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BIOSTATDL-50型发酵罐验证方案起草人：审核人：批准人：部门：部门：部门：日期：日期：日期：验证小组会签部门职务姓名签名日期质管部部长生产部部长设备部部长车间工艺员质管部 QA主任质管部 QA 质管部化验室主任质管部无菌检测验证历史：验证次数完成日期验证原因及主要内容验证确认结果备注目录 1、概述 3 2、验证目的 3 3、验证范围 3 4、验证合格标准 5 5、验证人员及职责 6 6、验证时间安排 6 7、验证前准备 6 8、验证 6 9、偏差处理与变更 6 10、验证结果 8 11、验证结果分析 8 12、评价及建议 8 13、验证结论 9 14、再验证周期 9 15、相关文件 9 16、附件 9 1、概述 BIOSTATDL-50型发酵罐是德国B.Braun.Biotechinternational公司生产，是药品原液生产中的菌体发酵工序采用的发酵罐。介绍设备的构造说本设备为微生物的生长和一系列生化反应提供最适环境的场所。通入无菌空气，保证纯种发酵，通过调节空气流量和压力可以保证发酵罐的正压环境和微生物对溶氧的要求，微生物最适生长环境可通过控制温度、酸碱度、搅拌转速，溶解氧等参数来实现。通过对微生物生长环境的控制，最终得到最大量的目的产物。本发酵罐用于车间菌体的发酵设备的参数设备名称：BIOSTATDL-50型发酵罐生产商 B.Braun.Biotechinternational 设备型号 BIOSTATDL-50 设备编号 SC-D-1-004 制造日期出厂编号规格 50L 设备放置地十万级发酵车间设备基本技术参数 q 工作压力：？Mpa q 设计压力：0.3 Mpa q 工作温度：121℃ q 真空度： Mpa q 内室容积： q 外型尺寸： 2、验证目的根据GMP要求，每年应对本设备进行验证，以证明本设备各项功能符合设计要求，各项性能指标能满足我公司产品的生产需求和产品质量要求。此生物反应器是用于微生物扩大培养和目的产物表达的密封性设备，如果罐体内不在生产使用前消毒灭菌完全，非生产用微生物会在良好的营养条件下竞争目的工程菌的生长，从而影响正常工程菌的生长和目的蛋白的表达。在进行纯培养之前，其内容物即培养基必须保证无菌，因此在发酵罐投入使用前，对其灭菌效果进行验证。 3、验证范围 3.1 风险评估 3.2 验证范围根据风险评估的结果及该设备的安装位置及设备主体部分在使用中未发生变化，故不需重复进行安装确认，只进行BIOSTATDL-50型发酵罐运行及性能验证。通过运行确认，确认设备的运行情况是否符合设备的技术规范要求和设备操作要求，并确定此设备平稳运行的最高效率；通过性能确认，确认在设备不同装载情况下，各项性能指标均在预定的可接受标准范围内。 4、验证合格标准 4.1 未经过消毒灭菌的培养基允许存在微生物生长；经过消毒灭菌的培养基不允许存在任何微生物生长。 4.2 灭菌系统运行后，蒸汽压力必须达到―Mpa以上、保温阶段温度不得超过― ℃。 4.3 发酵罐保压过程中，OD不得大于― ，100倍物镜下未发现明显细菌。 5、验证人员及职责验证小组职务姓名公司职务验证工作职责组　长质管部部长验证方案及报告的评价、批准，协调验证工作副组长设备部部长验证具体组织实施组员设备部副部长验证文件起草组　员 QA主任验证文件审核及结果的分析，整个验证过程的准备和监控，确认人员培训情况组　员生产部部长负责验证的实施组员 QC主任验证相关检验及出具报告的审核组员现场QA 验证过程监督及检测、取样工作协调及实施组员设备管理员相关数据收集、汇总；负责设备维护保养及运行的调试、仪器、仪表的校正组　员工艺员具体参与验证协调及实施 6、验证时间安排拟安排年月对本设备进行验证 7、验证前准备 7.1 确认项目与确认结果 7.1.1 确认结果的说明： 7.1.1.1 “是”：确认结果完全符合方案标准； 7.1.1.2 “否” ：确认结果不符合方案标准。 7.2 文件资料的检查确认：见附件1-1 7.3 仪器、仪表确认：见附件1-2 7.4 确认前检查：见附件1-3 8、验证 8.1 电源确认：见附件1-4 8.2 控制系统确认：见附件1-5 8.3 操作界面确认 · 主界面控制：见附件 · 参数设置：见附件 · 手动运行：见附件 · 自动运行：见附件 8.4 灭菌效果的验证 8.4.1.1 于DL型发酵罐内装入50L发酵培养基。 8.4.1.2 按≤BIOSTATDL-50型发酵罐标准操作规程≥进行培养基灭菌实验。 8.4.1.3 将灭菌的发酵培养基取出1L分装于预定好的西林瓶中，封塞、封口，分别在28℃培养2天，应无细菌生长。 8.4.1.4 记录见附件：1-6 8.4.1.5 再按正常操作过程（不接入菌种）进行通气培养。 8.4.1.6 测OD600值，监测微生物生长状况。 8.4.1.7 培养12小时，应无微生物的生长，OD600值无变化 8.4.1.8 记录见附件：1-7 8.5 培养效果的验证 8.5.1.1 向培养12小时后无微生物生长的培养基中，按5%（比例）的量介入大肠杆菌培养液 8.5.1.2 按≤介素-2，G-CSF发酵工序标准操作规程≥进行发酵操作。 8.5.1.3 培养2~3小时后，OD600值应有明显上升，大肠杆菌进入对数生长期，溶解氧值应有明显下降，说明发酵罐运转正常。 8.5.1.4 记录见附件：1-8 8.6 性能确认 8.6.1 做回顾性验证：将近10批介素-2或G-CSF发酵记录数据，统计质量及发展趋向，分析是否满足生产质量要求。见附件2 9、偏差处理与变更验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知验证小组并对偏差和变更进行详细记录，分析偏差产生的根本原因并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效处理后，验证方可进入下一步骤。偏差处理单和变更处理单经过批准后其原件必须附在验证确认结果表中。 10、验证结果总结人：日期： 11、验证结果分析分析人：日期 12、评价及建议验证试验是否有遗漏？验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？验证记录是否完整？验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？评价人：日期： 13、验证结论结论人：日期： 14、再验证周期 14.1 在正常生产情况下，每年对设备进行一次再验证。 14.2 设备有重大变更时应进行再验证，如设备大修、主要部件更换等变更因素 15、相关文件资料名称文件编号存放处 BIOSTATDL-50型发酵罐标准操作规程生产部发酵罐清洁标准操作规程生产部发酵罐标准维护规程生产部 16、附件附件1-1：文件资料的检查记录附件1-2：仪器、仪表确认记录附件1-3：确认前检查记录附件1-4：电源确认记录附件1-5：控制系统确认记录附件1-6培养基灭菌情况监测记录附件1-7发酵罐通气培养监测记录附件1-8接入菌种培养监测记录附件2：回顾验证记录附件3：验证实施前人员培训记录表附件4：清洁检查记录附件1-1 文件资料的检查记录文件名称存放地点确认结果 BIOSTATDL-50型发酵罐操作手册设备部是□ 否□ BIOSTATDL-50型发酵罐设备部是□ 否□ BIOSTATDL-50型发酵罐保养规程设备部是□ 否□ BIOSTATDL-50型发酵罐验收报告设备部是□ 否□ BIOSTATDL-50型发酵罐设备卡片设备部是□ 否□ BIOSTATDL-50型发酵罐安装、使用维护设备部是□ 否□ 产品合格证设备部是□ 否□ 检查人：复核人：日期：附件1-2 仪器、仪表确认记录仪器名称型号要求确认结果气体流量计经检定并在校验周期是□ 否□ 温度探测仪经检定并在校验周期是□ 否□ 压力表经检定并在校验周期是□ 否□ PH电极校验，有合格证是□ 否□ 溶氧电极校验，有合格证是□ 否□ 检查人：复核人：日期附件1-3 确认前检查记录序号确认项目确认步骤、可接受标准、结果记录确认结果 1 验证实施前人员培训见附件3 是□ 否□ 2 清洁检查记录见附件4 是□ 否□ 检查人：复核人：日期：附件1-4 电源确认记录项目要求确认结果闭合各空气开关，开启钥匙旋钮，检查各指示灯触摸屏显示初始画面，打印机指示灯亮，电源指示灯亮，PLC运行灯亮是□ 否□ 检查人：复核人：日期：附件1-5 控制系统确认记录项目要求确认结果清洁蒸汽及灭菌系统检查洁净蒸汽，0.4≤压力≤0.6Mpa，蒸汽管路无泄漏电磁阀工作正常是□ 否□ 压缩空气系统无油空压机，干燥器，分配系统，末端过滤装置空气压力＞0.5Mpa，空气滤芯经起泡点压力验证，气体管路无泄漏，气动阀工作正常是□ 否□ 冷却系统冷水机工作正常，出水温度2~6℃，回水正常，电磁阀工作正常，管路无泄漏是□ 否□ 机械搅拌及控制系统搅拌转速0-500 rpm，精度±2rpm。 □是否□ 补料控制系统蠕动泵流量可控，管路无滴漏。 □是否□ 检查人：复核人：日期附件1-6 培养基灭菌情况监测记录培养基培养天数 1 2 有无细菌生长（是否浑浊）是□ 否□ 是□ 否□ 培养温度（28℃）检查人：复核人：日期附件1-7 发酵罐通气培养监测记录培养时间（小时）有无微生物生长 OD值 1 有□ 否□ 2 有□ 否□ 3 有□ 否□ 4 有□ 否□ 5 有□ 否□ 6 有□ 否□ 7 有□ 否□ 8 有□ 否□ 9 有□ 否□ 10 有□ 否□ 11 有□ 否□ 12 有□ 否□ 检查人：复核人：日期附件1-8 接入菌种培养监测记录发酵时间（小时）发酵液澄清度镜检结果溶氧值 OD值温度℃ PH 检查人：复核人：日期附件:2 回顾验证记录批号质量统计参数发展趋向是否满足质量要求见附件5 是□ 否□ 附件3 验证实施前人员培训记录表公司/部门被培训人员签名/日期培训师签名/日期：附件4 清洁检查记录项目确认接受标准确认结果备注清洁检查 BIOSTATDL-50型发酵罐已按清洁程序清洁是□ 否□ 检查人：日期：复核人：日期：附件5 10批发酵回顾验证发展趋势记录

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