I型超敏反应的速发相和迟发相.pdf

L八必V;I型趋效反应 的逗发相和迟发相定义】致敏机体再次接触相应变应原抗原）后所发生的一种异常或病理性的免疫反应,主要表现为机体的生理功熊素乱或盥冢细胞损伤，又称变态反应或过敏反应电基本特点】引起超敏反应的变应原种类繁多，这种反应具有免疫学反应的特异性和记忆性的特征,可涉及细胞和体液免疫的整个过程，但以某一种类型的反应为主.【分型】常分为四型“I（速发型）/II（细胞毒型）彳III（免疫复合物型）彳IV型（迟发型）其中前三型均由体液免疫介导,第IV型由细胞免疫介导LI型超敏反应】主要特点U发生快、消退快，多表现为可逆性的功德素乱“参与的抗体为I gE和I gGq,参与的细胞为肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒触胞等“补体不直接参与其反应U有明显的个体差异和遗传倾向“可经血清被动转移11型超敏反应的发生过程利机制】致敬阶段变应原初次进入机体后,刺激机体的B细胞产生特异性I gEHgGq抗体,这些抗体与肥大腐 喊性粒细胞表面的FcsR结合,形成致敬的肥大/嗜碱性粒缩胞，这种致敏状态可维持半年至数年枝敏阶没机体再次接触相同的变成原后,可迅速同结合在肥大/嗜喊性粒细胞表面FcsR上的紧密相连 的I幽I gGq抗体形成“桥联移缩含，使肥大懵 碱性粒配胞脱猴粒，释放出胞内的生物活性介 原，引起过敏反应AgI gEI E大细胞脱颗粒蛆胺 白三烯激肽前列腺素D2血小板活化因子嗜酸粒细胞趋化因子I L-4I L43L生物活性介质及其生物学效应1颗粒内颈先存在的介旗及其作用：/蹴胺毛蒯血管扩张、通透性增强,平滑肌痉挛,腺体分泌增多，作用于神经末稍导致奇痒?/激肽馥原。促进血浆中的覆激牍和其它激脓类物最的转换和释放,导致平滑肌收缩,毛细血管扩塞、通透性增强，刺激痛觉神经产生疼痛/嗜酸性粒触胞趋化因子*吸引嗜酸性粒细胞向局部聚集，对反应起负调节作用轴胞内新合成的介质*，白三烯(SRSA):由蒯胞膜磷脂代谢产物春生四烯酸新生而成“可使平滑肌强烈桧久收缩、痉挛且不能被抗细股药缠解，前列腺素E(PGE2):也是花生四烯酸的代谢产物,使平滑肌收缩、毛血管扩馨，并调节鲤胺的释放高浓度抑制、傕滤废傀迸)血小板活化因子(PAF):花生四烯酸的代谢产物,可凝聚和活化血小板而使之释放粗膝、根羟色胺等物旗,使毛细血管扩张、通透性增强.（按作用分为三类】趋化剂包括中性粒细胞趋化因子（NCF）、嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF）、LTB4.作用是趋化斗 性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞，刺激细胞分泌PAF等介质;炎惟蔻化剂包括组胺、血小板活化因子、类胰蛋白酶和激肽原酶，这些炎性活化剂的作用是引起血管扩张、水肿以及组织损饬致触剂包括组胺、PGD2、LTC4 LTD4,还可以引起平滑肌痉挛早期释放组胺等引起毛细血管扩张、通透性增高、平滑肌收缩、腺体分泌表现：皮肤红斑、丘寝、水肿、瘙痒、支气管哮喘、甚至休克发生于抗原与I gE结合后2-3min 15min 后达高峰。晚接触抗原6h后，损害处出现嗜酸、中性粒细胞，可持续12d或更长。嗜酸细胞释放LTs、PAF等“加重炎症表现红斑、硬结、发热、瘙痒、烧灼感,I型超敏反应的速发相和迟发相炎症类型潜伏期效应细胞介质应答机理速覆相lOmin胆大、嗜碱嗜酸LTs血管、平滑 肌反应迟覆相6h嗜酸、中性 嗜臧、m*LTs、PAF通、TNF=a肥大细胞扃娜 介质和效应尊麻疹(I gE)10分钟(eariy,phasereaction EPR)风824小时(重现)(latephase reaction LPR)肥大细胞脱颗粒不仅引起典型的 即刻超敏反应,而且亦可引起几小时 后出现炎症反应，称为迟发相变态反 应(late phase allergic reaction LPR)尊麻疹OgE)山肥大细胞激活、介质释放3介质趋化炎细胞浸润4炎症程,、持续时间取决于介质、炎细胞的类型和数量（无细胞浸润）AD非皮损区l/4h风4h硬结（NCx EC浸涧）变应性鼻炎(IgE)蛆根病理血管扩张、通透性增强 朦体分泌增加嗜酸粒细胞浸润.变应性鼻炎（UgE）EC浸润既是变态反应的一项重要的基本病理改变,又是变态反应的结果,并与介质细胞相互作用.变应性鼻炎(|5h组胺组胺组胺组胺VCAM4启动I L-2、I FNWI L-5H2受体拮抗剂调控过敏性鼻炎AMHC=I I-Th2APCI L-4 肥大细胞I L-4 13浆细胞I L-5 嗜酸粒细胞调控工水肿1I L4单抗一鼠一LPR嗜酸性细胞浸润调F水肿I L-5单抗一鼠一LPR嗜酸性细胞浸润1调控信号转导和转录激活因子6（STAT6）EPR+（蛆胺）STAT6”.）小鼠（I L3、4、13）LPR-调控卵白蛋a_卵白蛋白耳EPRLPRBALB/CR13 TIFNy|抗卵蛋a_卵白蛋白1理单抗耳|EPRLPR需要同时满足IE 两个条件CD4+TC调控骂分泌物粘膜IL4tTh T LKt,a LP浆细胞I gE r调控可溶性I L-1受体I L-1受体拮抗剂鼻症状改善调控敲除I L-12基I L-12抗体重蛆I L-12LPR结膜炎症+LPR特康因子 看味低餐岫持吞噬肥大细胞颗粒蛆胺酶灭 活芳香硫酸酯酶白三烯磷酸酯酶D血小板活化因子持续白三烯 血小板活化因子EC上皮毒性物质LPRf碱性蛋白神经毒素持续Ag NC(lh)(皮内)聚集(lh)EC高峰(6h)阳离子蛋白EG/EC AE选择素(lh)NCVCAM-1(6h)螭Ag 犬皮LPR早期NC EC晚期DC TC持续fl小板inEC趋化物质脱颗粒T(RANTES)持续eotaxinEC趋化炎症因子多种酶类LPR持续二;蛆胺上清NCALTB4皮片*抗原二;抗原f皮AD组胺LTB4在I型变态反应中人皮肤有LTB4释放 LTB4释放参与了 AD皮损的细胞反应膜磷脸前列腺素环氧合酶5一脂氧合酶花生四烯酸磷胞酶血管活性物质白细胞激活平滑肌收缩花生四烯酸5-脂氧合酸白三烯 A4、B4、C4、D4、E4LTB4 中性嗜酸粒细胞、单核细胞LTC4 单核、巨噬、肥大、嗜酸粒细胞小鼠LTB4-3 min显效 瘙痒lOmin高峰30min持续小鼠 一41LTB4 瘙痒|辣椒辣素 DA5018(0.075。)(0.10.3%)花生四烯酸I 5-脂氧合酶LTB4t脂肪醛脱氢酶ISjogren-Larsson 镖合，（红皮病样鱼鳞病、瘙挛性两I瘫）降解5-脂氧合溶抑制剂可缓解患者的瘙痒L八咪鸣斯对那P制5一月旨氧合酶 目妁在“除研究傅萌 刘玉峰第四军医大学西京麽院全军皮肤性病中心Allergen白三烯是尊麻痿、AD等过敏性疾 病中重要的介质，(gicleus)QMast cell Qj一GranuleleukotrieneLTC.4-glutamate,_ glutamate _LTF4-LI E-ggine|_TD4硒究背景4 LTB4作为中性粒细胞的趋化因子,可以促进中性粒细胞粘附于血管内皮并外渗于敷冢间隙%LTC4.LTD4可以使血管通透性增加，导致蛆冢水肿 川人类真皮内的LTC4、LTD4及LTE4可弓I起皮 肤潮红及风团反应硒交育景新近研究发现 一些抗组胺药具有其他的抗过敏活性 拮抗H受体作用并非第二代抗组胺药治疗过敏性疾病的 全部作用机制 咪哇斯汀抑制5-脂氧合酶，减少白三烯生成抗炎实验方法动物性结肠炎（三硝基苯磺酸，TNBS）鼠耳肿胀法大白鼠足爪肿胀法皮腔技术点刺试验中性白细胞（渗出液）A23187-一待测药物白三烯生成量研煲育景在体实验表明4咪哇斯汀可以抑制TNBS诱导的动物性结肠炎 导致的肠道损伤及内脏疼痛Goldhill J,et al.Effect of mizolastine on visceral sensory afferentsensitivity and inflammation during experimental colitis.Arzneimittelforschung.1998 Feb;48(2):17 9-84J劣究背景体外实验表明咪哇斯汀对钙离子刺激剂A23187诱导大鼠腹腔外渗 细胞LTC4的产生具有显著的抑制作用在第二代抗组胺药中，咪嗖斯汀对豚鼠肠道多型核白细 胞14c标记的花生四烯酸的代谢具有最强的抑制作用WM S W士证实咪悭斯汀体内的抗炎活性4探讨咪悭斯汀抗炎活性的产生机制川为临床过敏性疾病的治疗提供实疆依据选用花生四烯酸（AA）注射诱导大鼠鼠爪水肿动物 模型产生大量白三烯AA-鼠爪-持续的炎症反应该模型在国外已经应用L于筛选抑制5.脂氧合酶 活性的药物材科及址剂动物：雄性SD大鼠（150-220g）48只。购自第四军医大学动 物实验中心。试验前24小时禁食。药物及试剂：咪喋斯汀原料药由杨森公司提供（Lot220082）氯雷他 定、西替利嗪原料药购于温岭市通达精细化学品厂，齐留 通购于北京丰德化工产品技术开发有限公司，地塞米松购 于本校西京医院。花生四烯酸购自Sigma公司（A3925）大鼠随机 分为6组(n=8)灌胃给药给药剂量咪哇斯汀、氯雷他定 0.3mg/kg西替利嗪齐留通 3mg/kg 地塞米松0.06mg/kg空白对照1%聚山梨醇酯80溶液大鼠鼠爪水肿模型的建立灌胃给药1 h后左后爪皮下注射 AA(0.3%,v/v)0.1ml右后爪皮下注射 碳酸盐缓冲液0.1ml炎症反应的评估炎症反应的强度 以足爪肿胀的厚 度作为评估指标炎症反应的评估足爪肿胀厚度=注射AA鼠爪厚度一注射碳 酸盐缓冲液鼠爪厚度抑制率=（对照组鼠爪肿胀厚度一给药组鼠 爪肿胀厚度）/对照组鼠爪厚度X100%统计学分析Q试验数据采用SPSS软件进行统计学分析方差分析和LSD检验用来比较试验组和 对照组的差异工双侧PV0.05被认为有统计学意义实缝结果花生四烯酸诱导的炎症反应 大鼠鼠爪皮下注射AA(0.3%,v/v)可诱导强烈、持续的鼠爪水肿，鼠爪足跖皮肤发紫 该炎症反应在2 h到达顶峰，鼠爪厚度增加为0.457+0.031 cm 注射后水肿在观察的4 h内保持稳定奥维结侧 面注射前注射后2 h正 面注射前注射后2h注射后1 h 注射后2 h 注射后3 h 注射后4 h咪喋斯汀 基质对照注射后1 h 注射后2 h 注射后3 h 注射后4 hso帼匹超食匕胺空白对照 咪陛斯汀 口氯雷他定 西替利嗪 地塞米松2 3 4注射AA后不同时间点h不同抗组胺药对花生四烯酸诱导的鼠爪水肿的影响4注射前lh口服给与咪陛斯泞(03mg/kg)可以显着快速抑制花生四烯酸诱导的鼠爪水肿的形成与发展(P0.05)o咪嗖斯汀对鼠爪水肿的抑制，在1、2、3、4h 时间点与氯雷他定、西替利嗪组相比有显著性差异,对鼠爪水肿的抑制率显著高于氯雷他定、西替利嗪 两组(PV0.05)so魁畋告所匕修0.50.40.30.20.102 3空白对照咪嗖斯汀 口齐留通地塞米松4注射后不同时间点h咪陛斯汀和齐留通对花生四烯酸诱导的鼠爪水肿的影响4在所观察的四个时间点，齐留通(3mg/kg)可以持续抑制鼠爪水肿。该抑制作用与对照组相比，有显 著性差异(PV0.05)。4齐留通与咪嗖斯汀相比对鼠爪水肿的抑制率无显著 性差异(P0.05)讨论成功建立了AA皮下注射鼠爪炎性动物模型讨论4咪哇斯汀(0.3mg/kg)可显著抑制AA诱导的鼠爪水肿 氯雷他定、西替利嗪在给与相同剂量时未显示对鼠 爪水肿有抑制作用提示咪嗖斯汀抑制鼠爪水肿的作用与其抗组胺作用 无关，其他机制可能参与了咪嗖斯汀对鼠爪水肿的 抑制作用讨论为了进一步探讨咪陛斯汀抗炎活性的产生机制,我们选择5脂氧合醮的直接抑制剂一齐密通与咪陛斯汀的抗炎活性进行了比较.结果显示咪哇斯汀对鼠爪水肿的抑制作用与齐通相似,无显著性差异提示咪畦斯汀的抗炎活性与抑制5脂氧含醮活性、减少白三烯的生成有关.讨论、咪哇斯汀作为抗炎活性的第二代抗组胺药,对于 过敏性疾病的治疗,可能具有麓要的临床意义.e.c o m