CYP3A5基因多态性对肾...者他克莫司代谢及预后的影响_王钰雄.pdf

111实用器官移植电子杂志 2023 年 3 月第 11 卷第 2 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），March2023，Vol.11，No.2论著移植免疫CYP3A5 基因多态性对肾移植受者他克莫司代谢及预后的影响王钰雄，齐可心，王远涛，周洪澜，李红芹（吉林大学第一医院泌尿外二科，吉林 长春 130061）【摘要】目的 探讨 CYP3A5 基因突变后产生的多态性对肾移植受者术后他克莫司在体内代谢的影响，同时比较携带不同代谢功能基因型患者在肾移植术后随访指标的差异。方法 连续选取 2016 年1 月至 2018 年 12 月 3 年间接受同种异体肾移植术的受者，分类整理其肾移植的围术期以及术后的电子病历系统中的每次随访数据资料，主要包括术前的一般资料、各个随访时间点（术后第 2 周、1 个月、3 个月、6 个月、1 年和 2 年）服用他克莫司的剂量情况、浓度剂量比值、肝肾功能、术后并发症等资料。术前通过 PCR-SSP 法测定患者 CYP3A5 基因型，根据基因型的不同将受者分为 CYP3A5*1 表达组（即 AA、AG，共 28 例）与 CYP3A5*1 非表达组（即 GG，共 124 例）。比较并系统分析两组研究人群在随访期内各项临床指标的区别。结果 在本研究中，根据上述标准，共纳入肾移植受者 152 例，其中亲属捐献来源的活体移植 30 例，DCD 移植 122 例。女性 52 例（34.21%），平均年龄为（43.9010.81）岁，平均体重为（65.5112.02）kg。依照患者的 CYP3A5 表达分型差异进行分组，分析两组研究人群的术前基本资料，结果显示两组的基本临床特征无统计学差异。在不同随访时间点，CYP3A5*1 表达组的患者的他克莫司 C0/D 值均显著低于 CYP3A5*1 非表达组（P 0.01）。并且，单日他克莫司剂量亦显著低于 CYP3A5*1 非表达组（P 0.01）。在肾移植术后随访的第 1 个月、第 2 年，CYP3A5*1 表达组的他克莫司血药谷浓度的水平显著低于 CYP3A5*1 非表达组（P 0.01）；而在术后第 2 周、3 个月、6 个月、1 年这 4 个随访时间点，两组他克莫司血药浓度无统计学差异（P 0.05）。两组受者的肝肾功、血红蛋白、血糖水平及随访期内的并发症无显著统计学差异（P 0.05）。结论 与 CYP3A5*1 非表达组相比，CYP3A5*1 表达组患者对他克莫司的代谢更快，不同肾移植受者 CYP3A5 基因多态性的差异对术后并发症以及不良事件的发生无明显消极作用。【关键词】细胞色素 P450 酶系 3A5；肾移植；他克莫司；基因多态性Effects of CYP3A5 gene polymorphism on tacrolimus metabolism and prognosis of kidney transplant recipientsWang Yuxiong，Qi Kexin，Wang Yuantao，Zhou Honglan，Li Hongqin.The Second Department of Urology，The First Hospital of Jilin University，Changchun ，Jilin，ChinaCorresponding author：LI Hongqin，Email： 【Abstract】Objective To investigate the effect of polymorphisms of CYP3A5 gene mutation on the metabolism of tacrolimus in renal transplantation recipients after surgery，and to compare the differences in follow-up parameters of patients with different metabolic function genotypes after kidney transplantation.Methods The recipients who received allograft kidney transplantation from January 2016 to December 2018 were selected DOI：10.3969/j.issn.2095-5332.2023.02.004 基金项目：吉林省卫健委技术创新项目（2020J057）通讯作者：李红芹，Email：112实用器官移植电子杂志 2023 年 3 月第 11 卷第 2 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），March2023，Vol.11，No.2决这些问题，进而使其免疫抑制剂量和药物的不良反应达到最优化的平衡点，是临床移植研究的热点。细胞色素 P450 酶系 3A5（cytochrome P450 3A5，CYP3A5）基 因 的 翻 译 产 物 是 CYP3A5 代 谢 酶（7q22.1）5，其在消化道小肠细胞和肝脏内参与代谢移植患者体内的大部分 Tac。已有报道表明，CYP3A5 基因的突变体代谢产物对免疫抑制剂代谢的影响尤为显著。但这种突变导致的表型多态性与移植个体间异质性较大的临床预后的关系，仍缺乏高证据等级的定论3，6-7。因此，本课题回顾性连续地收集了在 2016 年 1 月至 2018 年 12 月在吉林大学白求恩第一医院完成肾移植患者的临床资料，通过增加患者的随访时间和预后指标，弥补了国内 肾移植经过超过 60 年的飞速发展，已经成为现今终末期肾病最经济有效的治疗方案1。他克莫司（tacrolimus，Tac）作为一种免疫抑制剂，自20 世纪末被批准用于肝移植术后的免疫抑制以来，已经是移植领域使用最为广泛的基石药物2。他克莫司通过口服的方式进入体内后，抑制了免疫细胞内钙调神经磷酸酶（calcineurin，CN）活性，使多种炎性细胞因子表达下调，进而有效地抑制了宿主抗移植物免疫反应3-4。上述他克莫司的药理作用使其在器官移植中发挥了强有力的免疫抑制作用。然而，他克莫司因其具有较低的吸收效率、狭窄的治疗窗、个体差异较大的血药谷浓度，使之成为术后随访工作中的主要关注和调整对象。如何解consecutively，and the data of each follow-up in the perioperative period of kidney transplantation and the electronic medical record system after the operation were sorted out，mainly including the general information before the operation，the dose of tacrolimus taken at each follow-up time point（the second week，one month，three months，six months，one year and two years after the operation），the concentration-dose ratio，liver and kidney function postoperative complications.CYP3A5 genotype was determined by PCR-SSP method before surgery，and kidney transplant recipients were divided into CYP3A5*1 expression group（AA，AG，28 cases in total）and CYP3A5*1 non-expression group（GG，124 cases in total）according to different genotypes.The differences of clinical indicators between the two groups during the follow-up period were compared and systematically analyzed.Results In this study，a total of 152 recipients of kidney transplantation were included according to the above criteria，including 30 recipients of living donor transplants from relatives and 122 recipients of DCD transplants.There were 52 females（34.21%）with an average age of（43.9010.81）years and an average weight of（65.5112.02）kg.Patients were divided into groups according to the difference of CYP3A5 expression，and the preoperative basic data of CYP3A5*1 expression group（AA，AG）and non-expression group（GG）were analyzed.The results showed that there was no statistical difference in the basic demographic clinical characteristics between the two groups.The C0/D value of tacrolimus in the CYP3A5*1 expression group was significantly lower than that in the CYP3A5*1 non-expression group at week 2，month 1，3，6，year 1 and year 2 after renal transplantation（P 0.01）.The daily tacrolimus dose of the CYP3A5*1 expression group was also significantly lower than that of the CYP3A5*1 non-expression group at each of the above follow-up time points（P 0.01）.At the 1st month and 2nd year of follow-up after kidney transplantation，the serum trough concentration of tacrolimus in CYP3A5*1 expression group was significantly lower than that in CYP3A5*1 non-expression group（P 0.01）.There was no significant difference in blood tacrolimus concentration between the two groups at the follow-up time points of 2 weeks，3 months，6 months and 1 year（P 0.05）.There were no significant differences in serum creatinine，transaminase，hemoglobin，blood glucose levels，renal biopsy pathological types and postoperative complications between the two groups at each follow-up time point（P 0.05）.Conclusion Compared with CYP3A5*1 non-expression group，patients in CYP3A5*1 expression group metabolized tacrolimus faster after taking tacrolimus，and higher tacrolimus dose is usually required to reach the target blood concentration range after transplantation.The differences of CYP3A5 gene polymorphism among different renal transplant recipients have no significant negative effects on postoperative liver and kidney function，blood glucose level，graft rejection，graft survival and adverse events.【Key words】CYP3A5；Kidney transplantation；Tacrolimus；Gene polymorphism 113实用器官移植电子杂志 2023 年 3 月第 11 卷第 2 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），March2023，Vol.11，No.2克莫司谷浓度、他克莫司服药剂量、血肌酐、尿素氮、转氨酶、白蛋白、血红蛋白、血糖水平，以及随访期内肾穿刺病理类型、术后并发症。除有终止事件外（死亡、失功等），其余患者均随访满 2 年。1.3 数据分析：所有的研究数据采用 SPSS 25.0 统计，计量资料先正态性检验，如满足，则用均数 标准差（xs）表示，用学生 t 检验完成对组间比较；若不符合正态性分布，表示方法则用中位数（四分位数）M（QL，QU），比较组间的分析方法采用 Mann-Whitney U 检验。计数资料视数据的理论频数不同情况，采用卡方检验、Fisher 确切概率法。若 P 0.05，则表示组间具有统计学差异。2 结 果2.1 纳入肾移植受者术前的基本特征：女性 52 例（34.21%），平均年龄为（43.9010.81）岁，平均体重为（65.5112.02）kg。CYP3A5*1 表达组（AA、AG）和非表达组（GG）的术前基本资料见表 1，显示两组间的基本临床资料差异较小（P 0.05），具有同质性和可比性。2.2 CYP3A5*1 表达组在术后随访点的他克莫司C0/D 值明显低于 CYP3A5*1 非表达组：由于 C0/D 值呈现偏态分布，故而采用中位数（四分位数）M（QL，QU）表示。他克莫司 C0/D 值为全血他克莫司血药浓度（ng/ml）与他克莫司体重标准化后的每日口服量mg/（kgd）的比值所得。在术后早期，CYP3A5*1 表达组的 C0/D 值均显著低于 CYP3A5*1 非表达组（P 0.01，表 2）。相关研究在随访时间上的不足，进而探讨并分析了该基因突变引起的表型异质性在实际临床工作中对移植术后服用免疫抑制剂的指导作用。1 资料与方法1.1 研究对象及分组：本研究共纳入 152 例合乎标准的肾移植受者，根据通过 PCR 序列特异性引物（sequence specific primer，PCR-SSP）分析法确 定的 CYP3A5*1 的表达情况，将总体患者分为CYP3A5*1 表达组（AA、AG）与 CYP3A5*1 非表达组（GG），分别为 28 例、124 例。各组患者的基因型均符合哈-温遗传平衡检验。通过电子病案系统及纸质病案中调取相关临床资料，对每位患者规律随访 2 年以上。纳入标准：首次行肾移 植的成年患者；免疫治疗方案为 Tac+MMF+激素。排除标准：术后使用了可能影响 Tac 浓度的药物；有肝脏疾患或其他导致转氨酶升高的肝脏疾病；随访期间失访；术后半年内去世的；术后随访期间调整 Tac 剂型或换药的。1.2 随访方案：本中心早期勤随访，中后期规律随访策略。通常的随访要求为术后 45 d 内，每周至本科室肾移植随访室随访 1 次；术后 45 90 d，每隔 2 周到科随访 1 次；术后 90 d 至半年，每 3 周 到科随访1次；术后半年至1年，每月到科随访1次；术后 2 年内，则按每年 6 次的频率随访；移植 2 年以后，则按每年 4 次的频率随访。本研究的随访时间点为术后第 2 周、第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、第 1 年和第 2 年。纳入研究的随访内容包括他表 1CYP3A5*1 表达组与非表达组肾移植受者的一般临床特征项目CYP3A5*1 表达组CYP3A5*1 非表达组2P例数（例）28124性别（男/女，例）19/981/430.0650.798年龄（岁，xs）44.8910.8543.6810.830.593BMI（kg/m2，xs）22.763.7522.973.370.770供体来源（DCD/活体，例）22/6100/240.0620.803术前血肌酐（mol/L，xs）801.01236.89889.41215.840.056术前尿素氮（mmol/L，xs）19.307.5919.256.150.975术前 ALT（U/L，xs）15.847.5014.518.290.439术前 AST（U/L，xs）15.495.5714.036.310.262术前白蛋白（g/L，xs）43.754.8543.034.320.435术前血红蛋白（g/L，xs）122.2915.47116.1522.250.088术前红细胞比容（L/L，xs）0.380.050.360.070.050术前空腹血糖（mmol/L，xs）5.942.075.211.450.085注：BMI 为身体质量指数；DCD 为公民逝世后器官捐献；ALT 为丙氨酸转氨酶；AST 为天冬氨酸转氨酶。114实用器官移植电子杂志 2023 年 3 月第 11 卷第 2 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），March2023，Vol.11，No.22.3 各组患者在术后的肾功能：在术后各个时间点，两组患者在血肌酐的差异均无统计学意义。在术后第 3、6 个月，CYP3A5*1 表达组中，仅血尿素氮的水平显著低于 CYP3A5 非表达组（P 0.05）；而在剩余 4 个时间点，两组之间的比较无显著差异（见图 1）。图 1各组患者术后肾功能的比较表 2不同 CYP3A5 基因型患者在肾移植术后不同时间点的 C0/D 值M（QL，QU）C0/DaCYP3A5*1 表达组CYP3A5*1 非表达组P例数（例）281242 周80.21（56.78，112.05）115.80（83.49，157.99）0.0021 个月78.95（71.61，125.91）130.61（100.65，164.71）0.0003 个月109.73（83.36，159.70）163.65（122.84，219.45）0.0006 个月115.70（86.70，141.19）155.91（124.50，214.43）0.0001 年105.54（84.56，158.12）169.96（123.60，242.55）0.0002 年102.50（80.23，122.40）176.86（128.29，243.98）0.000注：a 单位：（ng/ml）/mg/（kgd）。2.4 不同 CYP3A5 基因型患者在肾移植术后不同时间点的肝功能：在术后随访期的 6 个常规时间点，两组间 ALT、AST 和白蛋白水平的差异均无统计学意义（图 2、3，均为 P 0.05）。图 3各组患者术后白蛋白的比较血肌酐(mol/L)2009150140500ns单药治疗组 联合治疗组单药治疗组联合治疗组用药前用药后1201008060402002周1个月3个月6个月1年2年术后时间尿素氮(mmol/L)1612840CYP3A5*1表达组尿素氮CYP3A5*1表达组血肌酐CYP3A5*1非表达组尿素氮CYP3A5*1非表达组血肌酐白蛋白(g/L)3540453个月6个月1年2年术后时间CYP3A5*1表达组CYP3A5*1非表达组2周1个月白蛋白(g/L)3540453个月6个月1年2年术后时间CYP3A5*1表达组CYP3A5*1非表达组2周1个月图 2 各组患者术后肝功能的比较转氨酶(U/L)1030402002周1个月3个月 6个月1年2年术后时间CYP3A5*1表达组ALTCYP3A5*1表达组ASTCYP3A5*1非表达组ALTCYP3A5*1非表达组AST转氨酶(U/L)1030402002周1个月3个月 6个月1年2年术后时间CYP3A5*1表达组ALTCYP3A5*1表达组ASTCYP3A5*1非表达组ALTCYP3A5*1非表达组AST2.5 不同 CYP3A5 基因型患者在肾移植术后不同时间点的血红蛋白及空腹血糖水平：在本研究的术后 6 个随访时间点，两组间的血红蛋白和空腹血糖水平未见统计学差异（图 4、5，均为 P 0.05）。2.6 比较三组患者的移植肾穿刺病理：随访期间，共有 41 例在不同时间点进行了 54 例次的移植肾穿刺活检。其中 CYP3A5*1 表达组 10 例次（8 例，28.57%），CYP3A5*1 非 表 达 组 44 例 次（33 例，26.61%），两组在穿刺人次的比较上无统计学差异（c2 0.044，P 0.05）。相关病理结果见表 3，两组患者在移植肾穿刺病理类型上，未见统计学差异。2.7 两组肾移植受者的术后并发症未见统计学差异：随访期内共发生 4 例患者去世，呼吸系统感染是主要死亡原因，间质性肺炎占 2 例，是首要感染类型。整体上肾移植术后并发症主要为肺部和尿路感染。两组患者肾移植术后的并发症未见统计学差异（P 0.05），具体并发症例数和占比见表 4。3 讨 论 自20世纪90年代随着移植规模逐渐扩大以来，他克莫司已然广泛应用于抗排斥反应治疗、成为移植术后的用药基石8-9。在携带 CYP3A5*3 突变体115实用器官移植电子杂志 2023 年 3 月第 11 卷第 2 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），March2023，Vol.11，No.2基因的患者中，其表达的蛋白 CYP3A5 的药物代谢能力降低或失活，从而使其水解代谢药物的下降，药物在不同个体的浓度差异性进一步增大10-11。主要药物代谢酶的编码基因由于基因多态性使其对免疫抑制剂的代谢有显著差异，这是他克莫司具有明显个体差异性的主要原因。国内外大量关于细胞色素 P450 酶系影响 Tac 药物浓度的临床研究表明，携带 CYP3A5*1 的患者体内由于具有高药物代谢清除率，如不更换其他一线抗排斥反应药物，则往往使患者服用相较于其他类型患者更高的药物剂 量12-14。本研究通过研究 152 例肾移植患者术后 2 年内的他克莫司血药代谢表明，相较于 CYP3A5*1非表达组，CYP3A5*1 表达组的患者他克莫司 C0/D值明显更低，并且随着术后时间延长，两组 C0/D值均有升高趋势。就他克莫司单日服药剂量而言，本研究发现 CYP3A5*1 表达组比非表达组增加约 0.02mg/（kgd），这与一项 Meta 分析的结果相似15。国内外多项临床研究表明，尽管我们在术后随访过程中对携带 CYP3A5*3 纯合子的患者用了不同的手段调整其体内的药物浓度，但由于患者间存在代谢酶工作能力的差异，使这类患者的药物浓度仍然显著高于野生型和其他突变类 型16-20。本研究的结果显示，在 6 个随访时间点上，表 3不同 CYP3A5 基因型患者在肾移植术后的移植肾穿刺病理例（%）项目CYP3A5*1 表达组CYP3A5*1 非表达组2P移植肾多瘤病毒（BK）感染相关性肾病1（3.57）4（3.23）1.000*活检证实的移植肾排斥反应4（14.29）18（14.52）0.0710.790*急性 T 细胞介导的排斥反应3（10.71）8（6.45）0.1460.702*活动性抗体介导排斥反应1（3.57）8（6.45）0.0200.889*慢性活动性抗体介导排斥反应0（0）2（1.61）1.000*交界性病变2（7.14）6（4.84）0.0010.980*肾小管病变2（7.14）6（4.84）0.0010.980*肾间质纤维化肾小管萎缩2（7.14）4（3.23）0.1800.671*免疫抑制剂肾毒性（CIN）0（0）1（0.81）1.000*其他病变2（7.14）9（7.26）0.1460.702*注：*为通过连续校正卡方检验分析；*为通过 Fisher 确切概率法分析。表 4 不同 CYP3A5 基因型患者的肾移植术后并发症例（%）项目CYP3A5*1 表达组CYP3A5*1 非表达组2P肺部感染2（7.14）14（11.29）0.0930.760*尿路感染2（7.14）13（10.48）0.0340.854*移植肾失功0（0）2（1.61）1.000*受者死亡1（3.57）3（2.42）0.561*注：*为通过连续校正卡方检验分析；*为通过 Fisher 确切概率法分析。图 5 各组患者术后空腹血糖的比较图 4各组患者术后血红蛋白的比较血红蛋白(g/L)1503个月6个月1年2年术后时间CYP3A5*1表达组CYP3A5*1非表达组2周1个月100500血红蛋白(g/L)1503个月6个月1年2年术后时间CYP3A5*1表达组CYP3A5*1非表达组2周1个月100500血红蛋白(g/L)1503个月6个月1年2年术后时间CYP3A5*1表达组CYP3A5*1非表达组2周1个月100500空腹血糖(mmol/L)7.03个月6个月1年2年术后时间CYP3A5*1表达组CYP3A5*1非表达组2周1个月6.56.05.55.04.5空腹血糖(mmol/L)7.03个月6个月1年2年术后时间CYP3A5*1表达组CYP3A5*1非表达组2周1个月6.56.05.55.04.5116实用器官移植电子杂志 2023 年 3 月第 11 卷第 2 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），March2023，Vol.11，No.2CYP3A5*1 表达组的他克莫司全血浓度均值均低于CYP3A5*1 非表达组，而仅在 2 个时间点的差异具有统计学意义。这可能是由于通过我中心较为高效且积极的个体化药物剂量调整，能较快的使快代谢患者的血药浓度维持在正常水平。Rojas 等21完成的一项的 Meta 分析表明，CYP3A5*1 表达者具有更高的急排发生风险（OR 1.32，95%CI 1.02 1.71，I2 3%）。同 样，国内研究人员 Tang 等13的 Meta 也表明，在肾移植术后早期临床研究中（首月），CYP3A5 表达者的移植肾急性排斥发生率可能高于非表达者。然而另一方面，与上述的研究结论相反，多项单中心临床研究表明，尽管细胞色素酶系基因多态性对他克莫司的药物代谢存在显著影响，但肾移植患者术后的经活检证实的急性排斥反应的发生与受者的 CYP3A5 基因多态性无关7，17，22-25。另有一些研究表明，肾移植患者术后的急性排斥发生率可能与人种、他克莫司药物浓度变异度等因素相关26-27。本研究对肾移植术后所行的移植肾穿刺活检病理结果表明，CYP3A5*1 表达组与非表达组的各病理类型大致相当，未见统计学差异。这可能是由于本研究中 CYP3A5*1 表达组所纳入的样本量较少，也可能是本中心患者随访积极，能够及时通过调整他克莫司服药剂量从而使他克莫司浓度维持在合理范围，有效抑制 T 淋巴细胞在术后活化，避免了因抗排斥药物浓度不足所引起的急慢性排斥反应的 发生。根据研究目的和临床研究的需要，本研究同时分析了 CYP3A5 基因多态性对肾移植患者术后的多个指标的影响程度（包括肾功能、肝功能、血红蛋白、血糖水平、术后并发症等指标）。结果表明，尽管由于 CYP3A5*1 的存在导致患者出现他克莫司高代谢率，进而需要服用更高剂量的他克莫司；但是与 CYP3A5*1 非表达组相比，两组患者在上述指标上面的差异并未见显著的统计学差异。术后移植肾穿刺病理活检表明，两组患者少见他克莫司肾毒性。上述对肾移植术后恢复的相关结果表明，通过定期随访，积极调药，在维持 Tac 处于正常范围的同时，并不会恶化 CYP3A5*1 表达组患者的相关临床指标。与本研究结果相似的是，国内临床研究者李冰玉等28人研究了药物代谢酶类和转运体分子的变异情况，其单中心研究结果表明，与未感染组相比，感染组患者的 CYP3A5 的突变情况无统计学差异，并且突变与否并非感染的危险因素。他克莫司剂型对患者血药浓度是存在影响的，每日 1 次的缓释剂型正为更多的移植中心所接受。考虑到我中心的患者主要服用普通剂型，因此在纳入排除标准中，我们舍弃了一部分服用他克莫司缓释剂型的患者。有关肾移植患者服用他克莫司不同剂型的研究表明，服用他克莫司缓释剂型，可能更有利于改善患者血肌酐和肝功能（ALT，AST），并且，相较于普通剂型，服用缓释剂型的组内患者FK 血药浓度更平稳，变异度小，尿路感染的患病率无明显增加，更利于术后整体随访29。在五酯胶囊等 P-糖蛋白抑制剂药物的临床研究中发现，五酯胶囊对 Tac 血药浓度的影响仍然与 CPY5A3 的突变类型有关，具体而言，CYP3A5*3 携带者在应用五酯胶囊后，C0/D 值较 CYP3A5*1/*1 型升高更显著，由此可以降低这类患者免疫抑制剂用量，减轻药物毒性30。综上，本研究表明，相较于 CYP3A5*1 非表达组，CYP3A5*1 表达组在纳入的各个临床随访时间点上对他克莫司的代谢更快、需要更高的 Tac 服药剂量才能达到目标血药浓度，而在其他临床随访项目中，我们发现肾移植受者 CYP3A5 基因多态性对本研究纳入的术后各项随访指标无显著影响。但是，本研究的不足之处在于，较多的 CYP3A5*1 型表达者在随访过程中更换了一线免疫抑制剂或者加用了五酯软胶囊等药物，使符合本研究纳入条件的CYP3A5*1 表达者患者较少。本文通过统计学分析，对 CYP3A5 基因多态性在肾移植术后预后指标等学术界存在争议之处，尚需更多数据支持。参考文献 1 CLARK E G，KNOLL G.More than ever，efficient evaluation of potential living kidney donors is needed J.Kidney Int，2020，98（6）：1395-1397.2 RATH T.Tacrolimus in transplant rejection J.Expert Opin Pharmacother，2013，14（1）：115-122.3 PRYTULA A，VAN GELDER T.Clinical aspects of tacrolimus use in paediatric renal transplant recipients J.Pediatr Nephrol，2019，34（1）：31-43.4 KNOPS 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