奥布替尼联合利妥昔单抗及大剂量甲氨蝶呤治疗初治原发中枢神经系统淋巴瘤的疗效分析.pdf

肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1奥布替尼联合利妥昔单抗及大剂量甲氨蝶呤治疗初治原发中枢神经系统淋巴瘤的疗效分析闻淑娟，朱琳，吴梅，李姗*（新疆医科大学附属肿瘤医院 淋巴瘤内科，新疆 乌鲁木齐，830000）摘要：目的通过回顾性研究分析奥布替尼联合利妥昔单抗及大剂量甲氨蝶呤（RMO方案）治疗新诊断原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者的临床疗效和安全性。方法收集2021年1月2023年1月在我院治疗的初治PCNSL 患者资料。所有患者均接受 RMO 方案治疗：奥布替尼片 150 mg 口服，1 次/d，d121；利妥昔单抗 375 mg m-2静脉滴注，d1；甲氨蝶呤注射液3.5 g m-2静脉滴注3 h，d2；21 d为1个治疗周期。所有患者均治疗个周期，每2个周期后进行疗效评估，6个周期治疗结束后行PET-CT及脑核磁评估疗效。治疗结束后，符合移植条件者行自体造血干细胞移植巩固治疗，有条件者进行奥布替尼维持治疗。观察患者的临床疗效及不良反应。结果共纳入12例患者，中位年龄58（4574）岁，病理类型均为CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤。治疗4个周期后疗效评估为完全缓解（CR）4例、部分缓解（PR）7例、疾病进展（PD）1例，CR率为33.3%，客观缓解率（ORR）为91.7%。治疗6个周期后疗效评估为CR 8例、PR 2例、PD 2例，CR率为66.6%，ORR为83.3%。中位无进展生存期（mPFS）未达到，中位总生存期（mOS）未达到，6个月PFS率为83.3%，6个月OS率为100%，12个月PFS率为64.8%，12个月OS率为80.8%。有8例患者接受基因突变检测，其中MCD型7例、A53型1例。7例MCD型患者接受治疗后ORR为100%，CRR 为 85.7%。主要不良反应为疲劳（25.0%），仅有 1 例不良反应3 级，最常见的血液学毒性为白细胞减少（16.7%），所有患者均未发生房颤及肾功能衰竭。结论RMO 方案对于初治 PCNSL 患者是安全、有效的治疗方案。关键词：奥布替尼；原发中枢神经系统淋巴瘤；疗效；安全性中图分类号：R733 文献标识码：A Orelabrutinib,rituximab and high-dose methotrexate for newly diagnosed primary central nervous system lymphoma:a retrospective analysis on efficacy and safetyWEN Shujuan,ZHU Lin,WU Mei,LI Shan*(Department of Lymphoma,Cancer Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi,830000,Xinjiang,China)Abstract:Objective To retrospectively analyze the clinical efficacy and safety of the combination of orelabrutinib,rituximab and high-dose methotrexate(RMO)regimen in the treatment of newly diagnosed primary central nervous system lymphoma(PCNSL)patients.Methods The data of PCNSL patients treated in our hospital between January 2021 and January 2023 were analyzed retrospectively.All patients received 6 cycles of RMO regimen(rituximab 375 mg m-2,iv,d1;orelabrutinib 150 mg,qd,po,d121;methotrexate 3.5 g m-2,iv,d2;3 weeks per cycle)as the induction therapy.Efficacy was assessed by MRI/PET every 2 cycles.After 6 cycles of RMO induction therapy,patients who achieved CR/CRu/PR by 淋巴瘤研究新进展基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金（2021D01C414）；新疆维吾尔自治区科技支疆项目（2022E02053）。作者简介：闻淑娟，女，博士，主任医师，研究方向：淋巴瘤的临床及基础研究。*通信作者：李姗，女，硕士，主治医师，研究方向：淋巴瘤的临床及基础研究。DOI：10.3969/j.issn.2095-1264.2024.01.05文章编号：2095-1264（2024）01-0030-06 30肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1MRI and PET received autologous peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation as consolidation therapy.Orelabrutinib monotherapy was prescribed as maintenance therapy until the disease progresses.The primary endpoint was the safety and efficacy of this regimen in newly diagnosed PCNSL patients.Results A total of 12 patients were enrolled in this study.The median age of the 12 patients was 58(4574)years old.All the patients were pathologically diagnosed as CD20-positive diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL).After 4 cycles of RMO therapy,the efficacy was evaluated as complete response(CR)in 4 cases,partial response(PR)in 7 cases,and progressive disease(PD)in 1 case.The objective response rate(ORR)was 91.7%,and the CR rate was 33.3%.After 6 cycles of treatment,the efficacy was evaluated as 8 cases of CR,2 cases of PR,and 2 cases of PD.The ORR was 83.3%,and the CR rate was 66.6%.The median progression-free survival(mPFS)and the median overall survival(mOS)were not achieved.The 6-month PFS rate was 83.3%,the 6-month OS rate was 100%,the 12-month PFS rate was 64.8%,and the 12-month OS rate was 80.8%.Eight patients underwent gene mutation testing,including 7 cases of MCD type and 1 case of A53 type.After receiving this regimen,the ORR and CR rate of 7 patients with MCD type were 100%and 85.7%,respectively.The main adverse events of RMO regimen was fatigue(25%),and only one patient had 3 grade adverse reaction.The most common hematologic toxicity was leukopenia(16.7%),and none of the patients experienced atrial fibrillation and renal failure.Conclusion The RMO regimen is a safe and effective treatment option for newly diagnosed PCNSL patients.Keywords:Orelabrutinib;Primary central nervous system lymphoma;Efficacy;Safety前言原发中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一种罕见且具有侵袭性的淋巴结外非霍奇金淋巴瘤。约95%的PCNSL病理类型为弥漫大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），常 表 达 CD20、CD19、CD22、CD79a等标志物 1，仅发生于中枢神经系统（central nervous system，CNS），常累及脑、脊髓、眼或软脑膜。PCNSL约占中枢神经系统肿瘤的3%，占淋巴结外淋巴瘤的4%6%，发病率呈逐年上升趋势 2。新诊断的PCNSL 患者如未经治疗，中位总生存期（median overall survival，mOS）仅1.53.3个月 3。以大剂量甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）为基础的联合治疗是目前公认的诱导治疗方案。近年来有研究报道，PCNSL中B细胞受体（B-cell receptor，BCR）信号通路更易发生突变，最常见的改变包括MYD88和CD79B的功能获得突变 4-5。布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）是BCR信号通路非常关键的部分，BTK抑制剂已被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）和套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）。奥布替尼（orelabruti-nib）是一种具有高度选择性的新型BTK抑制剂，可透过血脑屏障，在脑脊液中达到较高的药物浓度。最近的一些研究表明，奥布替尼能有效治疗PCNSL且安全可靠 6。因此，本研究采用奥布替尼联合利妥昔单抗（rituximab）及大剂量MTX（RMO方案）治疗初治原发中枢神经系统弥漫大细胞淋巴瘤，取得了一定的临床效果，现报道如下。1资料与方法1.1病例资料回顾性分析2021年1月2023年1月新疆医科大学附属肿瘤医院确诊的初治PCNSL患者资料，所有患者经全身计算机断层成像（computed tomography，CT）/正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）、脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、立体定向活检或开颅手术病理组织学检查确诊为原发中枢神经系统弥漫大细胞淋巴瘤，均表达CD20，符合中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）恶性淋巴瘤诊疗指南2021诊断标准7，均接受RMO方案治疗，未进行放射治疗。排除标准：继发中枢神经系统淋巴瘤；合并其他恶性肿瘤；已知原发免疫缺陷病史；既往接受过器官移植；有未控制的乙肝病毒、丙肝病毒、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染或其他严重感染性疾病；重要脏器功能障碍或衰竭；有严重的神经或精神病史，无法配合治疗。最终纳入 12例患者，临床表现主要为头晕、头痛、恶心、呕吐、走路不稳、肢体活动障碍、性格改变、记忆力减退等。1.2方法所有患者给予奥布替尼片150 mg口服，1次/d，d121；利妥昔单抗375 mgm-2静脉滴注，d1；甲氨蝶呤注射液3.5 gm-2静脉滴注3 h，d2；21 d为1个治疗周期。使用MTX前进行充分水化和碱化尿液预处理，MTX维持输注3 h，24 h后给予亚叶酸钙解救，并 31肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1根据24、48、72 h的MTX浓度调整解救剂量及持续时间。所有患者均治疗6个周期，每2个周期进行一次疗效评估。治疗结束后，符合移植条件者行自体造血干细胞移植巩固治疗，部分患者自愿接受奥布替尼维持治疗，治疗后每个月复查并随访年。根据患者意愿行基因检测，提取肿瘤组织中的gDNA，通过探针捕获建库技术一次性抓取所有待检测基因，并将构建好的文库用Illumina NextSeq 550测序仪进行检测。1.3疗效评价根据国际原发中枢神经系统淋巴瘤协作组反应标准8，通过脑MRI/CT/PET-CT、腰椎穿刺和眼科检查评估疗效，分为完全缓解（complete response，CR）/未证实的完全缓解（unconfirmed complete response，CRu）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）定义为PR、CR和CRu患者比例。反应持续时间（duration of response，DOR）定义为从第一次观察到反应至疾病进展或任何原因导致的死亡。1.4不良反应根据体格检查、生命体征、实验室检查和不良反应评估治疗方案的安全性。采用不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE）5.0版对不良反应进行评分。1.5随访通过电话进行定期随访，并记录随访结果，以死亡或者失访为终点事件，随访截止日期为2023年7月10 日。总生存期（overall survival，OS）为患者从确诊至因任何原因死亡的时间或末次随访时间，无进展生存期（progression-free survival，PFS）为患者从确诊至疾病进展、死亡或新治疗开始的时间。1.6统计学方法研究数据使用SPSS 27.0软件进行统计学分析。连续资料根据数据分布用均数标准差或中位数和四分位距（interquartile range,IQR）表示，分类资料用率（%）表示。采用 Kaplan-Meier 法估计 PFS 和OS，置信区间为95%。2结果2.1临床特征本研究纳入的12例患者，男女比例为1 1；中位年龄为58（4574）岁，60岁，上述治疗方案在提升疗效的同时带来的毒性也不容忽视。因此，非常有必要探索高效、低毒的诱导治疗方案。随着PCNSL发病机制研究的深入，针对BCR信号通路的分子靶向药物已经应用于临床，为PCNSL患者带来新的选择，并可显著提高其疗效。BTK是一种链接BCR信号通路和NF-B信号通路的激酶，BTK抑制剂可直接作用于MYD88和CD79B介导的BCR信号通路，而中枢神经系统淋巴瘤中BCR信号通路突变常以 MYD88 和 CD79B 为主11。Grommes等12的期临床研究结果显示，伊布替尼单药治疗13例复发/难治PCNSL患者，总有效率为77，中位PFS、OS分别为4.6个月、15个月，但腹泻、出血和心房颤动等不良事件频繁发生。奥布替尼是第二代不表1患者临床特征及疗效情况Tab.1Clinical characteristics and efficacy of the patients临床特征性别年龄/岁ECOG评分细胞起源LDH脑脊液蛋白深部病变IELSG预后指数4周期后疗效6周期后疗效是否进展是否死亡是否移植是否维持基因分型男女7070012GCBnon-GCB正常升高正常升高是否低危01中危23高危45CRPRPDCRPRPD是否是否是否是否MCD型A53型未检测例数（占比/%）6（50.0）6（50.0）3（25.0）9（75.0）6（50.0）6（50.0）1（8.3）11（91.7）10（83.3）2（16.7）7（58.3）5（41.7）5（41.7）7（58.3）7（58.3）3（25.0）2（16.7）4（33.3）7（58.3）1（8.3）8（66.6）2（16.7）2（16.7）2（16.7）10（83.3）2（16.7）10（83.3）5（41.7）7（58.3）8（66.7）4（33.3）7（58.3）1（8.3）4（33.3）图1基因突变热图Fig.1Heat map of gene mutation图2RMO方案疗效瀑布图Fig.2Waterfall plot of therapeutic effect of RMO regimen 33肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1可逆BTK抑制剂，与其他激酶（包括Tec和EGFR家族成员）相比，对BTK具有高选择性和高脑脊液/血浆比率13-14。一项前瞻性研究结果显示，给药后2 h，脑脊液中奥布替尼平均浓度为（20.1014.70）ngmL-1 13，明显高于伊布替尼的 0.77 ngmL-1 15。本研究结果显示，PCNSL患者经过4个周期RMO方案治疗后，4例 CR、7例 PR、1例 PD；随着治疗的深入，在诱导治疗结束时，有8例CR、2例PR、2例PD，CR 率 为 66.6%，ORR 为 83.3%，6 个 月 PFS 率 为83.3%，6个月 OS率为 100%，疗效明显高于既往报道的应用甲氨蝶呤、阿糖胞苷及利妥昔单抗联合治疗的患者（CR 率 30%，ORR 74%）16。另一项以奥布替尼为基础的联合方案治疗初治PCNSL患者的回顾性研究亦得出相似结果，ORR为100%，6个月PFS率为100%，6个月OS率为100%17。本研究结果显示，RMO方案治疗PCNSL患者疗效确切，不良反应轻，多为12级，所有患者均未发生房颤、发热性中性粒细胞减少症及感染，未见治疗相关死亡，这可归因于奥布替尼的低脱靶效应。利妥昔单抗作为一种靶向 B 细胞表面抗原CD20的单克隆抗体，因在脑组织中的渗透性低，在PCNSL中的应用仍存在争议。但近期研究表明，在体外研究中，奥布替尼可以保留利妥昔单抗诱导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC），并促进肿瘤细胞凋亡，体内研究也验证了在利妥昔单抗的基础上加用奥布替尼对B细胞淋巴瘤具有一定的协同抗肿瘤作用18。本研究中，奥布替尼与利妥昔单抗、大剂量 MTX 的联合应用也显示出了良好的疗效，治疗6个周期后，CR率为66.6%，ORR为83.3%，12个月PFS率为64.8%，12个月OS率为80.8%。PCNSL具有独特的基因组特征，MYD88 L265P和CD79B Y196是PCNSL中最常见的两个功能获得突变，它们分别是 Toll 样受体（Toll-like receptors，TLR）和 BCR 信号通路的一部分19-20。MYD88 和CD79B突变也被用于将DLBCL分类为预后不良的MCD亚型21。本研究中，8例患者接受了基因突变检测，其中MCD型7例、A53型1例。7例MCD型患者接受RMO方案诱导治疗后，CR率为85.7%，ORR为100%；1例A53型患者出现PD，最终死亡。以上结果表明，MCD亚型患者对奥布替尼高度敏感。诱导治疗的近期疗效并不能完全转化为长期生存获益，因此，经诱导治疗获得缓解的患者仍然需要通过自体造血干细胞移植巩固治疗。本研究中，有5例患者在6个周期治疗结束后进行自体造血干细胞移植巩固治疗，8例患者进行奥布替尼片维持治疗，行自体造血干细胞移植巩固治疗的患者表2RMO方案治疗期间不良反应发生情况Tab.2Summary of adverse events during the treatment of RMO regimen 不良反应血液学毒性白细胞减少中性粒细胞减少贫血非血液学毒性疲劳恶心转氨酶升高肌酐增高紫癜1级11112112级1113级1总发生例数（率/%）2（16.7）1（8.3）1（8.3）3（25.0）2（16.7）1（8.3）1（8.3）1（8.3）注：（A）PFS曲线；（B）OS曲线。Note:(A)Progression-free survival of patients with RMO regimen;(B)Overall survival of patients with RMO regimen.图3Kaplan-Meier生存曲线Fig.3Kaplan-Meier survival curves 34肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1均进行了维持治疗，中位维持时间为6个月，这些患者在最后一次随访时仍保持CR状态。还有3例患者未进行自体造血干细胞移植巩固治疗，在诱导治疗结束后进入奥布替尼维持治疗，仅有1例出现了疾病复发。因病例数较少，且维持治疗证据有限，奥布替尼在中枢神经系统淋巴瘤维持治疗的价值仍需前瞻性临床研究进一步验证。RMO方案治疗初治PCNSL患者显示出良好的疗效，且不良反应可耐受，但本研究为单中心回顾性研究，样本量小，患者群体及治疗方案有一定差异性，随访时间较短，未来仍需多中心、大样本、随机前瞻性临床试验来验证该结果。参考文献1 FERRERI A J M,CALIMERI T,CWYNARSKI K,et al.Primary central nervous system lymphoma J.Nat Rev Dis Primers,2023,9:29.DOI:10.1038/s41572-023-00439-0.2 SCHAFF L R,GROMMES C.Primary central nervous system lymphoma J.Blood,2022,140(9):971-979.DOI:10.1182/blood.2020008377.3 CORREIA C E,SCHAFF L R,GROMMES C.Central nervous system lymphoma J.Cancer 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