空调净化系统工艺用水系统及压缩空气系统风险管理.pdf

空调净化系统工艺用水系统及压缩空气系统 风险管理 重点议题-空调净化系统风险管理-工艺用水系统风险管理 压缩空气系统风险管理2015-2-7李宏业 136011192402第一部分空调净化系统风险管理2015-2-7李宏业 136011192403空调净化系统一概述-空调净化系统的作用-提供洁净、温湿度适合的生产环境，保护产品_ 不受环境的污染和其它负面影响为人员提供舒适的工作环境2015-2-7李宏业 1361011192404空调净化系统一概述-污染-在取样、生产、包装过程中向起始原料、中间 产品、成品中引入了不需要的、常是有害的物 质或生物包括_ 物理污染 !:-化学污染-生物污染 细菌内毒素2015-2-7李宏业 1311192405空调净化系统一概述-交叉污染-生产过程中不同的物料、产品之间造成的污染-交叉污染原因_空气处理系统和除尘系统设计缺陷、运行不良 和/或没有得到良好的维护人员、物料、设备和器具没有或没有按照正确 的程序进行管理设备和器具没有进行有效的清洁和消毒2015-2-7李宏业 13ffi)11192406空调净化系统一概述源自环境 和操作者 的产品来自于环境 和操作者的污染物源自设备 和器具的产品源自设备 和器具 的污染物污染交叉污染2015-2-7李宏业 136011192407空调净化系统一概述-怎样减少污染和交叉污染？足够和适当的厂房设施及必要的空气净化 有效的人员、物料、设备和器具的使用、清洁 等管理规程并得到良好执行一密闭的设备、容器 一一验证过的清洁规程 一一一:一 对产品进行保护 正确的空气压差2015-2-7李宏业 13ffi011192408空调净化系统一概述对药品制造环境的控制要求一适当洁净度级别的空气 一一环境监控（尘粒和微生物数等）一适当的温湿度；2015-2-7李宏业 13011192409空调净化系统一概述 青霉素、激素及抗肿瘤类药物的生产 一专区、专线、独立的专用空调系统 一-排气的净化处理 一 更衣室、浴室及厕所的设置2015-2-7李宏业 1360111924010空调净化系统一概述 防发尘及效的捕尘；中间站等辅助生产室：一通风、温湿度应与药品具体要求相适应;洁净室（区）定期消毒；一 消毒剂管理。2015-2-7李宏业 135D111924011空调净化系统一概述、I 1-影响洁净区域的关键因素：建筑物的结构和表面处理空气过滤换气次数一房间空气压力温、湿度物流和人流外部环境2015-2-7李宏业13曲111924012空调净化系统一概述-换气次数的影响因素 洁净级别_气源的质量和过滤效果 区内产生的粒子一人员数量与房间的配置I 一 密封效果 一一:一 热、气平衡 房间的压力2015-2-7李宏业 135B111924013空调净化系统一概述-洁净区的三种状态空态 一_-已建设完成，但现场没有任何设备及操作人员静态房间内安置了设备，但现场没有操作人员动态-正常的生产状态需进行自净时间的验证2015-2-7李宏业 1364)111924014空调净化系统一概述中国新版GMP中对洁净级别的要求一 静态 一-动态 一一级别一等于或大于相应粒径尘粒的最大允许浓度（粒/m3）0.5pim 5.0 pim0.5 pim5,0 im1，一 1 1 I 1!A（100 级）3 520203 52020B（100 级）3 52029352 0002 900（2（10000级）352 0002 9003 520 00029 000D（100000级）”1_3 520 000本生29 000皿 1 QW1 1 1-不做规定-不做规冬空调净化系统一概述中国GMP中对微生物的要求微生物污染限度空气采样 CFU/m3一沉降皿一 90mm,一接触皿一 55mm,手套5个手指洁净级别CFU/4hr.CFU/MCFU/手套A1111B10555C1005025-D20010050-16-空调净化系统一概述洁净级别ABCD容器清洗J溶液的配制（最终灭菌）-JV次、笳 的 而牛/二P 咨f。西1士 J浴液日勺配制（尢国濯装）on r/A 44t rzr/合除热原灌装（最终灭菌）N灌装（无菌操作）N2015-2-7李宏业 1360111924017空调净化系统一概述-空调净化系统的主要组成空调器 除湿、加湿器风管 空气过滤器一（层流罩）2015-2-7李宏业 1368111924018川4nIBM空调系统设计的风险点 送风风量，换气次数；100,000级以上的区域的风口要求顶送俱U回，局 一部的洁净级别的要求需要达到 一.产尘量大的区域不能回风!I!_-产尘的区域相对于走廊负压 排风应做相应的处理后排放西5局部产尘区域应有除给蓝置。20空调系统设计及安装风险点 进风口要装有百叶和丝网，防止鸟及昆虫 进入（定期清洁）-进、排风口要装有截止阀-风管要密封、保温且标示流向高效 一 风管的设计、安装避免折弯-风管进风的位置与排风的风口的位置应不 交叉影响2015-2-7李宏业 1360111924021空调系统设计及安装风险点-采风口的位置相对公司总体设计的风向的 影响；采风口的粉尘的污染影响-过滤器（材质和泄露）效效效 初中高-2015-2-7李宏业 1360111924022空调系统设计及安装的风险点 风量控制建议采用变频控制-除湿采用露点除湿，特殊要求可采用深冷 除湿和化学法 加湿必须采用洁净蒸汽（增加过滤器）工业蒸汽、锅炉蒸汽要考虑加药问题-加湿段要在高效过滤器的前段2015-2-7李宏业 1360111924023空调系统口常管理要求空调系统图-空调系统的管理规程，应全面系统。内容应包括-系统概况-温、湿度的控制 一-洁净度控制 一风平衡的控制 I!I _-维修与校验的管理-运行操作的管理-文件的管理2015-2-7李宏业 1360111924024空调系统口常管理的风险点日常管理-温度（与生产要求相一致18-26。C）一湿度（与生产要求相一致45-65%）-压差（10Pa,压差梯度）温湿度超标的信息传递2015-2-7李宏业 1360111924025空调系统口常管理的风险点-过滤器-过滤器更换（差压监控报警）-供应商审核报告 一-质量合格证-更换记录（设备日志）-高效过滤器安装方式一I 风口安装、机组安装 一1一一记录-纸质记录和计算机记录-有计算机实时记录还要有设备日志2015-2-7-打印、电子记录保存年以上26空调系统口常管理的风险点-仪表定期校验一预防性维修-系统恢复-系统一旦崩溃应能立即恢复一机组清洗、清洁 _-表面、盘管2015-2-7李宏业 1360111924027空调系统口常管理的风险点-定期管理-图纸（GMP相关）-洁净等级图-气流流向图-空调机组PID图-定期测试-气流流向-换气次数-微生物取样-粒子计数-高效过滤器完整性实验2。1521一年度回顾 李宏业1360111924028层流罩的管理及验证的风险点日常管理一注意过滤器的压差 一一及时更换过滤器 一-注意操作要在验证过的区域进行2015-2-7李宏业 1360111924029层流罩的管理及验证的风险点层流罩的验证-高效过滤器的完整性测试(9997%)-颗粒洁净度测试(100级,10000级,100000级)-动态-静态-风速检查(0.360.54m/s)-流型测试-环境测试-温度(18C26C)-相对湿度(45%-65%)-噪音(300Lux)2015-2-7李宏业 1360111924030风险问题自净时间（及其验证）机组开启后多长时间可恢复正常状态-温度一.湿度 一一-压差 一-气流流向 I I I I 1-粒子测试-换气次数-微生物2015-2-7李宏业 1360111924031风险问题-气闸连锁一必须要有自控连锁-集中除尘2015-2-7李宏业 1360111924032风险问题工业垃圾的处理_-生产过程中的垃圾分为-有害垃圾-无害垃圾 一-有害垃圾应送到有环保资质的处理中心特别设施（取样）_ _传递窗-非特殊要求-特殊要求2015-2-7李宏业 1360111924033空调净化系统验证-验证组织及一般程序-设计确认 一 安装确认 一 运行确认 一-性能确认2015-2-7李宏业 1354)111924034验证组织及一般程序提出验证要求：验证要求可以由各有关部门或 项目小组以书面的方式提出建立验证组织：完整健全的验证组织有以下两 种形式：一种是常设机构，一种是兼职机构。也可以根据不同的验证对象，分别建立由各有 关部门组成的验证小组2015-2-7李宏业 1360111924035验证组织及一般程序常设机构有以下几个特点_ 负责验证管理的日常工作 _规程的制定与修订一年度计划的制订及监督 一验证方案的起草与协调 验证文档管理兼职机构主要针对管理基础好，生产非无菌产品的 制药企业2015-2-7李宏业 1360111924036验证组织及一般程序-验证小组的职责 负责验证方案的起草或审核 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利 实施一负责验证数据及结果的审核 一 负责对验证中出现的异常情况进行处理，并报请验证管理 常设机构批准 负责对验证工作作出评价和建议 负责提出再验证周期 负责做出验证结论企业进行验证前，应该先建立验证组织机构图，以 便明确分工与流程2015-2-7李宏业 1360111924037验证组织及一般程序提出验证项目验证前必须有一个总的验证计划，以确定待验证的 对象（验证项目）、验证范围及时间进度表-验证项目一般分类厂房、设施及设备一 检验 一_ 生产过程 _L:_；产品2015-2-7李宏业 1360111924038验证组织及一般程序制定验证方案验证方案主要内容有：简介、背景、验证范围、实施验证的人 员、试验或检查的项目、试验的方法和程序、实施所需的条件、合格标准、验证时间进度表一验证方案的制定方式 一由外单位提供草案，本厂会签。外单位通常指设计单位或委托 的咨询单位。由于设计与实际之间存在差距，往往在实施设计方 案的过程中需要变更修改。验证草案经本厂验证委员会讨论、修 订，变得切实可行。由本厂某一部门起草，由本厂质量管理部门或有关部门会签。验 证方案起草程序为：通过查阅文献资料，确定验证实施时需要的 各种标准，确定检查及试验范围，确定验证实施步骤、方案审批2015-2-7李宏业 1360111924039验证组织及一般程序审批验证方案书面的验证方案在正式实施以前必须经过够格的人 员审查、分析和批准 证实验证方案所有书面文件的内容完整和清晰 要审查书面的检验规程；证实其与质量标准吻合 验证试验对GMP的遵循情况，对每一份有关的SOP、质量标 准和有关参考资料都要进行审查 审查人员还要全面审查整个方案，以消除方案中可能为操 作人员、技术人员或药品监督员误解的可能性 审查认可的验证方案要由批准人签名并署以日期2015-2-7李宏业 1360111924040验证组织及一般程序组织实施验证实施须由几个职能部门共同参与，验证方法及步骤按验证 方案进行验证报告验证工作完成后，各成员单位将结果整理汇总，验证负责人收 到全部报告后，要与总负责人审查各份报告，此时可以以一个 简单的技术报告的形式汇总验证的结果，并根据验证的最终结 果作出结论。在准备验证报告时，应当按照验证方案的内容 认真加以核对和审查。2015-2-7李宏业 1360111924041验证组织及一般程序 检查主要的验证试验是否按计划完成 检查验证方案在实施过程中有否修改，修改的理由是否明 确,并有批准手续 重要试验结果的记录是否完整 验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否作 过调查，是否有适当解释并获得批准审批验证报告 I验证报告必须由验证方案的会签人加以评论和批准o在最终由验证总负责人批准以前，须按照GMP要求 进行审查，然后出具合格证明2015-2-7李宏业 1360111924042验证组织及一般程序发放验证证书根据GMP要求进行验证和审批验证报告，确信已达到 GMP要求，由企业领导人发放验证证书验证文件管理 一验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式保存,验证结束后，有关资料由主管验证的常设机构或 兼职机构归档2015-2-7李宏业 1360111924043空调净化系统验证一设计确认系统流程设计系统配置要求系统的设计参数 温湿度 洁净级别 压差 换气次数 i 自净时间 系统自动保护和报警装置与URS的对比确认2015-2-7李宏业 130111924044空调净化系统验证一安装确认-系统图纸和文件-施工安装图一 送风平面图 回风平面图一排风平面图一 操作手册 空调机组 冷冻机 臭氧消毒器2015-2-7李宏业 138111924045空调净化系统验证一安装确认空调机组的安装确认部件的材质过滤器一 加热器”表冷器 公用介质连接 电源 冷却水 蒸汽空调箱的密封性2015-2-7李宏业 136111924046空调净化系统验证一安装确认-风管制作与安装管道材料_保温材料,风管走向一 风管检漏 j|一!I!一风管及空调设备的清洁:一-安装前保护 先清洁再安装管道、过滤器-风机开启运行一段时间再安装高效过滤器2015-2-7李宏业 130111924047空调净化系统验证一安装确认-高效过滤器的检漏-扫描法将风速仪放于距过滤器2cm处，沿着过滤器内边框 整个断面封头和安装框架处来回扫描，扫描速度为 520mm/s,过滤器风速不应有突降或突升的现 象 PAO 法 PAO,Poly-Alpha-Olefin 聚 a 烯燃 DOP（邻苯二甲酸二辛酯）：由于具有致突变的作 用，目前的应用在逐步被PAO取代2015-2-7李宏业 138111924048压缩空气采样头2PAO发生器PAO检漏方法示意图1一测上游最大浓度为100%（校正），2若实际测得穿透率003%则为渗漏如上图，PAO法测得的是高效过滤器的穿透率2015-2-7李宏业13的111924049空调净化系统验证一安装确认高效过滤器检漏部位过滤器的滤材-滤材与其框架的连接-过滤器与墙壁或顶棚之间高效过滤器检漏用仪器-气溶胶发生器-气溶胶光度计2015-2-7李宏业 1350111924050空调净化系统验证一安装确认-安装确认形成的文件 操作SOP 清洁SOP 消毒SOP一洁净度测试SOP 一;维修服务 一L-人员培训2015-2-7李宏业 135D111924051空调净化系统验证一运行确认-空调设备的调试空调器风机转速、电流、电压初中效过滤器压差 加热盘管 冷却盘管除湿器 风机转速、电流、电压 蒸汽压力 再生温度2015-2-7李宏业 1360111924052空调净化系统验证一运行确认-高效过滤器风量及气流流向的测定风速X采样点截面积法矩形风口 条形风口风量仪测定风量2015-2-7李宏业 136B111924053空调净化系统验证一运行确认气流流型测定（烟雾法）-可使用可见的白色或黄色烟雾 测定过程应将流型进行拍照，用以判断 烟雾应形成流线，不应发生较明显的回流；如有微 小回流，不应回流到关键的工作区域 动态测定时，烟雾也不应发生较明显的回流；如有 微小回流，不应回流到关键的工作区域-空调调试及空气平衡 换气次数 风压 温湿度2015-2-7李宏业 1354)111924054空调净化系统验证一运行确认-气流流型单向流（层流2015-2-7李宏业 136B111924055空调净化系统验证一性能确认-悬浮粒子测定-应详细规定 一_ 采样点数目 一 每个采样点的采样次数 采样时间 采样量（每次采样量应大于28.3L）根据实际情况绘制采样点分布图2015-2-7李宏业 1350111924057空调净化系统验证一性能确认-微生物测定-沉降菌（培养皿法）一_ 浮游菌（浮游菌采样器）注意!欧洲药典中关于微生物培养的内容（培 养条件、培养时间、培养基种类）与中国药典 有所不同;用到的培养基需进行灵敏度试验欧洲药典中的条件和时间细菌 30-35 6,120h霉菌和酵母菌20-25,120h2015-2-7李宏业 1358111924058空调净化系统验证一性能确认三态下自净时间的确认 选择产品暴露区域和风险较大的代表性区域进 行测定 空气净化系统在停机的前提下，执行空调机组 操作规程，开机运行对净化车间的空气进行净 化 分别在运行10分钟，20分钟，30分钟，40分 钟等多个时间段进行采样监测，根据检测结果 来确定洁净系统的自净时间 检测尘埃粒子和微生物 每个取样点需要检测三次，每天做一次2015-2-7李宏业 1359111924059无菌生产的操作环境最终灭菌产品生产操作示例 C级背景下的局部A级-高污染风险（1）的产品灌装（或灌封）C级-产品灌装（或灌封）-高污染风险（2）产品的配制和过滤-眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）-直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 D级-轧盖-灌装前物料的准备-产品配制（指浓配或采用密制系统的配制）和过滤直接.接触药品的包装材料和密具6的覆终清洗。6。无菌生产的操作环境(1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器 须暴露数秒后方可密封等状况；(2)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密 闭容器中配制等状况。2015-2-7李宏业 1360111924061无菌生产的操作环境非最终灭菌产品的无菌生产操作示例 B级背景下的A级-处于未完全密封（1）状态下产品的操作和转运，如产品 灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖（2）等灌装前无法 除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转 运和放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级-处于未完全密封（1）状态下的产品置于完全密封容器内 的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全 密封容器内的转运和存放2015-2-7李宏业 1360111924062无菌生产的操作环境-C级-灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制;-产品的过滤 D级一直接接触药品的包装材料、器具的最终 清洗、装配或包装、灭菌2015-2-7李宏业 1360111924063无菌生产的操作环境(1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。(2)轧盖也可在C级背景下的A级送风环境 中操作。A级送风环境应至少符合A级区的 静态要求。2015-2-7李宏业 1360111924064隔离操作技术采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影 响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污 染的风险。高污染风险的操作宜在隔离器中完成 O隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相 应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设 计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的 全密封系统。物品进出隔离操作器应特别注意防 止污染。-隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用 0无菌生产的隔离操作器所处环境的级别至少应 为D级。2015-2-7李宏业 1360111924065特殊说明更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分 开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态 级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可 将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情 况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。2015-2-7李宏业 1360111924066特殊说明-气锁间两侧的门不应同时打开。可采用连 锁系统防止两侧的门同时打开。当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性、活病毒、活细菌的物料或产品时，空调 净化系统的送风和压差应作适当调整以防 止有害物质外溢。必要时，生产操作的设 备及该区域的排风应作去污染处理（如排 风口安装过滤器）。2015-2-7李宏业 1360111924067特殊说明-应能证明所用气流方式不会导致污染风险 并记录（如烟雾试验的录像）。-应设送风机组故障的报警系统。应在压差 十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中O2015-2-7李宏业 1360111924068特殊说明-由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独 的轧盖区域并设置适当的抽风装置。-无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保 持连续运行，维持相应的洁净度级别。因 故停机后再次开启空调净化系统，应进行 必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度 级别要求。2015-2-7李宏业 1360111924069特殊说明 应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁和消毒 0所采用消毒剂的种类应多于一种。为及时发现 是否出现耐受菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测。紫外线杀菌效力有限，不能用以替代化 学消毒剂。应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制 后的消毒剂和清洁剂应存放在事先清洁过的容器 内，存放期不得超过规定时限。A/B级区应使用 经除菌过滤的消毒剂和清洁剂。必要时可采用熏蒸的方法以降低洁净区内卫生死 角的微生物污染，应对熏蒸剂的残留水平予以验 证。2015-2-7李宏业 1360111924070空调系统检查容易出现的问题 未按规范要求划分空气洁净级别。空气检测文件中对空调系统的各大指标（风速、尘埃粒子、沉降菌等）的监测频次未做明确规定或未按照检测程序 中规定的频次进行空气的监测。未对监测结果进行分析，指导空调系统的运行、维护。未 进行全程动态监测。部分不可循环使用净化空气的房间（产尘量大、产生有毒有害物质等房间）未采取全排的方式;或者全排空气未经处理就直接排放。可循环使用净化空气在HI到空调系统前的处理方法未经过 验证。直排的房间无防倒灌装置。对空调系统未制订预防维修性计划及实施。当洁净度发生偏移时，未对空调系统进行系统评估；同时 对在发生偏移过程的中产品未进行风险评估，仅以检测数 据为判定标准。2015-2-7李宏业 1360111924071空调系统检查容易出现的问题 日常监测频次、记录与文件规定不符合；测试参 数无示意图；参数测试布点与GB不一致；尘粒测试不进行UCL计算；测试过程无原始记录（如尘降菌），等等。消毒剂周期的制定跟验证 确认的周期不吻合。清洁剂残留未进行验证。消毒剂周期的制定跟验证确认的周期不吻合。-清洁剂残留未进行验证。-压差指示装置安装位置不正确，高低端错接。所选用的压差指示装置的量程偏大或偏小，无法 准确指示静压差。2015-2-7李宏业 1360111924072空调系统检查容易出现的问题 部分房间与外界或与相邻房间之间的静压差不在 规定范围内。缺少压差指示装置，或者压差梯度不符合要求。洁净室（区）的房间或区域主要操作间无温湿度 显示装置，温度不符合工艺要求。沿海地区湿度较大，空调系统无除湿功能；北方 地区空气干燥，空调系统无加湿功能。特殊工艺的操作区域无调控装置。如高温干燥间 无排风散热装置。2015-2-7李宏业 1360111924073空调系统检查容易出现的问题 分装室未保持相对负压。直排出去的气体未经过处理或者无相关材料证明 其排放指标符合要求。排风口在进风口的上侧。空调系统采用同一套机组。直排出去的气体未经 过处理或者无相关材料证明其排放指标符合要求-对强毒微生物分类不清楚，导致强毒微生物操作 区未形成相对负压。对致病作用的微生物理解不清楚，未进行相应的 防护。2015-2-7李宏业 1360111924074空调系统检查容易出现的问题 文件对过滤器的定期检查周期未进行规定，实际 过程中也未进行完整性测试。部分与药品直接接触使用点的干燥用空气、压缩 空气和惰性气体未安装终端过滤装置。过滤器的材质为亲水性，或所选的材料易脱落异 物；或孔径选择不当（孔径太大，无法起到过滤、除菌作用）文件中对滤器的清洗、消毒方法、周期或更换周期未做出明确的规定 在实际的操作中未执行文件规定的清洗、消毒方 法、周期或更换周期。验证数据不齐全，未对数 据进行统计分析。验证报告与文件规定不一致。2015-2-7李宏业 1360111924075第二部分工艺用水系统风险管理2015-2-7李宏业 1360111924076工艺用水系统一概述-工艺用水分类 饮用水（原水）软化水 纯化水 注射用水2015-2-7李宏业 13B0111924077工艺用水系统一概述 原水 深井水-通过深井开采的水 一 自来水-城市自来水公司提供的水 一 饮用水2015-2-7李宏业 1360111924078工艺用水系统一概述 天然水与自来水天然水水库、湖泊，江河及地下水-天然水的杂质-悬浮物，10-4毫米以上的杂质，泥沙、粘 土、动植物残骸微生物和有机物-胶体，10-5-10-4毫米范围内的杂质，胶体微粒带有一定的电荷，有特殊的吸附能力-溶解物，10-6毫米以下以分子或离子状态存在2015-2-7李宏业 1360111924079工艺用水系统一概述 天然水与自来水自来水-城市自来水公司提供的水*水库、湖泊水源-自然沉淀，水中悬浮物比较少-自然蒸发、浓缩，含盐量较高-藻类、微生物易生长，腐殖质高*江河水源-悬浮物、胶体含量高-含盐量、硬度低-水质不稳定，易受污染*深井地下水-悬浮物、胶体含量低-含盐，铁量较高，硬度高-水质稳定，受外界影响小2015-2-7李宏业 1360111924080工艺用水系统一概述 饮用水管理 饮用水的标准 符合WHO、ISO或国家标准-储水池定期清洗，清洗要有卫生防疫部门 的认可-有储水池就要有二次供水水质监测报告-储水池的人孔、维修孔必须密闭并且加锁 加氯杀菌（国标总氯0.05）自来水泵定期切换2015-2-7李宏业 1360111924081原水、自来水及饮用水的风险点-井水及自来水的日常检测-井水及自来水的第三方检验 一 水池、水罐密闭加锁，不可随意打开 一 二次供水加氯 一 弄清原水、自来水及饮用水的关系2015-2-7李宏业 1360111924082工艺用水系统验证一概述饮用水的处理软化-去离子 去除颗粒物-除菌处理2015-2-7李宏业 138B111924083工艺用水处理技术处理技术悬浮物有机物离子微粒微生物热原凝聚沉淀+砂过滤+活性炭吸附+筒式过滤+反渗透（RO）+禺子交换+紫外线杀菌+膜过滤（MF）+超过滤（UF）+多效蒸储15-2-7+李宏业13i01119240+81软化水管理软化前处理-沙滤,多项介质过滤取决于SDI的数值除氯-活性碳法-化学方法(NaHS03)软化水的标准-软化管理要求 I I-OOppm 2ppm-硬度计定期校正-软化器要定期切换-操作、切换要有记录(设备口志)软化后要考虑系统循环2015-2-7李宏业 1360111924085软化过程的风险点 弄清水的污染指数SDI 根据SDI确定预过滤，沙滤、多相解质等 除氯的方式 一 化学除氯（NaHS03的流量、液位控制）-有机碳过滤器的热水消毒硬度测试 一_-硬度计按时校验 Il-络合滴定液的效期软化器-手动切换填写设备日志-串联式软化器2015-2-7李宏业 1360111924086工艺用水系统验证一概述纯化水以饮用水为水源应符合药典标准化学一 微生物-防止再污染 防止微生物繁殖2015-2-7李宏业 1380111924087工艺用水系统验证一概述 纯化水处理 _ 离子交换 超滤-反渗透一 电渗析 蒸储2015-2-7李宏业 1388111924088工艺用水系统验证一概述-注射用水以饮用水或纯化水为水源制备-欧洲药典和中国药典要求用蒸馈法制备-美国药典中可使用反渗透及蒸馈法2015-2-7李宏业 1389111924089工艺用水系统验证一概述水质类型用途水质要求饮用水制备纯化水的水源非无菌原料药最终精制前所有中间体的生产、培养基配制 d）设备、容器的初洗应符合生活饮用水标准一纯化水制备注射用水（纯蒸汽）的水源非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水注射剂、无菌药品瓶子的初洗非无菌药品的配料非无菌原料药精制应符合药典标准-注射用水无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水注射剂、无菌冲洗剂配料无菌原料药精制无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水应符合药典标准纯蒸汽无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无 菌作业区的湿热灭菌处理培养基的湿热灭菌纯蒸汽冷凝水应符合药典 注射用水标准2015-2-7李宏业 1360111924090纯化水的管理 纯化水的标准-根据SDI考虑絮凝剂 R/0反渗透膜-产水比率减少10%-电导率增加10%；-入口压力增加10%-离线备用泵-自反渗透膜开始系统必须循环2015-2-7李宏业 1360111924091反渗透和电子除盐EDI风险点-反渗透膜前是否加絮凝剂-反渗透膜的正常运行参数 一 昌线备用泵 反渗透和连续除盐网路要循环 一-连续除盐正常运行参数 1一L 反渗透和连续除盐的微生物控制-反渗透和连续除盐的热水消毒会缩短寿命2015-2-7李宏业 1360111924092纯化/注射水的回路风险点 回路中不能使用球阀，使用隔膜阀（无死 角隔膜阀）-不能有螺纹连接，可用法兰，建议用伞叶 法兰 _ 管道内表面粗糙度Rav0.5u:I 一纯化水 316L 或304 -注射水316L-新系统要做清洗钝化2015-2-7李宏业 1360111924093纯水系统（热水消毒）-巴氏消毒 换热器的选择一 系统的保温与循环 系统的温度测定点2015-2-7李宏业 1360111924094纯化/注射水的回路、储罐风险点 管道焊接要有记录，手工焊接100%,自动焊接 20%成像记录 焊工要有焊工证书并存档 _ 管道死角3至6倍管道直径 一-回水进罐要装喷淋球 一 液位最好采用称重式测量 主管路要有千分之三的坡度，泵口为最低点，管 路中的水能在泵口处完全排掉2015-2-7李宏业 1360111924095纯化/注射水的回路、储罐风险点-仪表连接应采用卫生接口连接 呼吸器要采用不脱落纤维的疏水性除菌滤器最好能电加热 呼吸器要定期测试更换 紫外线杀菌灯的灯管要定期更换（纯化水）一-工作时间、紫外强度、灯管报警2015-2-7李宏业 1360111924096紫外灭菌灯2015-2-7李宏业 1360111924097纯化/注射水的回路风险点-水管路要有流量计、恒压装置控制流速一-0.915米/秒、3英尺/秒（ISPE国际制药-工程师协会）-速度过低，有细菌滋生的危险 一速度过高,管壁长Rouge _.-换热器要用双管板式，冷热媒的-压力要小于纯水压力2015-2-7李宏业 1360111924098同水控制的风险点-温度、流速、电导率及TOC2015-2-7李宏业 1360111924099注射水系统的风险点 注射水标准-注射用水可采用70以上保温循环-注射水管道、储罐316L 管道焊接及连接光滑 _-阀门选用隔膜阀-要有适当的过滤器-储罐呼吸器要采用疏水性，电加热避免潮湿 滤芯要做完整性实验2015-2-7李宏业 13601119240100水系统的风险点 洁净蒸汽消毒前要将水排净 除电子记录外要有设备日志 打印及电子记录应保存5年 系统一旦崩溃应能立即恢复 系统不能有泄漏、滴漏 微生物定期取样 图纸管理与控制2015-2-7李宏业 13601119240101水系统的风险点-变更及不符合的管理 年度回|顾 目的 范围 内容-年度变更及不符合事件汇总总结-年度校正计划执行情况-年度预防性维修计划执行情况-年度测试趋势（化学、微生物）-结论2015-2-7李宏业 13601119240102风险问题洁净区取样_-酒精消毒X _-排水/一-取样M 洁净区取样与生产过程用水必须一致 非洁净区取样 一-酒精消毒/-排水/-取样”2015-2-7李宏业 13601119240103风险问题-纯化水的网路/用点安装0.2u的过滤器-没有安装的必要-注射水的网路/用点安装0.2u的过滤器-没有安装的必要，若安装会产生内毒素的风险2015-2-7李宏业 13601119240104风险问题-臭氧消毒-有专门的研究文献证明，臭氧对某些的-细菌是不起作用的 一-臭氧的浓度和灭菌的效果无明确的对应-关系-:-最可靠、最稳定的消毒方法：巴氏消毒 和蒸汽消毒2015-2-7 李宏业 13601119240 105风险问题-所有用于连接在用水点的软管，必须有编 号，按照生产过程中使用的管件，清洗、干燥管理-禁止长时间连接在用水点，用水后立即拆 掉2015-2-7李宏业 13601119240106纯化水系统验证一设计确认-设计要求预处理设备能除去5|jm以上粒径的微粒预处理后的水质（以下指标应根据具体设备而定）浊度：vl.OFtu；氯化物：vl50mg/L；PH值：5-8；进水温度:10-35 多介质过滤器：能自动反冲、再生、排放 软水器：能自动反冲、再生、排放 活性炭过滤器：能自动反冲，可用热水或蒸汽消毒2015-2-7李宏业 1301119240107纯化水系统验证一设计确认反渗透设备-反渗透主机的设计：水的利用率应达到7075%,反渗透系统的总脱盐率应之97%反渗透装置应有自动清洗功能。反渗透装置进口处应安装3.0|jm的过滤器储罐 316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理。贮水罐上安装0.22|jm疏水性的通气过滤器，并可 以通纯蒸汽消毒。能经受121高温的消毒。排水阀采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀2015-2-7李宏业 13ffiGR1119240108纯化水系统验证一设计确认管道系统和分配系统 316L或304不锈钢，管材内壁电抛光并作钝化处理 管道采用热熔式氤弧焊焊接连接(焊接前确定焊接 参数)，或采用卫生接头分段连接。_ 阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接O-管道有一定倾斜度，便于排除存水。一 管道采用循环布置，各用水点采用串联联接关系。回水流入贮罐。使用点装阀门处的“死角”段(dead leg)长度：如夕系统不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍 2015-2-7 管径。李宏业 13mli19240 109纯化水系统验证一设计确认 所用的纯化水管路可用巴氏杀菌消毒（8090）或纯蒸汽杀菌消毒（121）。输送泵 316L不锈钢制（浸水部分），电抛光并钝化处理。卫生夹头作连接件。润滑剂采用纯化水本身。可完全排除积水热交换器 热交换器用于加热或冷却注射用水，或者作为清洁 蒸汽冷却凝用。采用316L不锈钢制；2015-2-7李宏业13mm9240110纯化水系统验证一设计确认-按卫生要求设计；-电抛光和钝化处理；可完全排除积水。紫外灭菌器-要求有记录时间的仪表和光强度的仪表浸水部分采用316L不锈钢，石英灯罩应可拆卸2015-2-7李宏业 13601119240111纯化水系统验证一设计确认-系统参数要求 出水能力 供水压力 进水的水质要求 功耗一产量 一-供应商审计2015-2-7李宏业13mm9240112纯化水系统验证一安装确认-公用系统连接-纯化水制备装置-多介质过滤器 _活性炭过滤器 一 过滤器材质 充填物质：质量与填充效果 压力 原水流速2015-2-7李宏业13mm9240113纯化水系统验证一安装确认精密过滤器 过滤器外壳材质 过滤器材质 完整性试验反渗透系统 反渗透膜的材质 连接状况 流量 压力 电导率显示2015-2-7李宏业 136011119240114纯化水系统验证一安装确认储罐及呼吸器材质-呼吸器的规格-呼吸器完整性试验输送泵 一灭菌器（紫外、巴氏）材质-紫外时间计数器 光强度监测2015-2-7李宏业13mm924。115纯化水系统验证一安装确认-管道分配系统管道、阀门的材质不锈钢316L-隔膜阀 一管道的连接和试压 6D原则2015-2-7李宏业 136061119240116纯化水系统验证一安装确认管道的清洗、钝化、消毒纯化水循环预冲洗-l%NaOH溶液(7275)循环清洗一纯化水冲洗 一-8%硝酸溶液(4952)循环钝化 纯化水连续冲洗|!排放口出水PH=57进、出口纯化水电导率一致消毒2015-2-7李宏业 13601119240117纯化水系统验证一安装确认-仪器仪表的校准电导仪_流量计 压力表2015-2-7李宏业 13QCR1119240118纯化水系统验证一运行确认-系统运行参数的检查-运