基于二房室模型的个体化给药方案设计的建模与仿真.pdf

D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 3-0 9 7 2.2 0 2 4.0 2.0 1 3 文章编号:1 0 0 3-0 9 7 2(2 0 2 4)0 2-0 2 1 6-0 6基于二房室模型的个体化给药方案设计的建模与仿真关英子a*,刘 畅a,张 菲b,庞留勇a,王 露a(黄淮学院 a.数学与统计学院;b.继续教育学院,河南 驻马店 4 6 3 0 0 0)摘 要:利用脉冲微分方程,研究了多次静脉注射给药方式下,二房室模型血药浓度的变化规律,血药浓度在稳态情况下将呈现周期性变化。依据用药安全窗口,探讨了给药方案设计的具体流程和算法步骤。进一步地,结合通过实验测得的2 4位肿瘤患者单次静脉注射氨甲蝶呤后不同时序的血药浓度数据,运用非线性回归分析的方法对2 4位患者药代动力学特异性参数进行了估计,并运用患者特异性参数值研究了患者个体之间的相似性和差异性。最后,基于不同患者的特异性参数值,给出了患者的个体化给药方案。关键词:二房室模型;静脉注射;个体化差异;给药方案设计中图分类号:O 1 7 5;R 9 6 9.1 文献标识码:A开放科学(资源服务)标识码(O S I D):M o d e l i n g a n d S i m u l a t i o n o f I n d i v i d u a l i z e d D r u g D e l i v e r y S c h e m e D e s i g n B a s e d o n T w o-c o m p a r t m e n t M o d e lG U A N Y i n g z ia*,L I U C h a n ga,Z H A N G F e ib,P A N G L i u y o n ga,WA N G L u a(a.C o l l e g e o f M a t h e m a t i c s a n d S t a t i s t i c s;b.C o l l e g e o f C o n t i n u i n g E d u c a t i o n;H u a n g h u a i U n i v e r s i t y,Z h u m a d i a n 4 6 3 0 0 0,C h i n a)A b s t r a c t:T h e i m p u l s i v e d i f f e r e n t i a l e q u a t i o n w a s u s e d t o s t u d y t h e c h a n g e s o f b l o o d d r u g c o n c e n t r a t i o n f o r t h e t w o-a t r i o v e n t r i c u l a r m o d e l u n d e r m u l t i p l e i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n.T h e b l o o d d r u g c o n c e n t r a t i o n c h a n g e d p e r i o d i c a l l y u n d e r t h e s t a b l e c o n d i t i o n.B a s e d o n t h e d r u g s a f e t y w i n d o w,t h e s p e c i f i c f l o w a n d a l g o r i t h m s t e p s o f d r u g a d m i n i s t r a t i o n p l a n d e s i g n w e r e d i s c u s s e d.F u r t h e r,c o m b i n e d w i t h t h e b l o o d d r u g c o n c e n t r a t i o n d a t a o f 2 4 t u m o r p a t i e n t s m e a s u r e d b y e x p e r i m e n t a t d i f f e r e n t t i m e s e r i e s a f t e r a s i n g l e i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n o f m e t h o t r e x a t e,t h e p h a r m a c o k i n e t i c s p e c i f i c p a r a m e t e r s o f 2 4 p a t i e n t s w e r e e s t i m a t e d b y t h e m e t h o d o f n o n l i n e a r r e g r e s s i o n a n a l y s i s.T h e s i m i l a r i t i e s a n d d i f f e r e n c e s a m o n g p a t i e n t s w e r e s t u d i e d b y u s i n g t h e p a t i e n t-s p e c i f i c p a r a m e t e r v a l u e s.F i n a l l y,b a s e d o n t h e s p e c i f i c p a r a m e t e r v a l u e s o f d i f f e r e n t p a t i e n t s,t h e i n d i v i d u a l i z e d d r u g a d m i n i s t r a t i o n p l a n w a s g i v e n.K e y w o r d s:t w o-c o m p a r t m e n t m o d e l;i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n;i n d i v i d u a l i z e d d i f f e r e n c e;d o s a g e r e g i m e n d e s i g n0 引言药代动力学模型是研究化疗药物在患者体内代谢过程的重要工具。许虹1利用微分方程理论研究了药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程,建立了药代动力学一房室和二房室模型,并对模型的参数进行了估计,其研究结果为给药方案设计提供了理论依据。杨博文等2建立了药物动力学二房室模型,分别给出了3种不同给药方式下模型通解的具体表达式。丘陵等3运用残数法对拟分析 收稿日期:2 0 2 3-0 3-2 0;修回日期:2 0 2 3-0 5-2 6;*.通信联系人,E-m a i l:g u a n y i n g z i h u a n g h u a i.e d u.c n 基金项目:国家自然科学基金项目(1 1 7 0 1 2 0 7,1 2 1 7 1 1 9 3);河南省科技计划项目(2 3 2 1 0 2 3 1 0 2 0 0,2 4 2 1 0 2 1 1 0 1 4 5);河南省高等学校重点科研项目(2 3 A 1 1 0 0 1 9);2 0 2 3年河南省专业学位研究生精品教学案例(Y J S 2 0 2 3 A L 0 9 0)作者简介:关英子(1 9 8 8),女,河南驻马店人,讲师,硕士,主要从事最优化研究。引用格式:关英子,刘畅,张菲,等.基于二房室模型的个体化给药方案设计的建模与仿真J.信阳师范学院学报(自然科学版),2 0 2 4,3 7(2):2 1 6-2 2 1.GUAN Y i n g z i,L I U C h a n g,Z HAN G F e i,e t a l.M o d e l i n g a n d S i m u l a t i o n o f I n d i v i d u a l i z e d D r u g D e l i v e r y S c h e m e D e s i g n B a s e d o n T w o-c o m p a r t m e n t M o d e lJ.J o u r n a l o f X i n y a n g N o r m a l U n i v e r s i t y(N a t u r a l S c i e n c e E d i t i o n),2 0 2 4,3 7(2):2 1 6-2 2 1.612信阳师范学院学报(自然科学版)J o u r n a l o f X i n y a n g N o r m a l U n i v e r s i t y第3 7卷 第2期 2 0 2 4年4月 N a t u r a l S c i e n c e E d i t i o n V o l.3 7 N o.2 A p r.2 0 2 4的血药浓度序列进行阶数递增的房室模型拟合,依据拟合结果确定最优的房室数量,并给出对应的药代动力学参数。杜萍等4研究了奥氮平在中国健康人体内的药代动力学特点,用非线性混合效应模型法,建立了奥氮平的群体药代动力学模型,发现奥氮平在健康受试者体内的药代动力学符合有滞后时间的一级消除动力学二房室模型,个体间变异符合加和模型。程昱等5采用1 4 7例氨甲蝶呤延迟消除的患儿信息,收集了不同时间共6 0 6个稀疏血药浓度数据和临床资料,进行二房室模型拟合和群体参数的计算,拟合建立了氨甲蝶呤延迟消除的急性淋巴细胞白血病患儿的群体药代动力学模型。张善堂等6研究了急性淋巴细胞白血病(A L L)患儿接受大剂量氨甲蝶呤(HDMT X)静脉滴注、联合亚叶酸钙解救方案治疗时氨甲蝶呤的药代动力学,结果发现符合二房室模型,主要药代动力学参数有较明显的个体差异。石杰7通过实验测定了2 4名乳腺癌和甲状腺癌患者快速静脉注射氨甲蝶呤后不同时序的血药浓度,运用3 P 9 7药代动力学软件,探讨了氨甲蝶呤药代动力学模型的选择和参数的估计问题,结果表明氨甲蝶呤的药代动力学过程符合二房室模型。尽管目前已有一些利用药物动力学探讨血药浓度动态变化规律的研究,但是从理论上探讨患者个体化差异和二房室给药方案设计的研究鲜有见到。因此,本文针对二房室模型研究个体化给药方案设计问题,给出具体的流程和算法步骤,并以文献7 中2 4名患者快速静脉注射氨甲蝶呤后测得的不同时序的血药浓度数据为算例,探讨患者药代动力学相似性和差异性,并运用非线性回归分析的方法,对患者特异性药代动力学参数进行估计,并以此给出不同患者的个体化给药方案。1 建模和分析房室模型是研究药代动力学的重要工具,二房室模型是将机体分为血液较为丰富的中心室和血液贫乏的周边室。当药物经过快速静脉注射进入患者体内后,首先进入中心室,再进入周边室,并且在两室之间转移,最终经由中心室排出,具体示意图如图1。依据相邻两次给药的时间间隔把整个用药过程分成若干个小区间0,(,2,(n,(n+1),这里n为非负整数,则多次给药的二房室模型如下:dx1(t)dt=(-k1 2-k1 3)x1(t)+k2 1x2(t),tn,dx2(t)dt=k1 2x1(t)-k2 1x2(t),tn,x1(t+)=x1(t)+D,t=n,x2(t+)=x2(t),t=n,(1)式中:x1(t)和x2(t)表示中心室和周边室在t时刻的药物剂量;D表示单次静脉注射药物的药量;k1 2和k2 1分别表示中心室与周边室之间的转移速率;k1 3表示中心室向体外排出速率;V1和V2分别表示中心室和周边室的表观分布容积。图1 二房室模型示意图F i g.1 T w o-c o m p a r t m e n t m o d e l记c1(t)和c2(t)分别表示中心室和周边室药物的血 药 浓 度,则c1(t)=x1(t)/V1,c2(t)=x2(t)/V2。将其代入到系统(1)中可得,两个房室血药浓度满足如下系统:dc1(t)dt=(-k1 2-k1 3)c1(t)+V2V1k2 1c2(t),tn,dc2(t)dt=V1V2k1 2c1(t)-k2 1c2(t),tn,c1(t+)=c1(t)+DV1,t=n,c2(t+)=c2(t),t=n。(2)(a)在区间0,上求解系统(2)此时c1(0)=c1 0=D/V1,c2(0)=0。记A=-k2 1-,B=k2 1-,可得系统(2)在区间t(0,上的通解为c1(t)=c1 0(Ae-t+Be-t),c2(t)=D k1 2V2(-)(e-t-e-t),(3)其中和由+=k1 2+k2 1+k1 3,=k2 1k1 3确定。因此,可得=12k1 2+k2 1+k1 3+(k1 2+k2 1+k1 3)2-4k2 1k1 3,=12k1 2+k2 1+k1 3-(k1 2+k2 1+k1 3)2-4k2 1k1 3。712关英子,刘畅,张菲,等.基于二房室模型的个体化给药方案设计的建模与仿真再由A+B=1且A B=(-k2 1)(k2 1-)(-)2=k1 2k2 1(-)20,可知A0,B0。因此,在一个给药周期内,中心室血药浓度c1(t)是关于时间t的单调递减函数。(b)在区间(,2 上求解c1(t)由式(3)可得c1()=c1 0(Ae-+Be-),c1(+)=c1 0(Ae-+Be-)+c1 0,则有c1(t)=c1 0(Ae-+Be-+1)(Ae-(t-)+Be-(t-)。此时c1(2)=c1(+)(Ae-+Be-),c1(2+)=c1(+)(Ae-+Be-)+c1 0。(c)在区间(n-1),n 上求解c1(t)按照上面的推导过程,在区间(n-1),n 可得c1(t)=c1(n-1)+)(Ae-(t-(n-1)+Be-(t-(n-1),则有c1(n+)=c1(n-1)+)(Ae-+Be-)+c1 0。(4)由于Ae-+Be-(A+B)m a x(e-,e-),则有Ae-+Be-+D/(ym a xV1)-1 (A+B)e-+D/(ym a xV1)-1,(9)若式(9)右端表达式小于0,即e-l nym a xV1ym a xV1-D,则有1l nym a xV1ym a xV1-D*。(1 0)易知,f(*)0,由零点定理和f()关于变量是单调递减函数可知,方程(8)在区间(0,*)存在唯一解,也即是给药的时间间隔。因此,可以通过牛顿迭代法求出给药的时间间隔,在区间(0,*)上任取0作为牛顿迭代公式的初值,假定第k次迭代的结果记为k,则有k+1=k-f(k)f(k)=k+Ae-k+Be-k+D/(ym a xV1)-1 Ae-k+Be-k。假设精度为,则当|k+1-k|时,迭代结束,此时给药的时间间隔k+1。3 患者间个体化差异为了展现个体化给药方案设计的整个流程,作为一个算例,依据文献4 中通过实验得到的2 4名乳腺癌和甲状腺癌患者快速静脉注射氨甲蝶呤5 0 m g后0、1、2、4、8、1 2、2 4、2 6、2 8、3 0、3 6、4 8 h的血药浓度数据,估计不同患者的特异性药代动力学参数值,以研究不同患者间的个体化差异性。812第3 7卷 第2期信阳师范学院学报(自然科学版)h t t p:/j o u r n a l.x y n u.e d u.c n2 0 2 4年4月3.1 特异性参数估计为了获得患者特异性药代动力学参数值,需要考虑中心室的血药浓度变化规律,式(3)可写为c(t)=1e-2t+3e-4t,(1 1)式中:1=D(2-k2 1)V1(2-4),3=D(k2 1-4)V1(2-4),2+4=k1 2+k2 1+k1 3,24=k2 1k1 3。式(1 1)的参数估计问题,可以归结为一个非线性回归分析模型:ci=g(,ti)+i,i=1,2,1 2,式中:ci表示在ti时刻的拟合血药浓度;g是一个非线性函数,其由式(1 1)决定;=1,2,3,4是中心室血药浓度c(t)的待估参数;i表示随机误差项,满足i i i d(0,2)。针对上述的问题,找到合适的参数值=1,2,3,4 使得误差的平方和()=1 2i=1ci-g(,ti)2=1 2j=1ci-(1e-2ti+3e-4ti)2(1 2)达到最小,这里可以采用M a t l a b非线性拟合的命令(n l i n f i t)来进行计算。进一步地,使用拟合优度R2=1-1 2i=1(ci-ci)2/1 2j=1(ci-c-i)2来度量拟合的效果。上述仅估计出式(1 1)的参数值=1,2,3,4,还需得到患者特异性药代药代动力学参数值s=k1 2,k2 1,k1 3,V1。由上述1、2、3、4和k1 2、k2 1、k1 3、V1之间的关系式可得:V1=D/(1+3),k2 1=D2-1V1(2-4)/D,k1 3=24/k2 1,k1 2=2+4-k1 3-k2 1。(1 3)通过上述算法,可以得到2 4名患者的药代动力学特异性参数值si=ki1 2,ki2 1,ki1 3,Vi1,这里i=1,2,2 4。从拟合优度上,可以看出除了患者1 9的拟合优度为0.9 2 8 9外,其余患者的拟合优度均在0.9 8 0 0以上。为了展示拟合效果,相应患者P2和患者P1 4血药浓度的拟合效果图如图2所示,1 2名患者的特异性参数值、拟合优度见表1,表1 中Pi代表患者i(i=1,2,2 4)。图2 患者P2和P1 4不同时序血药浓度的拟合效果图F i g.2 F i t p l o t s o f b l o o d c o n c e n t r a t i o n s i n p a t i e n t s P2 a n d P1 4由表1可以看出,患者P9、患者P1 2和患者P2 0的药代动力学参数值和其他的具有明显的不同,这表明药物在不同患者体内的代谢过程是具有个体化差异性的。表1 1 2位患者药代动力学特异性参数值T a b.1 P h a r m a c o k i n e t i c s p e c i f i c p a r a m e t e r s o f 1 2 p a t i e n t s患者k1 2k2 1k1 3R2P20.2 3 1 30.1 6 8 70.3 5 7 30.9 9 1 9P50.1 2 8 40.1 4 9 40.2 8 8 50.9 9 1 3P80.1 2 7 70.0 9 5 30.2 9 7 70.9 9 0 2P1 10.1 6 7 80.1 3 0 00.2 6 8 80.9 9 7 7P1 40.1 9 1 50.1 4 8 40.3 9 0 20.9 9 9 3P1 80.1 5 9 40.7 4 1 40.2 1 3 10.9 9 6 1患者k1 2k2 1k1 3R2P40.1 1 7 10.1 1 7 60.2 8 2 00.9 9 7 5P70.2 8 1 00.1 6 8 70.3 7 2 80.9 9 0 1P90.0 7 9 00.0 2 4 30.2 6 0 30.9 9 1 6P1 20.1 8 2 60.3 5 3 70.1 9 8 20.9 9 7 3P1 60.3 6 4 40.0 9 8 60.3 0 8 60.9 9 6 7P2 01.4 1 7 22.4 3 1 80.5 6 7 40.9 9 9 23.2 个体差异性分析为了探究这些患者之间特异性药代动力学参数是否存在本质性差异,需要对不同患者之间的特异性参数的差异性进行统计检验。由于患者两两之间的检验存在样本量不足的问题,因此可以在聚类的基础上进行类与类之间的差异性检验。患者i和患者j之间的距离采用欧式距离:di j=(ki1 2-kj1 2)2+(ki2 1-kj2 1)2+(ki1 3-kj1 3)2+(Vi1-Vj1)2,i,j=1,2,2 4。类Gp与类Gq之间的距离采用最长距离D(p,q)=m a xdi jiGp,jGq 。在聚类分析中,采用逐步增加类的个数(从2类开始),同时进行差异的显著性检验,若检验无差异,则不再增加类个数。通过此方法并结合各类的912关英子,刘畅,张菲,等.基于二房室模型的个体化给药方案设计的建模与仿真样本量,2 4位患者可分5类(见图3),它们分别为G1=P2 0,G2=P1 8,P2 2,P2 3,G3=P4,P1 5,P1 7,G4=P3,P5,P8,P9,P1 0,P1 1,P1 2,P1 3,P1 9,G5=P1,P2,P6,P7,P1 4,P1 6,P2 1,P2 4。图3 2 4位患者的药代动力学特异性参数聚类图F i g.3 C l u s t e r d e n d r o g r a m o f p h a r m a c o k i n e t i c s p e c i f i c p a r a m e t e r s o f 2 4 p a t i e n t s由于G1中只有单个样本且与其他类之间差距很大,也即说明患者2 0和其他患者间存在明显性差异。在G2、G3、G4、G5这四类中,两两之间分别在上述4个参数上使用T检验方法检验是否存在显著差异。统计结果显示,在置信度为9 0%下,任意两个类之间至少在一个指标上存在显著性差异。比如对于类G4和类G5,对药代动力学特异性参数k1 3和V1,其检验p值分别为0.0 0 0 1和0.0 0 0 3。也即说明类G4中的患者和类G5中的患者,在药代动力学特异性参数k1 3和V1上存在显著性差异。4 个体化给药方案设计从上面的分析可以看出,同样的化疗药物氨甲蝶呤在不同患者之间可能存在较大的药代动力学差异。同种化疗药物采用相同的给药方案,并不能保证对所有患者都能达到预期的效果。因此,合理的给药方案,应该结合患者本身的特征信息进行有针对性的给药方案设计,才能达到预期的疗效8。鉴于氨甲蝶呤用于治疗的目的不同,其对最低有效浓度的要求有所差异。本文的目的是基于二房室模型探讨个体化给药方案设计的方法和流程。作为一个算例,不妨假设氨甲蝶呤最低有效浓度ym i n为1 m o l/L,最大可容忍度ym a x为1 0 m o l/L。下面,详细给出患者P2给药方案设计的具体过程。从式(7)可知,给药的药量D=(ym a x-ym i n)V1=(1 0-1)1 7.9 6 7 1=1 6 1.7 0 4 3 m g。要求相邻两次给药的时间间隔,也即是要求解方程f()=Ae-+Be-+D/(ym a xV1)-1=0.8 6 4 1 e-6 6 6 9+0.1 3 5 9 e-0.0 9 0 4-0.1 0 0=0。(1 4)由式(1 0)可得*=1l nym a xV1ym a xV1-D=2 5.4 7,也即是方程(1 4)在区间(0,2 5.4 7)之间存在唯一的根。在区间(0,2 5.4 7)上任取一点0=5,使用牛顿迭代公式,可得到方程(1 4)的近似根为0=5.7 2 4,也即是相邻两次给药的时间间隔5.7 2 4 d。因此,患者P2的给药方案为:给药剂量为1 6 1.7 0 4 m g,时间间隔为5.7 2 4 d。采用类似的方法,可得到患者P1 4的给药方案为:给药剂量为2 0 8.7 2 0 m g,时间间隔为5.1 2 3 d。其稳态的血药浓度的变化规律分别展示在图4(A)和图4(B)中。从图4上可以看出,尽管患者P2和患者P1 4的给药方案不同,但是其血药浓度均始终处于ym i n和ym a x之间,这也是个体化给药方案设计的优势所在。图4 患者P2(A)和P1 4(B)稳态下的血药浓度变化情况F i g.4 C h a n g e s i n p l a s m a c o n c e n t r a t i o n o f p a t i e n t s P2(A)a n d P1 4(B)u n d e r s t e a d y-s t a t e c o n d i t i o n s 为了进一步体现出不同患者个体化给药方案的差异性,采用上述的方法,将表1中列出的1 2位患者的给药方案列在表2中。为了方便表示给药方案,采用二元组(D,)来表示,如患者P2的给药方案为(1 6 1.7 0 4,5.7 2 4)。从表2可以看出,患者P4、P7、P1 4、P1 6、P1 8和 P2 0 给药的剂量均超过2 0 0 m g,而其余患者给药剂量均在1 5 0 m g左右。患者P1 2的给药时间间隔为1 3 d,而其余的均在6 d左右。由此可以看出,由于患者间药代动力学特异性参数存在差异性,所以导致给药方案也不尽相同。从图4也可以知道,尽管采用的个体化给药方案有所不同,但是个体化给药方案能够使得血药浓度均处于安全窗口之内。022第3 7卷 第2期信阳师范学院学报(自然科学版)h t t p:/j o u r n a l.x y n u.e d u.c n2 0 2 4年4月表2 1 2位患者个体化给药方案(药量D单位:m g,时间间隔单位:d)T a b.2 I n d i v i d u a l i z e d d r u g d e l i v e r y s c h e m e f o r 1 2 p a t i e n t s(t h e u n i t o f d o s a g e D:m g,t h e u n i t o f t i m e i n t e r v a l:d)患者给药方案(D,)P2(1 6 1.7 0 4,5.7 2 4)P7(2 2 7.6 1 0,5.2 2 0)P1 1(1 5 9.1 2 0,7.7 1 3)P1 6(2 0 5.9 5 7,4.6 0 7)患者给药方案(D,)P4(3 2 1.3 9 8,7.4 0 8)P8(1 5 2.8 4 2,6.6 1 6)P1 2(1 5 8.9 5 1,1 3.7 9 0)P1 8(2 3 0.9 8 8,6.5 2 7)患者给药方案(D,)P5(1 5 2.3 2 1,7.5 7 2)P9(1 6 1.4 9 5,7.1 1 9)P1 4(2 0 8.7 2 0,5.1 2 3)P2 0(2 4 0.6 4 2,5.0 9 0)5 结论 通过动力学建模和计算机辅助设计的方法,探讨了符合二房室模型药物的个体化给药方案设计问题。首先利用脉冲微分方程,研究了多次静脉注射给药方式下,中心室血药浓度的变化规律,即在稳态情况下血药浓度将呈现周期性变化。结合用药安全窗口,探讨了给药方案设计的具体流程和算法步骤。进一步地,结合通过实验测得的2 4位肿瘤患者单次静脉注射氨甲蝶呤后不同时序的血药浓度数据,运用非线性回归分析的方法对2 4位患者药代动力学特异性参数进行了估计,并运用这些特异性参数值探讨了患者个体之间的相似性和差异性。最后,利用不同患者的特异性参数值,给出了患者的个体化治疗方案。通过数值模拟,发现尽管患者的治疗方案不尽相同,但是血药浓度的变化范围能够始终处于用药安全窗口之内,不仅保证了用药的安全性和有效性,而且克服了传统采用同病同疗的不足。参考文献:1 许虹.药物动力学的房室数学模型J.江汉大学学报(自然科学版),2 0 0 2,1 9(4):1 3-1 4.X U H o n g.A t r i o v e n t r i c u l a r m a t h e m a t i c a l m o d e l o f p h a r m a c o k i n e t i c sJ.J o u r n a l o f J i a n g h a n U n i v e r s i t y(N a t u r a l S c i e n c e s),2 0 0 2,1 9(4):1 3-1 4.2 杨博文,刘萍.药物动力学二房室模型J.哈尔滨师范大学自然科学学报,2 0 1 6,3 2(1):1 3-1 5,6 6.YAN G B o w e n,L I U P i n g.T h e t w o-c o m p a r t m e 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