血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂ppt课件.ppt

第四第四节 血管血管紧张素素转化化酶抑制抑制剂及血管及血管紧张素素IIII受体拮抗受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Antiotensin II Receptor Antagonists 1.主要学主要学习内容内容l一、一、ACE 抑制抑制剂 卡托普利卡托普利l二、二、Ang拮抗拮抗剂 氯沙坦沙坦2.血管血管紧张素素转化化酶抑制抑制剂l根据根据ACE活性部位的化学活性部位的化学结构构设计出的出的ACE 抑制抑制剂可以抑制可以抑制Ang的生成的生成减少减少缓激激肽的失活的失活抗高血抗高血压药物物l合理合理药物物设计的范例的范例3.血管血管紧张素素转化化酶（ACE）l关关键酶体内体内调节血血压的的肾素素-血管血管紧张素系素系统4.血管血管紧张素素IIIIl导致血致血压上升上升 强烈的收烈的收缩外周小外周小动脉的作用脉的作用 促促进醛固固酮的合成和分泌的合成和分泌 重吸收重吸收Na+和水和水 增加了血容量增加了血容量5.血管血管紧张素素IIIIl最最强的升的升压活性物活性物质 升升压效力比效力比NA 强4050倍倍 0.1 ppm 仍有收仍有收缩血管作用血管作用6.ACE即即缓激激肽酶l缓激激肽扩张血管、利尿、降低血血管、利尿、降低血压ACE大量存在于血管内皮大量存在于血管内皮细胞的膜胞的膜表面表面血液中内源性血液中内源性Ang I和和缓激激肽均可被均可被其其转化化7.ACE对血血压的的调节作用作用8.9.卡托普利卡托普利l巯甲丙脯酸甲丙脯酸l开博通开博通10.结构与命名构与命名l1-(2S)-2-甲甲基（基（3-巯基基-1-氧代氧代丙丙基）基）-L-脯脯氨氨酸酸11.结构特点构特点l二二肽l两个手性碳两个手性碳(S，S)12.发现替普替普罗肽l1971年从巴西毒蛇的蛇毒年从巴西毒蛇的蛇毒分离分离纯化出九化出九肽替普替普罗肽(Teprotide，SQ 20881)谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯可抑制可抑制ACE 替普替普罗肽口服无效口服无效13.羧肽酶抑制抑制剂研究研究l1973底，底，发表表羧肽酶抑制抑制剂研究研究结果：果：活性中心含有活性中心含有Zn2+，附近有一正，附近有一正电荷，荷，合成双合成双电荷荷酶抑制抑制剂14.琥珀琥珀酰脯氨酸脯氨酸l得琥珀得琥珀酰脯氨酸脯氨酸l对ACE有特异性抑制作用，但作用有特异性抑制作用，但作用很弱很弱15.二二肽结构构l合成系列衍生物，研究构效关系合成系列衍生物，研究构效关系l具有高抑制活性都是具有高抑制活性都是 模模拟C末端的二末端的二肽结构构lD-甲基琥珀甲基琥珀酰脯氨酸的活性增脯氨酸的活性增强了了15-20倍倍16.巯基的作用基的作用l推断推断该酶有有Zn2+用用对Zn2+亲和力更大的基和力更大的基团取代取代羧基基l巯基基烷酰基脯氨酸基脯氨酸对ACE的抑制活性又增大的抑制活性又增大1000倍倍17.发现卡托普利卡托普利lD-3-巯基基-2-甲基丙甲基丙酰-L-脯氨酸脯氨酸（Captopril）活性超活性超过替普替普罗肽18.Captopril与与ACE的作用的作用19.药物的作用物的作用l第一个第一个口服的口服的ACE抑制抑制剂l舒舒张外周血管外周血管l降低降低醛固固酮分泌分泌影响影响钠离子的重吸收离子的重吸收降低血容量的作用降低血容量的作用20.不良反不良反应l皮疹，嗜酸性白皮疹，嗜酸性白细胞增高，味胞增高，味觉丧失及蛋白尿失及蛋白尿l与与结构中的构中的巯基有关基有关21.构效关系构效关系22.23.ACE对血血压的的调节作用作用24.二、血管二、血管紧张素素II受体拮抗受体拮抗剂l直接作用于直接作用于Ang25.氯沙坦沙坦l洛沙坦洛沙坦lLosartan26.结构与命名构与命名l2-丁基丁基-4-氯-1-2-（1H-四四唑-5-基）基）1，1-联苯苯-4-基基甲基甲基-1H-咪咪唑-5-甲醇甲醇27.发现沙拉新沙拉新l开始开始寻找血管找血管紧张素素的受体拮抗的受体拮抗剂l1970s初得到沙拉新（初得到沙拉新（8肽）对受体受体选择性差性差有部分激有部分激动作用作用28.发现l70s发现1-苄基咪基咪唑-5-乙酸衍生物乙酸衍生物l在体外能拮抗血管在体外能拮抗血管紧张素素的受体的受体作用很弱作用很弱有有较好的好的选择性性29.发现结构改造构改造l找到可以口服，高活性的找到可以口服，高活性的药物物lLosartan30.新新药设计l先先导化合物的化合物的发现l先先导化合物的化合物的优化化31.Lead discoverylLead discovery is the process of identifying active new chemical entities,which by subsequent modification may be transformed into a clinically useful drug.32.Lead optimizationlLead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound,to fulfill all stereoelectronic,physicochemical,pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.33.作用作用l第一个上市的第一个上市的Ang拮抗拮抗剂 疗效与常用的效与常用的ACE抑制抑制剂相似相似l具有良好的抗高血具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用抗心衰、利尿作用34.构效关系构效关系35.评价价l直接阻断直接阻断Ang分子与相分子与相应受体的受体的结合达到抗高血合达到抗高血压作用作用 与与ACE抑制抑制剂减少血液的减少血液的Ang分分子数量不同子数量不同36.主要学主要学习内容内容l重点重点药物物 卡托普利卡托普利 氯沙坦沙坦lACE抑制抑制剂lAng拮抗拮抗剂37.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用38.主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！39.致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求40.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field41.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用42.主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！43.致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求44.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field45.