脉络膜转移癌的临床研究进展.pdf

综述脉络膜转移癌的临床研究进展唐莉，赵玥作者单位：江苏 南京，南京医科大学眼科医院 眼科第一作者：唐莉，女，本科，主治医师，研究方向：青光眼，眼科激光治疗，：通信作者：赵玥，女，本科，视光师，研究方向：眼视光、眼底病，：【摘要】脉络膜转移癌是指原发于其他部位的恶性肿瘤通过血液或淋巴传播至脉络膜的眼内继发性恶性肿瘤，缺乏典型的临床表现，容易被漏诊或误诊。脉络膜转移癌的诊断需要结合病史、临床表现、眼部辅助检查，治疗方法以全身治疗联合局部治疗，包括化学治疗、靶向治疗、放疗、光动力治疗、玻璃体腔内药物注射、手术治疗等，治疗方案的制定应根据原发肿瘤的类型、分期、转移情况、患者的一般状况、预后等因素综合考虑。【关键词】脉络膜转移癌；诊断；治疗；进展：文章编号：（），（，）：，：【】，【】；脉络膜转移癌是指原发于其他部位的恶性肿瘤通过血液或淋巴传播至脉络膜的一种眼内继发性恶性肿瘤。等在一项 例眼部转移癌患者的回顾性研究中发现，大多数的眼部转移癌发生在脉络膜层（约），其次是虹膜（）和睫状体（）。本文对近年来脉络膜转移癌的临床研究进展进行综述。脉络膜转移癌的临床特征 发病机制脉络膜转移癌的发病机制尚未明了，目前认为与以下几个方面有关：脉络膜的解剖特点。血管层是脉络膜的主要组成部分，血管组织约占脉络膜体积的，含有丰富的毛细血管，脉络膜的血流速度缓慢且缺乏淋巴管，血液中的病原体极易向脉络膜扩散，使得脉络膜成为全身恶性肿瘤的理想转移场所。原发肿瘤的生物学特性。不同原发肿瘤表现出不同的转移倾向，通常认为高侵袭性、高血管生成性、高免疫逃逸性的肿瘤更易转移。例如，乳腺癌和肺癌是最常见的脉络膜转移癌的原发肿瘤，与它们的高发病率、高转移发生率以及高血管生成因子表达等因素相关。宿主的免疫状态。免疫系统在肿瘤的发生、发展和转移中扮演关键角色。脉络膜转移癌可能与宿主的免疫功能降低、免疫监视缺陷、免疫耐受等因素相关。一些免疫相关的因素，如炎症、感染、应激、营养不良、药物等，也可能对脉络膜转中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，移癌的发生产生影响。特征 发病年龄和原发病灶脉络膜转移癌好发于 岁，常见原发病灶为乳腺癌和肺癌，分别占 和 。也有报道显示胃肠道癌、肾癌等可导致脉络膜转移癌。国内以肺癌为原发灶的发生率较高，可能与我国肺癌发病率较高有关。等发现在 例脉络膜转移癌患者中，女性患者多于男性，可单眼或双眼发病，其中右眼发病约占，左眼约占，双眼约占。肿瘤位置分布脉络膜转移癌可发生于眼部不同部位，后极部及颞侧黄斑区多见，约 位于赤道与黄斑之间，约 位于黄斑区，约 位于赤道前。眼部体征 常见症状脉络膜转移癌的常见症状包括视力急剧下降和眼部疼痛，其他症状还包括视野缺损、视物变形、眼前闪光感、飞蚊症以及头痛。视力下降和视物变形被认为与黄斑区受累和视网膜下积液有关。眼底检查眼底检查是诊断脉络膜转移癌的首选方法，可直观观察到肿瘤的形态、大小、位置、颜色和数量等特征，对判断肿瘤的性质和预后具有重要意义。通常，脉络膜转移癌在眼底表现为后极部的扁平状、宽基底的黄白色或灰黄色实性占位，常伴有渗出性视网膜脱离和视网膜出血，。不同原发肿瘤可能呈现不同的眼底体征，如肺癌源的脉络膜转移癌通常为孤立性肿块，而乳腺癌源的多呈扁平状，双眼，多灶性，。肾癌、类癌、甲状腺癌可为橘黄色病灶，黑色素瘤脉络膜转移为棕黑色扁平多发病变。瘤体特征脉络膜转移癌基底部一般不超过 ，厚度为 ，与视盘的平均距离为，与黄斑的平均距离为 。肿瘤周围局限的视网膜下积液是特征之一，晚期可观察到明显的视网膜脱离，尤其当视乳头受累时，可能引起视乳头水肿等症状。辅助检查 超声检查超声检查具有准确、经济、迅速的优点，能够清晰展现肿瘤的形状、厚度、内部回声、后方回声以及血流信号等特征，特别对于眼底被视网膜脱离或玻璃体混浊遮挡的患者而言尤为重要。在 型超声中，脉络膜转移癌呈现为中等到高的反射，内部反射不规则、振幅不均、声衰减低且无后运动。超图像呈现为肿瘤沿着脉络膜生长，形态可能为扁平状、半球形、扁球状或者双弧状，通常不穿透 膜，表面光滑，内部回声均匀或不均匀分布，前回声较多，后回声较少，声衰减不明显，可观察到脉络膜凹陷综合征、挖空现象、视网膜脱离或玻璃体腔内条带状回声。在一项 例脉络膜转移癌的超声诊断特征分析研究中，病变表面回声不规则的情况占了 ，呈现出切迹或波浪状，这与脉络膜转移癌的生长方式有关，癌组织主要破坏脉络膜上腔及各层血管，呈扁平分布，视网膜色素上皮层及 膜不易受累，因此很少表现为脉络膜黑色素瘤样的蕈状。此外，挖空征阳性和脉络膜凹陷征阳性的发生率分别为 和 ，表明这两种征象并不是脉络膜黑色素瘤所特有。频域光学相干断层扫描（，）通过快速断层成像在活体中展现出视网膜及其深层组织微细结构，其轴向分辨率已可达 。在 中可以清晰观察到视网膜光感受器层和视网膜色素上皮层下不规则、增厚的高信号肿瘤。同时还可显示视网膜色素上皮层增厚、褶皱以及视网膜脱离，。增强深部成像 可测量脉络膜厚度，观察脉络膜的形态学变化，对于检测视网膜后极部较小肿瘤比其他仪器更敏感。扫频 使用波长扫描激光光源和平衡探测型光电探测器进行光谱干涉，可在更长的波段范围内成像，增加了成像深度，明显改善了脉络膜血管结构的成像质量。及 在 上，脉络膜转移癌呈现为眼球内壁的坏死和密度不均匀的肿瘤，通常伴随视网膜脱离。但眼眶 不能清晰显示较小肿瘤，因此只能作为参考，无法定性诊断。对视网膜脱离和肿瘤有不同的信号表达，在脉络膜转移的诊断上优于。在 加权像上，玻璃体呈低信号，肿瘤则呈等信号，渗出液呈高信号，而在 加权像上，肿瘤常呈低信号，且瘤体可被强化，。正电子发射型计算机断层显像如果没有明确的转移灶及诊断方向，中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，可以通过示踪药物代谢情况反映肿瘤的活性，全身检查原发肿瘤的位置和其他累及器官。眼底自发荧光检查田澍蔚等进行的一项回顾性研究中发现，在 例确诊脉络膜转移癌的患者中，部分病例 显示瘤体内部有一些无规则的片状高自发荧光。在眼底对应位置显示出明显的色素沉着。成像显示了局灶性色素沉着和视网膜下积液区域的自发荧光增强，边缘自发荧光减弱，与 上显示的视网膜色素上皮层增厚及视网膜下积液相一致。可在一定程度上反映 的功能破坏情况，从而推测瘤体生长的时间。眼底血管造影包括荧光素眼底血管造影（，）和吲哚菁绿血管造影（，）。早期可观察到脉络膜充盈延迟，晚期荧光渗漏增强，适用于随访。但几乎所有脉络膜肿瘤在 上特征相似，因此在脉络膜转移癌的确诊中，并未发挥决定性作用。相较于，通常展示更大范围的脉络膜转移受累区域，且早期低荧光现象更为显著，病灶出现更早，对脉络膜转移癌的诊断、治疗和随访有着重要意义。超声造影利用静脉注入 造影剂，形成声阻抗差极大的气液平面，显著增强组织的背向散射强度、提高肿瘤血管形成及灌注的检测敏感度和特异性，在眼科肿瘤的诊断中已常规应用。马刚等研究发现，脉络膜转移癌和脉络膜血管瘤的灌注特征有显著差异。脉络膜转移癌较正常眼眶组织呈较高信号强度，造影剂快速填充与消退；脉络膜血管瘤则呈现更高的信号强度，造影剂快速填充，缓慢消退。采用造影剂可客观显示病变血流灌注，通过时间强度曲线分析提供了新的眼内肿瘤诊断方法。相较于眼底血管造影，超声造影不受屈光间质清晰程度和视网膜脱离的影响，且造影剂不良反应更低。近年来随着人工智能在超声领域的研究和发展，超声造影未来的发展方向在与人工智能的结合应用上也得到体现，可以更好地提取时间强度曲线中的定量参数，已有研究尝试将其用于疗效评估。血清肿瘤标志物检查针对原因不明的脉络膜转移癌，可以进行血清肿瘤标志物检查来协助诊断。不同原发肿瘤选择不同的标志物，例如乳腺癌患者可检测 和。小细胞肺癌选择神经元特异性烯醇化酶（，），非小细胞肺癌可检测 和。其他标志物如、等也可提示相应组织的原发肿瘤。眼内组织活检包括细针穿刺活检、粗针切除活检、经巩膜途径诊断性玻璃体切割等。虽然大多数脉络膜转移癌患者可以通过病史、临床表现及基本检查得以确诊，但一些病例在经过上述检查仍难以确诊。眼内细针穿刺活检可获取脉络膜转移癌的组织样本，进行病理学、免疫组化、分子生物学等检测，明确肿瘤的类型、分级、预后。但眼内细针穿刺活检也存在着增加肿瘤转移、出血、感染、视网膜脱离、白内障等并发症的风险。基因诊断基因诊断通过测量基因突变的序列来明确诊断和指导治疗。例肺腺癌 期致脉络膜转移的患者 进 行 基 因 检 测 发 现，表 皮 生 长 因 子 受 体（，）基因突变阳性。针对这一突变，采用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（）类药物如吉非替尼、奥希替尼、阿美替尼进行靶向治疗，患者眼部症状得到明显改善。鉴别诊断 脉络膜黑色素瘤脉络膜黑色素瘤发病缓慢，逐渐导致视力下降、视物变形和视野缺损。眼底呈现球形隆起的色素性肿瘤，穿透 膜呈梭形或蕈状生长，为棕色或灰色，表面可见色素。超显示均匀强回声，常伴有脉络膜凹陷征。相比之下，脉络膜转移癌通常不穿透 膜，超表现为表面光滑，内部回声分布均匀或不均匀。脉络膜恶性黑色素瘤 可显示“双循环”现象，渗漏较脉络膜转移癌明显，且少见针尖状高荧光渗漏。检查 高信号，呈低信号。脉络膜血管瘤脉络膜血管瘤在眼底呈现杏黄或橘红色的圆形或近球形隆起，常见于后极部。超呈现卵圆形或盘状肿块，边界清晰，内反射均匀。显示充盈快，可见瘤体表面血管形态。中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，脉络膜骨瘤脉络膜骨瘤单眼发病，多分布于视乳头附近，呈椭圆形或不规则的黄白色隆起，表面凹凸不平，形如扇形或伪足状。眼眶 可清晰显示与骨密度相似的病灶。其他包括原发性视网膜脱离，葡萄膜炎等，详细了解病史并进行相应的辅助检查，有助于与脉络膜转移癌进行鉴别。治疗脉络膜转移癌通常在早期难以发现，对患者的生活质量造成不可避免的损害。为防止或减缓视力受损、改善预后，需要联合眼科、肿瘤科和放射治疗进行多学科治疗，包括化疗、靶向治疗、放疗、光动力治疗、玻璃体腔内药物注射、手术治疗等。治疗选择应根据原发肿瘤类型、分期、转移情况、患者状况、预后等因素进行综合考虑。全身治疗全身治疗主要适用于生长活跃、多发、有明显视网膜下积液及视网膜脱离的患者。化疗化疗和免疫治疗方案一般根据原发肿瘤类型选择相应药物。化疗药物通过脉络膜有孔毛细血管到达肿瘤起效，特别适用于没有药物敏感基因突变失去靶向治疗机会的患者。对于多病灶和 或视盘附近的病灶不适合进行眼部放射治疗，或者已经引起严重眼部并发症的患者，亦建议进行全身化疗。化疗在减少肿瘤体积、吸收视网膜下积液和改善视力方面与眼部放射治疗相当。然而，脉络膜转移癌全身化疗方案仍缺乏大样本研究，其敏感性的评估依赖于对眼部转移灶的活检及免疫组化检测，其临床可实行性有待提高。陈珊珊等在治疗 例乳腺癌脉络膜转移的患者中，采用多西他赛单药化疗，眼部症状显著缓解。等则通过两个周期的化疗联合尼鲁单抗和伊匹单抗治疗 岁肺腺癌伴脉络膜转移癌患者，取得了明显的视力改善。靶向治疗对于携带敏感基因突变的脉络膜转移癌患者，靶向治疗是首选。与其他小分子靶向药物相似，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼）在肺癌和乳腺癌的分子靶向治疗中发挥着重要作用，而舒尼替尼对于治疗肾癌脉络膜转移有明显疗效。激素治疗对于原发乳腺癌的脉络膜转移癌，由于其高表达雌激素和孕激素受体，因此可采用抗雌激素药物如他莫昔芬、芳香酶抑制剂等进行治疗。在一项由 等进行的随访研究中，对 例激素受体阳性的原发乳腺癌脉络膜转移患者进行了平均 个月的随访，结果显示在接受芳香酶抑制剂治疗后，有 例患者的肿瘤消退。此外，对于前列腺癌脉络膜转移，雄激素剥夺治疗可实现逆转。局部治疗局部治疗应用于肿瘤导致视力下降、转移癌侵犯黄斑或视神经、即使行全身治疗肿瘤仍继续增大，导致疼痛难忍的脉络膜转移癌。在进行全身治疗的同时，可以考虑进行局部治疗，主要以放疗为主，根据转移灶的大小、视网膜下积液等情况进行个体化治疗，旨在缓解眼部症状，保持视力，减少眼球摘除的可能性。放疗放疗是一种广泛应用的局部治疗方法，包括外照射放疗、近距离放疗、伽玛刀放疗和质子束放疗。外照射放疗主要适用于双侧多病灶肿瘤，伴有视网膜下积液或侵犯功能区域导致严重视力丧失的患者。辐射方式包括单侧后球体、双侧后球体、全球体或全脑后球体，每次 ，分次照射，常用剂量 。外照射放疗是控制局部肿瘤的有效方法，其剂量与疗效存在量效关系，。但治疗周期较长，平均 个月左右，可能影响生活质量。此外，当放射剂量超过 时，相关不良反应也相应增加。研究显示，放射相关不良反应的发生率约为，包括白内障、放射性视网膜病变、暴露性角膜病变、视神经病变、虹膜新生血管形成和窄角型青光眼。近距离放疗将放射源放置于肿瘤部位，可以减少对正常组织的辐射，因此可用于范围较局限的肿瘤。巩膜放射性敷贴器作为眼科常用的近距离放射治疗手段，在视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤等眼科恶性肿瘤治疗过程中，可显著提高眼球保留的概率。刘月明等在研究中发现，使用国产敷贴器进行巩膜外敷贴放射治疗的患者 例（眼）中，例患者术后瘤体萎缩，末次随访时未观察到视网膜下积液的存在，证明国产敷贴器治疗脉络膜转移癌是安全、有效的。近距离放疗的时间及周期较外照射治疗要短，但近距离放疗需行放射中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，源眼眶内植入及取出共 次手术，因而需考虑手术风险和远期并发症。伽玛刀放射治疗通过准确聚焦伽玛射线，一次性摧毁肿瘤组织，对正常组织几乎无伤害。等报道了 例 治疗乳腺癌脉络膜转移的患者，通过使用 及 软件治疗病变，在 年随访时间内，脉络膜肿瘤消退成扁平瘢痕。的主要优势是能精确地向眼内孤立病灶递送单剂量的电离辐射，避免损害健康组织。质子束放疗通过质子加速器产生质子束，根据自身能量不同释放到组织的不同部位产生相应作用。等回顾性研究了接受质子束放疗的脉络膜转移癌患者 例（眼），其中 的肿瘤在治疗后 个月内完全退化，无 例复发。治疗后 个月，的视网膜脱离复位，的患者视力提高或维持原有视力。相较于外照射放疗，质子束放疗的不良反应较少，但仍可能引起白内障、角膜炎、放射性黄斑病变、放射性视盘病变等。光动力治疗 以激光活化的方式治疗肿瘤，可通过破坏脉络膜转移内的新生血管发挥作用。等的研究表明，在 例脉络膜转移癌患者中，治疗后 的肿瘤厚度减小，的患者视网膜下积液吸收，的患者视力维持稳定或改善。肺腺癌和乳腺癌转移病例的肿瘤控制率分别为 和。尽管 适用范围广，但并非靶向针对肿瘤细胞，可能导致局部复发。经瞳孔温热疗法 采用 波长的二极管激光，通过散大瞳孔将热量传递到脉络膜及 层。通常选择能量，光斑直径，曝光时间，两个疗程之间间隔 周。等的研究指出，经瞳孔温热疗法联合近距离放疗可有效治疗中等大小的脉络膜转移癌。采用阈值下（即生物显微镜不可见的激光效应）经瞳孔温热疗法是早期消退黄斑视网膜下积液的有效治疗方式，尤其是接近黄斑中心凹的病灶，拓宽了经瞳孔温热疗法的范围。玻璃体腔内药物注射治疗肿瘤的转移与新生血管形成有关。玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子目前已成为脉络膜转移癌局部治疗的一种选择。研究表明，经瞳孔温热疗法联合玻璃体内贝伐单抗注射治疗有一定效果。而雷珠单抗具有更好的组织穿透性和抑制新生血管的作用，也显示出良好的疗效。眼球摘除 眼球摘除是一种破坏性的手术，其主要目的是缓解患者眼部疼痛、防止恶性肿瘤扩散。手术本身对脉络膜转移癌并无实质意义，无法延长患者的生存期，因此仅适用于视力丧失且疼痛症状显著的患者。其他治疗方法 吲哚菁绿介导的光血栓疗法是一种非侵入性的激光染料治疗方式。该方法通过静脉注射高浓度的吲哚菁绿溶液，然后用波长为 的激光进行局部激活，使病灶血管中形成血栓，以实现对邻近结构的最小损伤。等进行了回顾性研究，涉及 例（眼）乳腺癌脉络膜转移患者。这 例患者在全身化疗的基础上接受了 次 结合大剂量玻璃体腔内注射贝伐单抗的辅助局部治疗。治疗后 周 检查显示，例患者的视网膜下积液完全消退，视力得到提高。联合其他标准治疗被证明是治疗脉络膜转移癌的有效方法。小结与展望综上所述，脉络膜转移癌通常发生在肿瘤晚期，预后相对较差。由于其缺乏明显的临床症状，临床容易漏诊或误诊。针对不同原发灶，采用个体化方案，全身治疗与局部治疗相结合的方法，可延长患者生存期并提高生活质量。参考文献：，（）：黄晴予，武志峰 脉络膜结构与功能的研究进展 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