、信件随、信件随访、家庭、家庭访视、医院病、医院病历、和、和门诊随随访等。等。随随访时点点：由研究目的、研究：由研究目的、研究结局的局的变化速度、被研化速度、被研究疾病的自然病程、暴露因素的性究疾病的自然病程、暴露因素的性质、研究的人力物、研究的人力物力等条件来决定。力等条件来决定。29.本指导原则用于指导中药新药治疗流感的临床试验研究设计、实施和总结中需要考虑的一般性原则，不能代替研究者的临床实践。临床试验应结合学科进展以及临床实际，合理制定临床试验方案，以确保能够评价试验药物的安全性、有效性。30.谢谢！31.5/26/202432.