药物设计学_先导物_医学课件.pdf

The principle of Drug Design 弟三 学先导物的发掘先导物的优化T T 1 1Ihe Unearth and ODtimize oi Lead ConiDOimds 2011-2-24第三章、先导物的发掘与优化知识本身并没有告诉人们怎样运用它，运用的 方法乃在书本之外培根操千曲而后晓声，观千剑而后识器。文心雕龙2011-2-244新药的研究目的之一是确定新化合物的结构和新的作用机 制，并尽快发现高活性、高选择性和低毒性的化合物。由于对疾病产生的机制和作用靶点三维空间构型了解的不够深入，因此一般是先以具有一定生物活性的化合物作为 模版，经过结构的剖析和改造，以确定与药理活性有关的 基本骨架（药效基团几何模型），然后根据不同的目的（改善药动学或药效学模型），通过电子等排原理、前药 原理等进行构效关系或定量构效关系的研究，最终发现一 批具有相似结构的优良药物。发现先导化合物是药物研究中关键的第一步，也是新药研 究的必备条件。新药研究过程中，没有既定的先导化合物的发现方法2011-2-243-1 先导物的发掘先导物先导物的发现2011-2-245先导也合物发现一、先导化合物发现先导化合物(Lead Co mpo unds)是药物研究 最重要的一步，一旦发现新化学实体(NCE)有一定 活性，具有可以进一步的研究价值，则通过程序研 究，可创制新型结构和特殊药理作用的新药，因此 如何发现先导物是寻找新药的主要途径，也是R&D 的关键。2011-2-241、What means lead compound A lead compound is the starting point when designing a new drug.The compound should have some desirable property that is likely to be therapeutically useful o The level of biological activity may not be particularly high and not intended to be used as a clinical agent,the toxic and side effect have exacted,but it no matter,drug design aims to improve the desirable effects of the lead compound and to remove the undesirable effect.2011-2-242、筛选-寻找先导化合物的关键要发现先导化合物必须通过药理模型筛选，不管起源于何处，必须对其进行生物活性评 价，筛选是必需的也是最重要的。-在众多的化合物中挑选出具有一定生物活性 先导物的过程称为筛选。评价化合物的生物活性的实验模型称为筛选 模型筛选包括随机筛选和定向筛选两种2011-2-24 随机筛选与定向筛选X随机筛选是从完全未知的化合物群中寻找某 一生物活性化合物的方法，又叫普筛定向筛选是以特异性的生物活性为指标、针 对先导化合物优化研究的衍生物，以期找到 生物活性更优的先导物-随机筛选是定向筛选的基础，没有先导物的 发现定向筛选就没有根据2011-2-24建立筛选模型非常重要，筛选模型包括体外(in vitro)和体内(in vivo)两种 体外筛选包括分子、亚细胞、细胞、立体器官等多 层次，常见的包括酶、受体、和DNA等，正向高敏 化和专一性发展-体内筛选采用不同的动物进行实验 注意：一种模型应该用于筛选多种化合物，一种化 合物要进行多种模型筛选2011-2-243、化合物库的建立-人工合成和天然产物提取分离可获得新 的化学实体，形成新的大容量的化合物 库是筛选研究的基础。以生命学科为基础，根据机体内部生命 活性物质以及与疾病相关的药物作用靶 点设计先导化合物则是另一条更富有的 挑战性的捷径。2011-2-243-1 先导物的发掘 先导物 先导物的发现2011-2-24二、先导化合物的发现先导化合物的发现主要有四种方法：一、已知生物活性物质的修饰和改良；二、利用特定的生物学评定方法对任意选定的化合物 的筛选（幸运发现、药物合成中间体、组合化学）；三、充分利用生物学、医学领域的新发现以及偶然发 现的各种生物信息（内源性活性物质、药物代谢产 物、临床副作用）；四、以与病理学异常有关的分子知识为基础，对新的 生理活性物质进行合理设计。2011-2-24、现有代理活桃物质的修饰S改良1、现有药物总结性研究中发现模型先导化合物2、已知生理活性物质的改造2011-2-241、现有药物总结性研究中发现模型先导化合物以老药作为先导物是一种朴实而可靠的发现新药 的途径，主要有两方面的工作：为了临床的需要对现有药物进行改造，如改善药 物吸收，延长作用时间，增加疗效，降低给药剂 量，避免某些毒副作用等。在药理工作、临床治疗中发现的新作用（老药新 用）。在临床过程中对副作用进行深入的研究，有可能发掘和利用，成功的例子很多，众所周知 的例子就是阿司匹林新的作用和功能不断被发现。2011-2-24模仿新药的优势-另外，在进行研究和改造的过程中，有时候还会 发现原化合物所没有的新的作用，如果仿制药发 现了新的药理活性，它就成为一个新的先导化合 物。类型衍化法和定量构效关系（QSAR）研究是利 用现有药物研究和发掘新药的重要途径之一。2011-2-24例证.1喳诺酮类抗菌药物的亚硼类电子等排（flosequinan）,几乎无抗菌活性，但是却发现其具有较强的血管扩 张作用，因此被用作强心药。o onorfloxacin（%稳丽同类抗菌剂）Flosequinan（血管犷祢剂）2011-2-24通过修饰发现新的药理作用例证2治疗关节炎的含金药物含金药物（如金硫葡糖，Aurothioglucose,注射用）最早（20世纪20年代）是用于治疗微生物感染，意外 发现其可减轻关节炎患者的症状。通过机理研究发 现，含金药物可抑制巨球蛋白的集聚，抑制它们作 为结缔组织的免疫抗原的生化过程，减轻了关节炎 的症状和发展。经过多年的研究，终于在1985年 上市了第一个口服的治疗关节炎的含金药物金诺芬（Auranofin）。OAc OAc2011-2-24例证3因副作用而出名的西地那非 PDE抑制剂可抑制c GMP的降解，导致平滑肌和血管扩张，降低血压。PDE有多种亚型，PDE-3可扩张血管,降低血压，阻止血栓生成，可用来防治心绞痛。西地那非(Sildenafil)最早是作为心血管病的候选药物,临床发现其有导致勃起的副作用并将其副作用上升为治 疗作用，以其为先导物，得到作用更强的衍生物如化合 物31 o2011-2-24Sildenafil3-12、已知生理活性物质的改造这是新药研究中最常用的一种方法，fisc her等将 原药的类似物分为两种类型早期阶段的类似物(early-phase analo gues)药物类似物(drug analo gues)2011-2-24模仿新药的优势-最终得到有效药物的可能性很高，一种化合物只有 一种生理活性的情况很少，通过对它们进行结构修 饰，可以得到活性更高的新化合物。可以利用现有信息，药理评价和临床试验更容易进 行，如果知道了原药的药理评价方法就可以马上用 于模仿新药。从经济角度考虑，模仿新药也是有利的。实际上无 论是理论上还是实际应用上都希望对现有药物进行 改良。2011-2-24早期阶段的类似物早期阶段的类似物(early-phase analogues)为是在 原药上市之前发现的结构类似物。如血管紧张素AT1受体拮抗剂洛沙(iosartande,1994年上市，下同)，其早期结段类似物有许多 如eprosartan(1997)、颉沙坦(vaisartan,1998)、坎地沙坦(candesartan,1999),依 布沙坦(irbesartan,1997)等。该类化合物虽然 结构类似，但都是独立发现的。2011-2-24血管紧张素ATI受体拮抗剂vaisartan药物类似物药物类似物(drug analogues),是在原药上市之 后，对其类似物进行研究而发现的结构类似物(me-too copy)或者叫模仿新药如抗真菌药miconazele(咪康隆、1971年上市，下 同)上市后一系列的药物随之上市，如sulconazole(1985)、ketoconazole(酮康口坐)(1981)、fluconazole(氟康口坐)(1988)、itraconazole(1988)、setraconazole(1992)等。2011-2-24又如抑制胃酸分泌药组胺出受体抑制剂西米替丁(cimetidine)的研制用了很长时间。上市以后数年 一大批me-too药物出现，雷尼替丁(ranitidine)尼扎 替丁(nizatidine)、法莫替丁(famotidine)等彳衣次上 市，虽然有一定的改进，活性大大增加，但研究经 费却远低于西米替丁。2011-2-24抑制胃酸分泌药组胺H2受体抑制剂Cimetidineranitidinenizatidine2011-2-24、系统筛选-1、广泛筛选与偶然发现 2、彻底筛选与随机筛选 3、组合化学与高通量筛选4、药物合成中间体作为先导化合物2011-2-241.随机筛选与偶然发现近20年来，美国国家癌症研究所等为发现抗 癌药物进行了大规模的广泛筛选，每年对数万 个化合物进行体内外抗肿瘤、抗细菌、病毒试 验，近年来高通量筛选等方法的利用，节省了 大量的费用。成功的例子是1950年对全世界范围土样的广 泛筛选，发现许多结构新颖和独特作用新抗生 素。2011-2-24 青霉素的发现就是完全偶然的。第一个苯并二氮罩类药物是偶然发现的，原计划合成 苯并庚氧二嗪，得到的化合物没有安定活性，于是中 止了此项目，两年后清理仪器时，发现烧瓶中的结晶,于是将其送去作药理试验，意外发现有明显的安定作 用，再进一步根据反应条件推导其结构。斤受体阻断剂 ICI公司在研制新的B-受体阻断剂时，认为丙蔡洛 尔分子中祭环与羟乙胺侧链对于活性和选择性都 是重要的，所以设计新化合物时保留这两部分的 基础上，中间加入一些基团以调整蔡环与胺中间 的距离，以提高对各自结合位点的亲和力。合成 原料应为蔡酚，但是因为未找到B-蔡酚，使用 了q-蔡酚，得到治疗心绞痛的药物丙普洛尔(propranolol),而其0-异构体活性反倒较低。2011-2-24要注意:-偶然中存在着必然。不单单是机遇问题，没有较深厚的专业知识 和对事物的深邃的观察力和执着精神，机遇 也会在你身边溜走的。2011-2-242、彻底筛选与随机筛选彻底筛选是对于少数结构复杂的独特化合物进行彻底的 药理学评价，通常是用于独自研究或者天然物提取得到 的全新化合物，通过广泛的药理学研究（中枢神经系统、心血管系统、肺和消化系统抗病毒、抗菌及化学疗法等）确定其是否有令人感兴趣的药理活性。-一般来说，进行彻底筛选的化合物应该具备以下条件：化学方面研究的较少；容易得到；可以进行大量的结构变换；具备多个具有挑战性的化学问题；预见能够得到活性化合物。2011-2-24系统筛选有时也会得到预想不到的例子，如从真菌 中分离出的四环化合物BMS-192548,大家都认为它 具有抗菌作用(与四环素结构及其相似)，但该物 却是神经肽Y(Neuropeptide Y)受体的配基，因此 对中枢神经系统有作用。TetracyclineBMS-1925482011-2-243、组合化学与高通量筛选胰岛素受体酪氨酸激酶（IRTK）活性对于胰岛素 的许多生物功能是必需的，激活IRTK有可能对胰 岛素抵抗性病人的治疗有效，利用HTS法，从真得到结构简单活性更佳的类似物Zh菌培养液中找到相应的激活剂，以此为先导物,4、药物合成中间体作为先导化合物降转氨酶药物联苯双酯 尸0木质素五味子丙素och3联苯双酯2011-2-24二氢叶酸还原酶抑制剂氨甲喋吟可用于白血病的治 疗，结构简单的中间体疏喋吟(mercaptopurine)也 有药理活性，但毒性较大，对其进行优化得到了前 药硫哇喋吟(azathioprine),同时也发现其还是一 个免疫抑制剂，活性高于类皮质激素。另一个中间体别喋吟醇(allopurinol)具有抑制黄喋 吟氧化酶活性，用于痛风的治疗SHmercaptopurineallopurinolOH随机筛选利用特定的药理学模型评价大量的化合 物的方法，该法用于去定了要筛选的药物的治疗方 向，或者利用有限的模型测定大量的化合物的活性。新的抗生素的发现就是使用的这种方法。2011-2-24、生物信息的应用 1、在人体观察到的现象 2、从动、植物中发现天然产物中活性成分 的分离2011-2-241、源于从人体观察到的现象 临床观察的药物副作用 机体组织细胞中含有多个受体、酶及其他大分子，理想的药物应该只对特定组织中特定的受体或酶作 用，或只与病原体中某一受体作用，表现为药物的 特异性。但事实上临床使用的药物很难达到这种境 地，往往具有多种生物活性，在修饰结构优化活性 时，一般是提高所希望的活性，降低或消除其他作 用（相对而言就是副作用）。有时候为了某种目的，经过改造和修饰，将所谓的“副作用”转变为“主作用”，并最大限度的减少 或消除原来的药理作用。2011224例证1:磺基服的降血糖作用20世纪40年代在利用磺胺异丙睡二陛治疗 伤寒病时发现该药刺激释放胰岛素，导 致急性或持久性血糖降低，后来从磺胺 类衍生物开始合成万余化合物，终于找 到对于糖尿病有效的格列毗嗪(Glipizide)、格列波月尿(Glibo muride)等。2011-2-24R-ch3Rdrug nameGlibomurideGlipizide2011-2-24例证2：抗菌药与利尿剂磺胺类抗菌药具有碱性尿和代谢性酸中毒等副作用 机理研究发现，磺胺在肾脏内可抑制碳酸酎酶的作 用，并导致Na+和HCO3-排泄增加，可产生利尿作 用，但作用很小。-后来就验证了许多N1取代的酰胺衍生物，体外发 现利尿活性增加，连续进行分子设计改造（超过 2000种衍生物），最终抛弃了磺胺骨架，将磺酰 胺基导入杂环，得到系列临床上具有利尿作用的碳 酸酎酶抑制剂如乙酰哇胺（Ac eto zo lamide,第一 代）、氯曝隆（Chlo ro thiazide,第二代）等。2011-2-24O N-NH。人4%心2H3C H S 热-Ac eto zo lamideChlo ro thiazidec i N、A H2N,NHA 氏OQ-O O2011-2-24例证3：毛发生长促进剂米诺地尔(mino xidil米诺地尔(mino xidil)作用于血管平滑肌，扩展血管平滑肌，扩张外周血管，临床用作降血压药，副作用是促进毛发生长,特别是面部，作用机理是开启钾离子通道。现已将其作为局 部用药治疗脱发症。minoxidilnh22011-2-24(2).基于生物转化发现先导化合物机体为自身的保护和防御，对于进入人体的药物视 为外来异物，力图排出体外，主要是采用I相或n 相代谢反应，转化为易溶于水的化合物，以利于排 泄。代谢过程包括代谢失活与代谢活化。经生物转化产 生药理作用更强的代谢产物(代谢活化)可以作为 先导物，有时可直接作为药物。2011-2-24氧化反应代谢物-以保泰松为起始物N-NHCH2cH2cHe七H0oCH2cH2cHe3-OH 有新药理作用，促进尿酸邪泄,Sifinpyrazone.治疗痛凤4位羟基化产物羟布宗.(6xyphenbutazoge)抗Phenylbutazone0CH2cH2cH2cH3。匕.炎活性超过保泰松保泰极(跖”幽以33抗炎彼痛冬体的代谢转化为两种耙化 产物，作用帝差别Oxyphenbutazo ne 抗炎作用增加Q-1羟基化产物臬有 新药理活性，促进尿酸 排泄，治疗痛风，以其 为先导物得到抗痛风药 磺毗酮(SiIfinpyrazone)代榭启活#槽加甲基化和去甲基化反应的代谢产物.抗抑 郁药的代谢活化代谢ch3ch3由来喙(imipramin)也若椭飒fDesipramine?代谢xch3N1 JCH3阿米替林(Amitriptyline)ch3去甲普林 fNortriptyline?2011-2-24，追加适应症-老药新用药名适应症（上市时间）新适应症福辛普利Valac ic lo vir高血压，1990心力衰竭1994司来吉兰Selegiline帕金森氏症1982老年痴呆1995加兰他敏Galanthamine重症肌无力老年痴呆1995克伦特罗Clenbutero l哮喘1977尿失禁多沙哇嗪Do xazasin高血压1988前列腺肥大19952011-2-242、从动、植物中发现-天然产物中活性成分的 分离1.天然产物中活性成分(natural so urc es o f Lead c o mpo unds)自然界的演化竞争过程中，自然优化选择而产 生了生物活性强的天然产物，它们作为先导化合 物，通过药物化学家的提炼和修饰而成为特异性 更强的治疗药物。如青霉素、新胆囊收缩素拮抗 齐！JAsperlic in的发现，有时作为动物自我保护的 毒液或毒素，也有可能被作为先导物Flo ra Animals、Mic ro o rganisms、Marine Chemistry、2011-2-24Natural sources of Lead Compounds Flo ra（植物群）：traditio nal so urc es suc h as Plants、trees and bushes Anima：Mic ro o rganisms：Marine Chemistry：fish、Co raL spo nges and so o n Human bio c hemistry：Neuro transmitters ho rmo nes enzymes2011-2-24(藻4被麴的金曲活辘麴质诱导和促进微管蛋白聚合，稳定微管蛋白，阻止其作用的抗肿瘤药物含有6-8-6-4环系，其中含氧四元环为必需药效团2011-2-24 青蒿素(Artemisinin)是从黄花蒿(Artemisia annula)提取出来的，用于疟疾的治疗ArtemisininArtemether2011-2-24长春花生物碱 长春花生物碱长春花中含有60多种生物碱，其中长 春碱，长春新碱以及半合成的长春瑞滨等，主要作 用于细胞增殖期的有丝分裂期，破坏纺锤体，使有 丝分裂停止。该类药物在微管蛋白上有两个结合位点：一个是未受损的微管蛋白的生长末端，有较高的亲 和力，阻止微管蛋白双聚体聚合为微管。另一结合点是在微管壁上，此结合点亲和力较低，诱使微管在细胞内聚集形成聚集体。2011-2-24Ri=CH39 R2=OCH3,R3=COCH3 长春碱Ri=CHQ R2=QCH3,R3-COCH3 长春新碱2011-2-24来源于微生物的活性物质Lovastatin洛伐它汀Lo vastatin是自霉菌中分离出来的强效HMG-Co A临床应用的降胆固醇药物还原酶抑制剂,RiHr2HH CH3ch3 ch3药物MevastatinLovastatinSimvastatin2011-2-24大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素是从细菌中分离出来的1220元 环的大环内酯类结构组成：非糖部分 由1220元环的大环内酯类结构。一般为 14、16元环为主。14元环以红霉素及其衍生物为主，16元环主要是天然产物如白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素等配糖基部分一般含有氨基糖和去氧糖，两部分之间 以昔键连起来。2011-2-243-1先导化合物发现与定向发掘H3cHO07.CH3HO2011-2-24h3c-o7对 h3C ch35c 2H5O2；OHoch3HON0 ch3脱氧氨基糖CH3och33c H3 OH克拉定糖红霉 素A(Erythromycin A)源于动物的先导化合物 LWBA10(antineuplasto n,A10)是从人的血液和尿液中 分离出来的天然小分子抗癌活性物质,其分子大小和形状类 似于一个DNA碱基对，以特种方式嵌入DNA碱基对之间，拮 抗病毒或某些化学致癌物对于DNA双螺旋的攻击，阻止癌基 因的激活.H NOFOHO广。抗 O(antineuplasto n A10)在苯环对位引 进羟基，改善了 生物利用度，增 加了与受体的 结合点，活性大 大增加2011-2-24部分天然化合物（来源于植物）来源先导物结构特征药理作用第二代先导 物药理作用阿片吗啡菲环生物碱镇痛哌替碇镇痛麻黄麻黄碱苯乙醇胺抗哮喘沙丁胺醇抗哮喘金鸡纳 树皮奎宁喳琳衍生物抗疟氯喳抗疟青蒿青蒿素过氧桥倍半菇 内酯抗疟蒿甲醛抗疟红豆衫 树皮紫杉醇紫杉烷二菇抗肿瘤长春花长春碱双口引睬生物碱抗肿瘤长春瑞宾抗肿瘤母扁豆毒扁豆碱四氢毗珞并引 跺抗胆碱酯酶新斯的明抗过敏古柯叶可卡因麻醉药普鲁卡因局麻药2011-2-24部分天然化合物（来源于细菌）来源先导物结构特征药理作用第二代先导 物药理作用青霉菌青霉素GB-内酰胺抗菌氨苇西林抗菌链霉菌四环素氢化并四 苯抗困米诺环素抗菌放线菌阿霉素慈酮昔类抗肿瘤米托慈醍抗肿瘤桔青霉菌洛伐他丁降血脂氟伐他丁降血脂链霉菌除虫菌素抗动物寄 生虫头抱画属（真菌）头抱菌素CB-内酰胺抗菌头抱曝月亏抗菌链丝菌氯霉素抗菌甲硼霉素抗菌小巢状曲菌（真菌）棘白菌素B抗念珠菌西洛芬净抗真菌2011-2-24部分天然化合物（来源于动物及人）来源先导物结构特征药理作用第二代先导 物药理作用睾丸睾丸酮雄备烷雄性激素诺龙同化作用动物性器 官雌二醇雌雷烷雌激素己烯雌酚雌激素海洋背囊 动物膜海鞘素B大环内酯 内酰胺抗肿瘤海洋苔癣 虫苔癣抑素1大环类抗肿瘤人血液及 尿液抗瘤酮A10抗肿瘤2011-2-24基于病理学有关的分子知识的设计1.研究生理机制，从生命基础过程研究中发 掘模型先导化合物-2、最近的分子靶点2011-2-241、研究金理机制，A皮件基做过程研究 中或根馍型先导牝合物有的放矢的进行药物设计，最理想的要阐明药物要 作用的受体靶点，一旦机体的一些生理病理过程 被弄清，随着带来药物设计的一大突破。靶点主要包括酶、受体、转运系统、核糖核酸及 储存系统。如质子泵抑制剂奥美拉哇的发现.2011-2-24内源性生物活性物质作为先导化合物酶的底物或受体的配基，如激素、神经递质、维 生素生物合成中的级联反应代谢中间体与终产物通过对它们的结构变换，增强或阻断、拮抗原生理生化过程，从而对异常或失衡的机体功能起到矫正或调节作用2011-2-24例证1呵珠美辛类非笛体抗炎药 5-羟色胺是重要的神经递质，由色氨酸在体内代谢而产 生-自发现5-羟色胺与炎症有关，希望能找到其受体拮抗剂,最后选择出口引跺美辛作为解热镇痛和关节炎的治疗药物,但对胃肠道有刺激作用。前列腺素G和H是重要的验证介质，它与花生四烯酸有 关，利用计算机图形学方法比较花生四烯酸与口引睬美辛 的构象，发现二者惊人的相似性，均可竞争性的与环氧 化酶结合，从而反推出环氧化酶活性部位的拓扑模型，并作为非留体抗炎药的模版，设计合成出舒林酸2011-2-24H3c x,CH2c o OH 人 CH3indomethacin 弓I 睬美辛Sulindac舒林酸2011-2-24例证2血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素转化酶ACE催化两个反应，将血管紧张素转化酶I（十肽）水解为血管紧张素转化酶II（八肽）（强血管 收缩作用），催化裂解缓激肽（九肽）为无活性的七肽（血管扩张剂）最早应用于临床的ACE抑制剂是从蛇毒中分离出的含九个 氨基酸的小肽替普罗肽（Tepmtide）,后从其和ACE的结 构得到Capto rii等等，为高血压的治疗和药物研究开辟了新 的领域CaptorilEnalapril2011-2-24例证3内皮素受体拮抗剂 内皮素无所不在，研究内皮素拮抗剂是创制新血管药物的 重要途径。内皮素为21肽，含有两个二硫键 非肽类的拮抗剂中首先研究的是磺酰胺类，波生坦及其衍 生物用于治疗慢性心力衰竭波生坦 kl=95nmol/L波生坦衍生物IC5o=6n mol/L2011-2-24 苯基黄竣酸类是内皮素的另一类拮抗剂，是由数据库搜寻、NMR研究、分子图形学和药物合成相结合发现的。如恩生 坦、达生坦等均为强效内皮素受体阻滞剂狄牛坦2011-2-242、最近的分子靶点与抗肿瘤药物相关的靶点有很多新型的肿瘤药物作用靶点，比较常见的包括与肿瘤血管生成相关的整合素、与肿瘤多药耐药性有关的p糖蛋白、法尼基转移酶等。与精神、神经系统药物相关的靶点包括促皮质释放因子(CRF)受体、与神经细胞调往有关的Caspases以及聚ADP-核糖聚合酶po ly(ADP ribo se)po lymerase,PARPo与代谢相关的药物靶点这类靶点与许多疾病相关联，比较重要的包括PPARs受体、FAS以及Orexins受体等2011-2-24与抗肿瘤药物相关的靶点 法尼基转移酶(Farnesy代ransferase,FTase)Ras蛋白是一种三磷酸鸟昔(GTP)的结合蛋白，调控细胞 的有丝分裂，在细胞的增殖和恶性转化方面起重要作用。只 有在结合到细胞膜内侧后Ras蛋白才能发挥生物学效应，但 Ras蛋白疏水性差，需要经过一系列的加工修饰以后，才能定位于细胞膜内侧。其中在法尼基转移酶(FTase)的催化下，将胆固醇合成途径中的中间体法尼基焦磷酸酯(FPP)上的一个15碳的法尼基(farnesyl)转移到Ras蛋白的 CAAX四肽结构中的Cys残基上的法尼基化修饰是Ras蛋白 翻译后的膜定位和生物活性必不可少的一步 FTase是催化此反应的关键酶，抑制其活性，阻断Ras蛋白的法尼基化修饰，可以有效地抑制Ras基因激活起主导作用 的肿瘤的生长，法尼基转移酶抑制剂已成为抗肿瘤药物研究 的重要靶点之一2011-2-24I整合素与打整合素。邛3介导血管内皮细胞和肿瘤细胞的粘 附，参与血管生成和肿瘤转移，在肿瘤生长 中起重要作用。当其功能受到抑制时，血管 内皮细胞出现凋亡，肿瘤生长受到抑制，甚 至肿瘤消退。整合素加廿3受体拮抗剂作为抗新 生血管抗肿瘤药物的同舟，对骨质流失、血 栓、风湿性关节炎的治疗也起了重要作用。2011-2-24与精神、神经系统药物相关的靶点 促皮质释放因子（CRF）受体调节剂，主要用于抑郁症、各种神经及精神功能紊乱以及免疫系统疾病。Caspases可以作为抗炎药和抗细胞凋亡药的非常有希望的 靶点。2011-2-24与代谢相关的药物作用靶点 PPARs核受体PPARa受体与dyslipemias、动脉粥样硬化 和肥胖有关，PPARr主要与糖尿病有关，还与dyslipemias、高血压、验证和癌症有关。I型脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂，新型的抗结核药。Orexins和Orexin受体，Orexin A和Orexin B是作用于调节 饮食行为的G-蛋白偶联受体的下丘脑神经肽。2011-2-24第三章、先导物的发掘与优化先导物的发掘 先导物的优化2011-2-24M-2先导牝合物的优化 一、先导物优化(Lead o ptimizatio n).为了一定的目的，在SAR的基础上，运用化学方法进行先导 物的结构改造，从而发现作用更佳的化合物的方法称之为先 导物优化(Lead o ptimizatio n),具体方法包括：复杂化合物的结构简化(Simplification of structure)副作用选择优化法 立体异构化和外消旋化2011-2-241、Simplific atio n o f c o mplex mo lec ules Simplific atio n is o ften used when the lead c o mpo und is a c o mplex natural pro duc to The aim is to find a simpler struc ture that is easier to synthesize,but retain the req uired pharmac o pho re o Remo ving func tio nal gro ups that are no t part o f the pharmac o pho re,makes synthesis easier and reduc e side effec tso2011-2-24二、先导化合物优化的方法7、结构的简化（simplific atio n o f struc ture）经常用于复杂的天然产物作为先导化合物，目在于发现 易于合成，并保持所需要的药效的简单结构，具体方法 是移去不属于药效团的功能基团，使合成容易同时副反 应减少-将结构复杂的化合物简化，以获得具有生物活性,结构有简单的化合物称为结构简化。如将吗啡结 构简化为多种镇痛片断（如苯吗喃和吗啡喃部分）和最简结构哌替咤（度冷丁），并得出镇痛药的基 本结构。2011-2-24例证1从吗啡到芬太尼,CH2cH2-PhNzOJI/Nc6H5,、COC2H5HOCOOC2H5吗啡芬大尼哌替文2011-2-24例证2由洛伐它汀到氟伐它汀2011-2-24CCK受体拮抗剂用于治疗胃肠道分泌和蠕动疾患的地伐西匹(Devazepide)是强效的缩胆囊素(Cho lec ysto kinin,CCK)受体拮抗剂，实际上 是从天然产物发酵液中提取出来的含有七个环的 Asperlic in经过简化得到的。Asperlic inDevazepide2011-2-24由结构简化所得到的部分化合物先导化合物 衍生物 先导化合物 衍生物可卡因 c o c aine吗啡蛇毒氨苯喋咤普鲁卡因 pro c aine 吗喃类 苯基哌咤类替普罗肽阿米洛利筒剑毒碱阿的平肾素 西咪替丁十甲季钱氯喳 苯蟒二氮杂罩卡托普利罗沙替丁2011-2-24simplific atio n o f struc ture现代结构简化已经利用三维的药效基团模型(Pharmac o pho ric mo del)方法，以作用机理 为基础，除去那些无治疗作用或产生毒副作 用的基团或部分，保留生物活性所必需的结 构单元，大大加快了研究速度，提高了成功 率，已经成为一种分子改造的有效方法。2011-2-24二、副作用选择性优化法，(SOSA法)副作用选择优化法(selec tive o ptimizatio n o f side ac tivities metho d,SOSA)基本原理在于所有用于治疗的药物除了主要作用外,都有一种或多种副作用，就是说，能够与主靶体产 生强的相互作用，而与其它靶体只产生弱的相互作 川，多数靶体所起的作用与主要治疗作用无关，药 物化学家的任务就是要把其亲和性颠倒过来，把副 作用变为主作用，同时将主作用变为副作用。2011-2-24西技素ETA受体选择性配基的研究首先发现抗菌药磺胺曝 哇(sulfathiazo le)有活性(IC5o=69pm)但很弱,而硫代 异嗯口坐(sulfiso xazo le)活性较强(IC50=0.78pm),以其 为先导物，经过改造，得到高活性、高选择性的BMS182874(IC50=0.15|jm),该物口服有效具有持续的降压作 用BMS-1828742011-2-24从异丙烟胱中优化对MAO的抑制活性-根据先导物所存在的不足之处，提出一系列的问 题，在根据这些问题有意识的设计若干类型的相 应的衍生物，获取相应的理化常数与生物活性的 关系，指导进一步的结构改造和分子设计。以异烟肺的衍生物-异丙烟期为例ipronoiaziu2011-2-24异丙烟朋（Ipro niazid）1.抗结核活性更强临床上却发现患者情绪提高（MAO抑制剂）并具 有肝毒性该物对单胺氧化酶（MAO）有抑制作用，降低了 酶所起的脱氨分解作用，而产生了高浓度的内源性 胺，临床上可用于抗抑郁剂，但肝毒性使其最终被 淘汰。以异内烟肌为先导物进行优化研究，必须进行抉择,要么抛弃对MAO的抑制作用，要么抛弃抗结核作 用，不管什么情况，肝毒性一定要除去2011-2-24从异丙烟期的作用机理来看:1若金属的螯合作用在抗菌作用中起主要作用,酰朋基上氮原子上的氢被取代是否将减弱其作用？酰肌基上的的氮原子中的一个或两个被 CH2或氧原子进行生物电子等排交换，是否可 增加其两种有效活性的任一种？2对于分子中的另一端毗咤环而言，许多药物中 芳环是需要的，是否可用其他芳环代替毗咤环（事实证明，用芳环代替毗咤环后可增加对MAO的抑制作用，减弱抗结核作用）。3如果异丙烟期的作用因代谢而失活，可否通过 毗咤环的3、5位取代基的位阻作用来抑制？2011-2-24.MAO抑制剂的发展ch3ipronoiazidnh2phenelzineMo c lo benmide吗氯贝胺后者是MAO(A)抑制剂2011-2-24从H2受体拮抗剂中优化对H1受体的拮抗作用组胺受体有3个不同的亚型,受体被激活后，使毛细血管扩张、管壁通透性增加、腺体分泌增多等，其抑制剂可作为抗过敏药物。%受体被活化后，激活腺甘酸活化酶，是胃酸和胃 蛋白酶增多，其拮抗剂与抗溃疡药有关%受体主要分布于中枢神经系统 同一种药物可能对于H受体和乩受体具有作用。2011-2-24高效力受体拮抗剂奥美替丁(Oxmetidine)同时又具有 乩受体拮抗活性，用受体拮抗剂的药效基团毗咤基取 代其咪哇环，乩受体拮抗活性增加，经过改进得到依 可替丁(ic o tidine),然后以其为先导物进行改造，得到 高选择性的受体拮抗剂(如替美斯汀(temelastine)H cOxmetidine2011-2-24先导化含麴的然化三，更体异构化和外涌我化 立体异构药物(stereo meric drug)药物分子中含有确定的组成和键合力，只是原子 在三维空间的排列不同，立体异构体中一般含有 一个以上的手性中心。分类：对映体，几何异构体，非对映体 产生药效差异的原因主要是与受体作用的差异2011-2-241、药物对映体的生物活性分类 按照药物的立体选择性的不同，将药物对映体的生物活 性类型分为以下几种类型：不同对映体的作用相同这类药物的活性中心不是手性中 心，属于静态手性药物。如多数的I类抗心律失常药物的两个对映体作用类似,与外消旋体的临床效果一致。一种对映体有活性，另一种活性较弱或者无活性这类药 物只有一种对映体与受体有较强的亲和力，呈现活性，另一种作用弱或无活性，一般称其为劣映体，相当于杂 质如(S)氨己烯酸(vigabatrin)是GABA转氨酶抑制剂,其对映体没有活性。还有很多相关的例证(表中的I类)。2011-2-24两种对映体作用相反这类药物的对映体均对受体 有亲和力，但其中的一种对映体具有活性，另一 种对映体具有拮抗作用。如R-(-)-异丙肾上腺素(iso prenaline)是01受体 激动剂，而其S-(+)-对映体则呈拮抗作用。其他见 表中的H类。(4)一种对映体具有药理活性，另一种对映体具有毒 性。口-青霉胺(peninic illamine)具有抗风湿活性，且 毒性很低，而L-构型的具有较强的毒性以及潜在的致癌性。见表中的III类。2011-2-24对映体作用的互补性一个药物的不同的对映体作用 于不同的靶点，如果这些靶点所产生的生理效应具有互 补性，就有可能导致活性增加或毒副作用降低。如普奈洛尔(pro pranno lo l)的S-(-)对映体具有B-受体 阻断作用，虽然其R(十)对映体对B-受体的抑制作用较 低(1%),但对钠离子通道具有阻断作用，二者在治 疗心律失常时具有协同作用，应用外消旋体比任何一种 对映体的效果都好。中枢性镇痛药曲马多(tramado l)的对映体在体内功能 互补，可改善病人的耐受性及药效。又很多相关的例证(表3-6的IV类)2011-2-24立体异构体的作用差异类别药物活性体药理作用对映体作用一类奈普生S（+）解热镇痛、抗炎1/35布洛芬S（