甲氨蝶呤注射液说明指导书辉瑞大.doc

注射用甲氨蝶呤说明书
【药品名称】
通用名：注射用甲氨蝶呤
英文名：Methotrexate For Injection
汉语拼音：Zhusheyong Jia'an Dieling
【成份】
1. 本品关键成份为：甲氨蝶呤。其化学名称为：S-(+)-N-2-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基)谷氨酸。
其结构式为：

分子式：C20H22N8O5
分子量：454.45
CAS No.：133073-73-1
2. 辅料：氢氧化钠和/或氯化钠，注射用水。
【性状】 本品为黄色或棕黄色疏松块状物或粉末。
【适应症】
甲氨蝶呤含有广谱抗肿瘤活性，可单独应用或和其它化疗药品联合使用。具体适应症以下：
1. 抗肿瘤诊疗，单独使用：乳腺癌、妊娠性绒毛膜癌、恶性葡萄胎、葡萄胎。
2. 急性白血病（尤其是急性淋巴细胞白血病或急性髓细胞性白血病）、Burketts淋巴瘤，晚期淋巴肉瘤（Ⅲ和Ⅳ期，Peter氏阶段系统）和晚期蕈样真菌病
3. 大剂量诊疗：大剂量甲氨蝶呤单独应用或和其它化疗药品联合应用诊疗下列肿瘤：成骨肉瘤、急性白血病、支气管肺癌或头颈部上皮癌，大剂量甲氨蝶呤应用时，必需应用甲酰四氢叶酸进行解救。甲酰四氢叶酸（叶酸）是四氢叶酸酯衍生物，可和甲氨蝶呤竞争进入细胞内，这种“甲酰四氢叶酸解救”可用于大剂量甲氨蝶呤应用时保护正常组织细胞免受损害。
4. 银屑病化疗：甲氨蝶呤可用于诊疗严重、已钙化性、对常规疗法不敏感致残性银屑病。但因使用时有较大危险，应在经过活检及皮肤科医生确诊后使用。
【规格】0.1g
【使用方法用量】
抗肿瘤化疗：甲氨蝶呤可采取肌注、静脉路径给药。
绒毛膜癌及类似滋养层疾病，常规剂量是15～30mg/日，肌注5天。通常一至数周后，在全部毒性反应全部消失后，再开始下一个疗程。通常需要3～5个疗程。
诊疗有效性可采取二十四小时尿HCG（人绒毛膜促性腺激素）定量分析进行评定。在第三次或第四次疗程后，HCG水平应回到正常或低于50IU/24h，通常可测定病变在约4～6周后可完全消除。在HCG水平恢复正常后，提议继续给1或2个疗程甲氨蝶呤诊疗。
每个诊疗开始前，必需进行仔细地临床评定，甲氨蝶呤可和其它抗肿瘤药品联合使用。
乳腺癌：对于淋巴结阳性早期乳腺癌病人，作为乳房根治切除术后辅助疗法，甲氨蝶呤和环磷酰胺、氟尿嘧啶联合应用，交替进行长久化疗可得到很好疗效。甲氨蝶呤剂量为40mg/m2，于第一天和第八天静脉给药。
白血病：甲氨蝶呤和皮质类固醇及其它抗白血病药品联合使用时可快速有效地缓解白血病，甲氨蝶呤剂量为天天口服3.3mg/m2，适用强松60mg/m2/日。如有缓解，可改用甲氨蝶呤维持剂量，每次30mg/m2口服或肌注，每七天二次；或每14天静脉给药2.5mg/kg。当复发时，可用诱导方案反复给药。急性髓细胞性白血病对化学疗法不敏感。其缓解时间短，易于复发和快速产生耐药性。
蕈样真菌病：甲氨蝶呤50mg每七天一次或25mg每七天二次肌注，能够做为口服疗法替换方法。
大剂量疗法：参见注意事项，给药方案可依据病史、疾病严重程度和医师临床经验加以调整，大剂量给药方案应在含有处理不良反应充足设备条件下，由教授实施。
银屑病化疗：诊疗银屑病给药方案关键依据病情性质和严重程度及医师本身经验而定，应事先通知病人全部可能危险，并在诊疗过程中连续监测病人情况。甲氨蝶呤10～25mg，每七天肌注或静注一次对严重、难以控制银屑病可能有效。可依据病人反应调整剂量，最大可至50mg/周，达成最好反应时，应调整至尽可能低剂量和尽可能长间隔。常规外用诊疗应及早开始。在诊疗前、诊疗中及诊疗后，全部应检验病人肝肾功效及血常规。在使用甲氨蝶呤中及用药后最少8周内应采取合适避孕方法。
【不良反应】
1. 骨髓抑制：白细胞降低、血小板降低、贫血、丙种球蛋白降低、多部位出血、败血症，这些副作用和剂量和使用时间相关。
2. 皮肤系统：红斑、瘙痒、荨麻疹、光敏感、脱色、瘀斑、毛细血管扩张、痤疮和疖痈，同时采取紫外线照射后银屑病皮损可能会加重，还可发生脱发，但通常可再生。
3. 消化系统：牙龈炎、咽炎、胃炎、恶心、厌食、呕吐、腹泻、呕血、黑便、消化道溃疡和出血、肠炎，肝脏毒性可表现为急性肝萎缩和坏死、脂肪变性、门静脉纤维化或肝硬化。
4. 泌尿系统：肾衰、氮质血症、膀胱炎、血尿、卵子或精子降低，短期精液降低、月经不调、不育、流产、胎儿先天缺点和严重肾病。
5. 中枢神经系统：可发生头痛、眩晕、视觉模糊、失语症、轻度偏瘫和惊厥。
6. 其它 肺炎、代谢改变、糖尿病加重、骨质疏松作用、组织细胞异常改变，甚至有忽然死亡报道。
【禁忌症】
下列情况下禁用甲氨蝶呤：肾功效已受损害、孕妇、营养不良、肝肾功效不良或伴有血液病者，如白细胞降低、血小板降低、贫血及骨髓抑制。
警告
1. 银屑病：在过去用甲氨蝶呤诊疗银屑病过程中，已经有死亡病例汇报。甲氨蝶呤只能用于已确诊、用常规疗法无效、严重、已钙化、致残型银屑病。
2. 肺部副作用：用甲氨蝶呤诊疗含有肺部毒性，这种毒性进展很快，甚至是致命。肺部副作用包含有肺炎和肺纤维化，可发生于任何剂量甚至低至每七天7.5mg剂量。当接收甲氨蝶呤诊疗时，任何患者如出现肺部症状（比如干咳、呼吸困难）全部应考虑到是因为甲氨蝶呤引发肺部毒性。假如出现了上述肺部症状，应停用甲氨蝶呤，并对病人进行包含排除感染源在内临床评价。对甲氨蝶呤引发肺毒性处理关键是支持性疗法，也可包含机械性通气。另外，药品诱导肺毒性可能不能完全恢复。
3. 骨髓抑制：可能会在使用安全剂量时忽然发生。甲氨蝶呤可引发骨髓抑制、白细胞降低、血小板降低、贫血和出血，应在诊疗前并最好在诊疗过程中定时对血液系统进行评价，任何血细胞数降低将是停药依据，并应采取对应诊疗。全部伴有骨髓再生障碍、白细胞降低、血小板降低、贫血病人，应慎用甲氨蝶呤。假如发生白细胞显著降低，可能会造成细菌感染，应停止使用甲氨蝶呤，并给对应抗感染诊疗，假如出现严重骨髓抑制，可能需要输血或输血小板。
4. 肾功效损害：将造成药品毒性蓄积，深入造成肾损害。在诊疗前和诊疗中应检验肾功效，假如出现显著肾功效损害，应停药或降低用量，应避免和其它含有肾毒性药品适用。
5. 肝功效损害：在用药前和整个用药期应检验肝功效。因为大剂量长久应用甲氨蝶呤时会产生肝毒性，对已经有肝功效不良病人甲氨蝶呤使用应尤其慎重，避免同时使用其它含有肝毒性药品，包含饮酒。
6. 胃肠道系统：常见为腹泻和溃疡性胃炎，为避免引发出血性肠炎和可能致命肠穿孔，可随时停止用药。
【注意事项】
大剂量鞘内注射可致惊厥和其它难以处理副作用，关键表现在神经系统。
甲氨蝶呤应在有用细胞毒药品经验医师连续地监督下使用，并应确定用药益处大于潜在危险性，应该告诉病人甲氨蝶呤毒性和致命副作用及其危险性，用药后应认真随访病人方便尽早发觉副作用，应有合适设施来处理可能发生并发症。
1. 常规：对于有感染、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、体弱、年纪太小或年老病人应慎用甲氨蝶呤。当考虑使用甲氨蝶呤作为化疗药时，医师应权衡利弊，大部分不良反应若早期发觉将是可逆。若出现不良反应，能够降低剂量或停药并进行合适处理。
2. 大剂量诊疗：大剂量甲氨蝶呤仅能由教授，并在有必需设备和人员医院内使用，同时应采取“甲酰四氢叶酸解救”，大剂量疗法不适适用于肾功效受损，或有腹水或大量胸腔积液等液体潴留病人。要亲密监测肾功效和甲氨蝶呤血清水平以发觉潜在毒性，为预防酸性尿液条件下药品肾脏蓄积，提议碱化尿液及增大尿量。
感染或免疫状态
1. 活动性感染、胃溃疡和溃疡性结肠炎患者应慎用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤有免疫抑制作用，有可能造成严重甚至致命感染，在免疫反应对患者而言可能是很关键或必需时，评定药品使用必需要考虑该原因。
2．可能发生肺炎(一些情况会造成呼吸衰竭)，因为甲氨蝶呤诊疗，会发生潜在致死性机会性感染，尤其是卡氏肺囊虫性肺炎，患者出现肺部症状时，应考虑卡氏肺囊虫性肺炎可能性。
3. 有显著或试验室检验证实免疫缺点患者通常严禁使用甲氨蝶呤。
4. 在诊疗期间免疫接种可能是无效，通常不推荐接种病毒疫苗。曾汇报患者在甲氨蝶呤诊疗期间患者给天花疫苗后发生播散性痘苗感染。
操作注意事项
和处理全部抗肿瘤制剂相同，配制甲氨蝶呤注射液（BP）必需由受过训练专业人员在指定地点完成（最好在细胞毒性层流柜中），在操作过程中应戴防护手套，假如溶液意外地和皮肤或粘膜接触，污染部位应立即用肥皂和清水根本清洗。
提议使用配有Luer-lock注射器，提议使用大孔针头以降低压力，避免形成气雾。在配制药液过程中，使用带排气孔注射针头，也可降低气雾形成。
配制甲氨蝶呤全部物品或和躯体相关废物应装入双层密封聚乙烯口袋中，在1100℃下焚化。
泄漏和处理
假如发生泄漏，限制进入污染区域，戴双层手套（乳胶），呼吸面罩，防护罩衣和护目镜，用纸、“CHUX”、锯屑或细小碎屑来吸附泄漏物，限制其扩展，泄漏物也可用5%次氯酸钠处理。从泄漏区域搜集吸附性物质和碎屑，置于防漏塑料容器中，贴上对应标签，细胞毒性废弃物作为有害和有毒物质，应明确标上“细胞毒性废弃物，于1100℃下焚烧”字样，废弃物应1100℃下焚烧1秒钟（废弃药瓶分解为H2O及CO2）,随即用大量清水冲洗污染区域。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
用于孕妇作为D类药品。甲氨蝶呤有潜在胚胎毒性和致突变性，所以不推荐用于妊娠妇女。假如用药潜在益处大于危害话，甲氨蝶呤可用于可能怀孕妇女，并应采取合适避孕方法，假如患者在用药期间妊娠，应将其对胚胎潜在危害告诉患者。
甲氨蝶呤能泌入乳液，故哺乳期间严禁使用，甲氨蝶呤对母乳喂养婴儿有潜在严重不良反应，哺乳妇女应严禁使用。
【儿童用药】
参见使用方法用量。
【老年患者用药】
参见使用方法用量。
【药品相互作用】
当甲氨蝶呤在蛋白质结合位点上被其它药品所替换时，将产生潜在药品毒性相互作用，这些药品包含：水杨酸盐、非甾体类抗炎药、磺胺、苯妥英。
口服抗生素，比如四环素、氯霉素和不能吸收广谱抗生素可能经过抑制肠道菌群或经过细菌抑制药品代谢，从而降低甲氨蝶呤肠道吸收或干扰肝肠循环。
已经有报道，甲氨蝶呤和部分药品适用能改变细胞对甲氨蝶呤摄取率，所以病人在接收甲氨蝶呤期间仅能使用肿瘤教授同意其它药品，这些药品包含：琥珀酸氢化可松、头孢霉素Ⅰ、甲基强松龙、门冬酰胺酶、博来霉素、青霉素、卡那霉素、长春新碱和长春花碱。
丙磺舒能降低肾小管转运功效，所以，甲氨蝶呤和丙磺舒适用时，应仔细监测。降血脂化合物（比如考来烯胺）和甲氨蝶呤适用时，其结合甲氨蝶呤能力大于血清蛋白。
青霉素和磺胺类药品可能降低甲氨蝶呤肾清除率，已观察甲氨蝶呤血清浓度增高并伴有血液学和胃肠道毒性，甲氨蝶呤和青霉素或磺胺类药适用时应亲密观察。
【药品过量】
致命毒性症状有厌食，进行性体重减轻，血性腹泻、白细胞降低、抑郁和昏迷，甲酰四氢叶酸（叶酸）是有效解毒剂，可中和甲氨蝶呤引发造血系统毒性，甲酰四氢叶酸可和甲氨蝶呤竞争进入细胞，通常如怀疑过量，甲氨蝶呤剂量应等于或大于甲氨蝶呤相对剂量，并应立即给药，甲酰四氢叶酸能够在12小时内静脉输注，剂量最高可至75mg，然后每6小时一次肌注12mg，共给药四次，当甲氨蝶呤平均剂量似已产生副作用，可给甲酰四氢叶酸6～12mg，每6小时肌注一次，给药四次。
【药理毒理】
四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸关键辅酶，本品作为一个叶酸还原酶抑制剂，关键抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸生物合成过程中一碳基团转移过程受阻，造成DNA生物合成受到抑制。另外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶抑制作用，但抑制RNA和蛋白质合成作用则较弱，本品关键作用于细胞周期S期，属细胞周期特异性药品，对G1/S期细胞也有延缓作用，对G1期细胞作用较弱。
【药代动力学】
肌内注射后达峰时间为0.5小时～1小时。血浆蛋白结合率约为50%，本品透过血脑屏障量甚微。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐。关键经肾（约40%～90%）排泄，大多以原形药排出体外；约10%经过胆汁排泄，半衰期（t1/2α）为1小时；半衰期（t1/2β）为二室型：早期为2～3小时；终末期为8～10小时。少许甲氨蝶呤及其代谢产物能够结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，可长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品清除速度显著减缓；清除率个体差异极大，老年患者更甚。
【贮藏】
遮光、密闭，在阴凉处（不超出20℃）保留。
【包装】
西林瓶。0.1g 1瓶/盒
【使用期】
36个月。