瑞替普酶新版说明书.doc

成份折叠编辑本段本品关键成份及其化学名称为:瑞替普酶(rPA)分子量:39，751.5D说明:rPA是非糖基化组织型纤溶酶原激活物变异体，含有绞链区2(Kringle2)及人组织型纤溶酶原激活物酶结合点，含有天然组织型纤溶酶原激活物527个氨基酸中355个(氨基酸1-3和176-527)。这种蛋白是从大肠杆菌中无活性包涵体得到，在体外折叠后(空间结构改变)转变为活性形式。溶液pH=7.0-7.4性状折叠编辑本段本品为白色或类白色冻干粉剂。适应症折叠编辑本段适适用于成人由冠状动脉梗塞引发急性心肌梗塞溶栓疗法，能够改善心肌梗塞后心室功效。本药应在症状发生后12小时内，尽可能早期使用。发病后6小时内比发病后7-12小时之间使用，诊疗效果愈加好。规格折叠编辑本段5.0MU/支使用方法用量折叠编辑本段rPA只能静脉使用。rPA应该10MU+1OMU分两次静脉注射，每次取本品10MU溶于10ml注射用水中，缓慢推注2分钟以上，两次间隔为30分钟。注射时应该使用单独静脉通路，不能和其它药品混合后给药，也不能和其它药品使用共同静脉通路。没有多于两次给药反复用药经验。尽管没有足够资料表明，在用药中或用药后合并使用抗凝或抗血小板药是否有利，但99%病人在溶栓诊疗期间同时使用肝素，用药期间或用肝素后，可合并使用阿斯匹林。相关不合并使用肝素或阿斯匹林对于rPA安全性及效果影响研究还未进行。当配制溶液时，肝素和rPA是有配伍禁忌，不能在同一静脉通路给药，如需共用一条静脉通路前后注射时，使用二种药之间，应该用生理盐水或5%葡萄糖溶液冲洗管道。不良反应折叠编辑本段出血:最常见不良反应用是出血，和溶栓诊疗相关出血可分为2个关键类型:1.内脏出血:包含颅内、腹膜后或消化道、泌尿道、呼吸道。2.浅表或体表出血:关键有穿刺或破损部位(如静脉切开插管部位、动脉穿刺部位、新近外科手术部位)。依据国外临床研究结果报道，在INJECT临床试验中接收瑞替普酶住院病人颅内出血发生率为0.8%，和其它溶栓药一样，颅内出血风险随年纪增大和血压升高而增加。除颅内出血外，其它多种类型出血总发生率约为21.1%。各次试验中，出血范围不一样，并和动脉导管插入及其它侵入性诊疗使用显著相关。一旦关键部位发生严重出血(颅内、消化道、呼吸道、心包)，立即停用肝素、抗凝或抗栓诊疗，如第二次静注rPA还未进行，应立即停用。发生中风(包含颅内出血)和其它严重出血事件病人有可能造成死亡或永久性残疾。在rPA诊疗期间，因为注射部位形成血栓纤维蛋白被溶解，所以必需仔细观察潜在出血部位(动脉穿刺、导管插入等)。过敏反应:在INJECT试验中，接收rPA诊疗3例病人，出现严重过敏反应，其中一例出现呼吸困难和低血压:在早期临床试验3856例病人中，无过敏反应发生:GUSTO先期结果表明，在10000例接收rPA诊疗病人中，有3例发生过敏反应。其它不良反应:心肌梗塞病人在使用rPA诊疗时也会出现很多心肌梗塞本身也含有其它症状。无法分清是否由rPA引发。这些事件包含:心源性休克、心律失常、(窦性心动过缓、室上性心动过速、加速性室性心律、早期复极综合症、期前收缩、室性心动过速、心室纤颤、房室传导阻滞)、肺水肿、心衰、心脏停搏、再发性心绞痛、再梗塞、心脏穿孔、二尖瓣返流、心包渗出、心包炎、急性心脏填塞、静脉血栓形成及栓塞和电机械分离。有些并发症十分凶险，能够造成死亡，其它不良反应也有报导，如恶心、呕吐、发烧及低血压。禁忌折叠编辑本段以下患者禁用:1.活动性内出血2.出血性脑卒中病史及6个月内缺血性脑卒中3.新近(2个月内)颅脑或脊柱手术及外伤史4.颅内肿瘤、动静脉畸型或动脉瘤5.己知出血体质6.严重未控制高血压注意事项折叠编辑本段因为纤维蛋白被溶解，可能引发新近注射部位出血，所以溶栓诊疗期间，必需仔细观察全部潜在出血点(包含导管插入部位、穿刺点、切开点及肌注部位)，如有大血管不可压迫穿刺应尽可能避免(如颈静脉或锁骨下静脉)。在用药期间，假如必需进行动脉穿刺，最好采取上肢末端血管、轻易压迫止血，穿刺后，最少压迫30分钟，用敷料加压包扎，反复观察有没有渗血。用药期间，病人肌肉注射和非必需搬动应尽可能避免。静脉穿刺在必需进行时，操作应尤其仔细。一旦发生严重出血(局部无法加压止血)，必需立即停用肝素、抗凝药及抗栓诊疗:另外，假如出血发生在第一次静注后，第二次静注应该停用。需用该药诊疗全部病人，用药前应仔细权衡诊疗效果和潜在危险性。在下列情况，用药危险性可能增加，应该慎用:1.最近(10天内)大外科手术:冠脉搭桥、产科分娩、器官移植、组织活检及不可压迫血管穿刺。2.脑血管疾病3.新近消化道或泌尿道出血(10天内)4.新近外伤(10天内)5.高血压:收缩压BP180mmHg及/或舒张压110mmHg6.高度怀疑存在左心栓子(二尖瓣狭窄伴心房纤颤)7.急性心包炎8.亚急性细菌性心内膜炎9.止血功效障碍，包含继发于严重肝肾疾病凝血功效障碍10.严重肝肾功效衰竭11.妊娠12.糖尿病引发出血性视网膜病变或其它出血性眼病13.败血症性栓塞性静脉炎，或在严重感染部位存在动静脉癣14.高龄(70岁)15.病人长久使用口服抗凝剂(华法林等)16.其它:如潜在难以止血出血部位，或可能显著增加出血机会多种情况胆固醇栓塞形成:用溶栓诊疗病人罕有胆固醇栓塞报导，确切发生率不清楚。最严重情况能够是致死。也可发生于侵入性检验及诊疗过程中(心脏导管插入术、造影、血管外科等)，和/或抗凝诊疗。胆固醇栓塞可能临床表现为:网状(青)斑块、紫色趾综合症、高血压、急性肾功衰竭、坏疽性指(趾)、心肌梗塞、胰腺炎、脑梗塞、脊髓梗塞、肾动脉栓塞、肠动脉栓塞和横纹肌溶解。心律失常:溶栓诊疗可能引发再灌注性心律失常，这种心律失常(如窦性心动过缓、室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速)和心肌梗塞本身并发心律失常无任何不一样，应该采取常规抗心律失常药诊疗，提议在给药时合并使用抗心动过缓解/或室性心律紊乱药品。孕妇及哺乳期妇女用药折叠编辑本段当给人用剂量3倍rPA时对白兔有致流产作用(0 .86MU/叻)。反复试验表明，在给人用剂量15倍(4 .31 MUIkg )时，家兔胎儿未发生异常。不过，给妊娠家兔rPA可引发生殖道出血，造成中孕流产。对于妊娠妇女，没有充足良好对照研究。最常见溶栓诊疗并发症是出血，在一些病人，包含妊娠能够增加出血危险性，故在妊娠期间，rPA必需在权衡效果及可能引发流产后慎用。不能确定rPA是否和人乳一同分泌。因为很多药品可由人乳分泌，故rPA用于哺乳期时有可能随乳汁分泌，所以，在哺乳期妇女使用本品应极为慎重。儿童用药折叠编辑本段尚无rPA在儿童使用时安全性及疗效研究资料。老年用药折叠编辑本段在病人70岁时，尤其是收缩压160mm哟时，使用rPA应尤其注意。药品相互作用折叠编辑本段没有研究rPA和其它心脏活性药品相互作用。在rPA诊疗前及诊疗后使用肝素、维生素K拮抗剂及抗血小板药(阿斯匹林，潘生丁等)可能增加出血危险。null药品过量折叠编辑本段没有rPA过量经验。使用rPA时纤维蛋白原水平降低，能够预先监测纤维蛋白原水平。纤维蛋白原及其它凝血成份降低增加了出血危险。如有严重出血发生，立即停用肝素及其它抗凝、抗栓药，必需时输入新鲜全血或血浆，及抗纤溶药品。对抗肝素作用可使用鱼精蛋白。药理毒理折叠编辑本段药理作用本品能够使纤维蛋白溶解酶原激活为有活性纤溶蛋白溶解酶，以降解血栓中纤维蛋白，发挥溶栓作用。毒理研究生殖毒性:家兔给人用剂量3倍(0.86MU/kg)时，rPA有致流产作用;大鼠剂量达人用剂量15倍(4 .3IMU/kg)时，对胎儿未见引发异常;但妊娠家兔给rPA可引发生殖道出血而致妊娠中期流产。遗传毒性:多项染色体畸变、基因突变、微核试验试验结果均为阴性。药代动力学折叠编辑本段有5项相关rPA药代动力学特点试验。包含3项健康志愿者试验，和2项急性心肌梗塞病人试验。健康志愿者:在这些研究中，rPA剂量范围在0.1125MU-6MU，当剂量增加时，rPA血浆活性浓度增加，并呈单指数方法下降;其半衰期为11-16min;较Alteplase长4-7倍。AUC和Cmax增加和剂量呈线性正相关。在较高剂量，血浆中rPA抗原浓度降低呈一双指数方法，较其活性减低需更长时间。其抗原性半衰期为0.94-2.7h。这一结果是能够推测到，因为抗原测定是总rPA而不是有活性rPA。在健康受试者，rPA药代动力学在不一样种族改变似乎不大，其中一项试验表明在日本人和高加索人之间，rPA活性及抗原性药代动力学参数无显著不一样。急性心肌梗塞病人:在两项临床研究中，测定rPA药代动力学。将急性心肌梗塞病人随机分组。在第一项试验中，以三种方法分别给药:1)10MU(18mg)+5MU(9mg)二次间隔30分钟，iv， 2) 10MU+10MU，间隔30分钟， iv， 3) 15MU iv。在给rPA 10MU后，测1)、2)组平均血浆浓度、平均最大及最小血浆浓度;另外，在给第二次静注后，测定血浆浓度增加平均值。在给全部剂蛋15MU后(10+5MU及15MU)，测得AUC分别为684及719MU)。在健康志愿者，发觉这些药代动力学数据个体差异不大，且含有合理线性关系，病人rPA活性呈双指数下降，平均终末半衰期为1 .63-4.15h;和前述健康志愿者活性呈单指数下降不一样，这一差异可能是因为病人用药剂蛋高结果。在一长久血浆浓度和因为肝脏或肾脏功效损伤时，可造成排泄降低。在健康受试者，观察到和排泄半衰期一致平均血中半衰期(t1/2)0.22-0.27hrs (12-16min)能够作为rPA有效半衰期，相当于总AUC80%以上，能够愈加好地反应全部rPA分布。在健康志愿者，尽管抗原及生化活性降低速率全部较低，不过rPA抗原活性较生化活性连续时间更长，在第二项研究中，给rPA10MU或15MU静注，平均血浆浓度和药代动力学参数在15MU组和第一项试验结果相同，且血浆浓度Cmax和AUC在10MU组和15MU组相同，排泄半衰期(0.20h12min)和第一项试验中观察到一致。健康志愿者和病人比较:尽管给病人剂童为健康志愿者3倍，但观察到AUC及Cmax和剂蛋间有一样相关性。总而言之，rPA药代动力学似乎和受试者疾病情况无关。贮藏折叠编辑本段置室温或冰箱(2-8)密封保留，切勿冷冻，避光保留。包装折叠编辑本段每盒内有非真空小瓶一个。使用期折叠编辑本段24个月词条标签：医药