逍遥散及其类方治疗干眼的研究进展.pdf

综述 中国中医眼科杂志 2024 年 2 月第 34 卷第 2 期逍遥散及其类方治疗干眼的研究进展钟美玲1，孙晴晴1，郭超红2，谢芳3摘要 近年来，干眼发病率不断上升，越来越多人的生活质量因干眼受到影响。逍遥散以疏肝养血之效治疗眼病历史悠久，近年来在干眼治疗中的应用也逐渐增多。本文总结了以逍遥散为基础进行加减化裁的方剂在治疗普通干眼、围绝经期干眼、糖尿病性干眼、睑板腺功能障碍型干眼中的临床应用进展，发现逍遥散及其类方在治疗各种类型的干眼上疗效显著，其作用机制包括调节相关炎症因子、影响性激素、增加杯状细胞数量、减少角膜上皮细胞凋亡等，在临床上有重要的应用价值。关键词 逍遥散；类方；干眼；临床应用；作用机制中图分类号：R276.7 文献标识码：A 文章编号：1002-4379（2024）02-0173-04Research Progress on the Treatment of Dry Eye with Xiaoyao Powder and Its Similar Prescriptions ZHONG Meiling,SUN Qingqing,GUO Chaohong,XIE Fang.Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan 250014,ChinaAbstract In recent years,the prevalence of dry eye has been steadily increasing,affecting the quality of life for an increasing number of people.Xiaoyao Powder,with its efficacy of soothing liver and nourishing blood,has a long history of treating eye diseases.In recent years,its application in the treatment of dry eye has gradually expanded.This article summarizes the clinical progress of prescriptions based on Xiaoyao Powder with modifications in treating common dry eye,perimenopausal dry eye,diabetic dry eye,and meibomian gland dysfunction dry eye.It is observed that Xiaoyao Powder and similar prescriptions show significant efficacy in treating various types of dry eye.The mechanisms of action involve the regulation of related inflammatory factors,the impact on sex hormones,the increase in goblet cell count,and the reduction of corneal epithelial cell apoptosis,highlighting their significant clinical application value.Keywords Xiaoyao Powder;similar prescriptions;dry eye;clinical application;mechanism of action干眼是一种多因素影响的慢性炎症性眼表疾病，眼部干涩、疼痛、瘙痒、视力波动是其主要临床症状1。干眼的发病机制主要包括炎症反应、细胞凋亡、性激素失调和氧化应激等多个方面2。干眼会降低视觉质量，进而给学习和生活带来困扰，严重的干眼在疾病后期可能会出现角膜损伤。在我国，干眼的发病率已高达21%30%，且有不断升高与年轻化的趋势3。针对干眼的治疗，西医以人工泪液替代治疗、糖皮质激素类药物抑制炎症为主，但此类药物长期使用有增加白内障与青光眼的风险1。中医未曾明确干眼的病名，但是根据症状描述，可归属于“白涩症”“干涩昏花症”“神水将枯症”等范畴4。肝与眼关系密切，黄帝内经 素问 金匮真言论5曰：“肝开窍于目”；黄帝内经素问宣明五气5言：“藏化液，肝为泪”；黄帝内经 灵枢 九针论第七十八6谓：“肝主泣”。目为肝之所主，泪液的产生和分泌都受肝的主导。黄帝内经 素问 五脏生成5曰：“肝受血而能视”，眼的视物功能有赖于肝之气血的充盛。肝主疏泄，调畅一身之气机，血液与津液的输布都有赖于肝经气机的通畅。眼病的发生离不开肝的功能失常，气血失调，肝郁气结，则气、血、津液代谢失常，气不布津；郁久化火则耗伤津液目失濡养7。现代干眼中医相关性研究8亦显示，肝为最主要的病位证素。1逍遥散及其类方逍遥散出自宋代 太平惠民和剂局方9，众医家认为其乃四逆散合当归芍药散化裁而来10，有疏肝解郁，养血和营之效，多用于治疗内、妇、皮肤等临床各科之肝郁血虚证11。自明代起，逍遥散逐渐被加减化裁应用于眼科，如加味逍遥DOI:10.13444/ki.zgzyykzz.2024.02.017基金项目：全国中医学术流派传承工作室建设项目齐鲁伤寒中医学术流派传承工作室（XSLP-2013-35）作者单位：1 山东中医药大学第一临床医学院，济南 2500142 山东中医药大学附属医院，济南 2500143 山东中医药大学，济南 250355通讯作者：谢芳，E-mail：173中国中医眼科杂志2024 年 2 月第 34 卷第 2 期饮治疗暴盲、羚犀逍遥散治疗青盲。明代薛己所著的 内科摘要12中记载，逍遥散组成加牡丹皮、炒栀子即为加味逍遥散，亦名为丹栀逍遥散，可治疗肝脾血虚发热、头痛目涩等症。现今逍遥散与丹栀逍遥散在治疗普通干眼与睑板腺功能障碍型干眼中有诸多应用。现代中医眼科医家在逍遥散的基础上化裁出许多经验方，如温肾逍遥汤、逍生散、舒肝明目汤等，用于治疗各种类型的干眼（表1）。2临床应用2.1逍遥散治疗干眼逍遥散治疗干眼的中医证型以肝郁脾虚证为主，兼见肝郁气滞证，临床上主要表现为眼干涩，不耐久视，神乏易疲等症状15,17-18。姚贤凤等19采用口服逍遥散联合决明子离子导入治疗青年人群的干眼，该方法可显著提高临床疗效，实验室指标好转，视功能得到明显改善，泪液中炎症因子白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）水平降低。钱丽君20对干眼伴焦虑抑郁患者使用逍遥散内服联合 0.3%玻璃酸钠滴眼液治疗，发现其能够降低患者医院焦虑抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）评分，改善焦虑抑郁状态，有效缓解干眼症状。赵举等21发现，逍遥散能够提高视功能损害眼病患者生活质量量表评分，降低妥布霉素地塞米松滴眼液导致眼压升高的不良反应，提高治疗的安全性。谢立科等22发现，逍遥散联合生脉散能够有效缓解干眼的临床症状，改善泪膜破裂时间（tear film breaking up time，BUT）、泪液分泌实验、角膜荧光素染色的指标。丁桂玲等23发现，逍遥散联合重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液治疗干眼，总有效率更高，眼表疾病指数（ocular surface disease index，OSDI）问卷调查得分下降。2.2逍遥散类方治疗干眼2.2.1普通干眼郝晓凤等24发现，逍生散颗粒能够明显缓解眼部自觉症状，快速减轻患者痛苦。白雪25发现，舒肝明目汤能够明显缓解患者的眼部及全身症状，并且能够延长BUT、减少角膜荧光素染色着染区域面积。吉成玉18采用润目疏肝汤治疗干眼患者，发现该方能够改善泪膜功能，减轻眼部炎症反应。杨颖等26发现，对于肝郁气滞型干眼，使用丹栀逍遥散治疗14 d后，患者的干眼情况得到改善，且焦虑、抑郁状态评分降低。回世洋等27发现，丹栀逍遥散加减联合人工泪液能够有效降低OSDI量表评分，增加泪液分泌量，延长BUT，但对于角膜荧光素染色试验结果无明显影响。2.2.2睑板腺功能障碍型干眼睑板腺功能障碍会导致泪膜异常，进而出现眼部不适症状与炎症，是干眼重要的病因之一，约有65%的干眼患者存在睑板腺功能异常28。刘玲玲等29报道，丹栀逍遥散联合睑板腺按摩可以使眼部症状明显改善，OSDI评分降低。邱妙玲等30发现丹栀逍遥散汤药联合羟糖甘滴眼液能够提高总有效率，改善 BUT、泪河高度（tear meniscus height，TMH）、睑板腺评分等指标，且未报道任何不良反应。史薇等31采用加减逍遥散离子导入的方式治疗睑板腺功能障碍型干眼，结果显示该方法总有效率高，效果良好。2.2.3围绝经期干眼围绝经期女性因为体内性激素变化，导致泪液分泌减少，泪膜稳定性降低，是干眼的高发人群32。易昀敏等33发现，使用加味逍遥散联合聚乙二醇滴眼液治疗后，患者症状与治疗前相比有明显改善。孙文秀34在地夸磷索钠滴眼液的基础上联合加味逍遥散，发现总有效率更高。邹时鹏等35运用加味逍遥散结合针刺治疗围绝经期干眼，观察组眼部症状显著改善，总有效率达96.67%。蔡文丽等36发现，丹栀逍遥丸联合羟糖甘滴眼液可以更好地改善眼部症状与干眼指标，患者角膜情况好转。尹连荣等13发现，使用温肾逍遥汤能够明显减轻干眼患者的自觉症状。温肾逍遥汤的随机、双盲、双模拟的前瞻性研究37发现，使用温肾逍遥汤的治疗总有效率、症状积分、干眼指标均优于使用安慰剂的对照组。张照亚16发现，疏肝养阴明目汤能降低围绝经期干眼患者主观症状量表得分，疗效良好。表1逍遥散及其类方的信息方名逍遥散丹栀逍遥散/加味逍遥散温肾逍遥汤逍生散舒肝明目汤疏肝养阴明目汤疏肝润目汤润目疏肝汤组成柴胡、当归、白术、白芍、茯苓、生姜、炙甘草、薄荷牡丹皮、山栀子、柴胡、当归、白术、白芍、茯苓、炙甘草巴戟天、淫羊藿、当归、白芍、知母、柴胡、山栀子、白术、茯苓、甘草党参、当归、生地、白芍、麦冬、五味子、柴胡、薄荷柴胡、白芍、白术、当归、茯神、炙甘草、决明子、桑寄生、桑椹、夜交藤、薄荷柴胡、当归、白术、白芍、茯苓、炙甘草、玄参、醋香附、麦冬、生地、菊花、桑椹、枸杞子当归、白芍、柴胡、茯苓、炒白术、党参、麦冬、五味子、密蒙花、薄荷、甘草柴胡、白芍、五味子、茯苓、枸杞子、党参、炒白术、当归、薄荷、甘草治疗类型干眼睑板腺功能障碍型干眼/围绝经期干眼围绝经期干眼干眼干眼围绝经期干眼糖尿病性干眼干眼出处太平惠民和剂局方9内科摘要12高健生经验方13谢立科经验方14张怀安经验方15喻京生经验方16自拟方17自拟方18174中国中医眼科杂志2024 年 2 月第 34 卷第 2 期2.2.4糖尿病性干眼糖尿病是导致干眼发生的独立因素之一，糖尿病患者体内的高血糖微环境会对角膜与泪液的质量产生不良影响38。研究39发现，约有超过50%的糖尿病患者会出现干眼的表现。陈颖等40发现，疏肝润目汤联合普拉洛芬和玻璃酸钠滴眼液治疗14 d即能降低眼部症状评分，延长BUT、增加泪液分泌量。蔡红莲41发现，疏肝润目汤联合玻璃酸钠滴眼液不仅能够改善糖尿病患者的干眼眼表指标，还能降低餐后2 h血糖（2-hour plasma glucose，2hPG）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）水平。3逍遥散类方的作用机制3.1调节炎症因子在干眼的发病机制中，眼表炎症反应是最为直接的原因。研究36-37显示，白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）、IL-1 和 TNF-蛋白在泪液中的高表达水平与干眼的发生以及严重程度密切相关，降低炎症因子的水平是干眼治疗的有效指标。李欣等44发现，丹栀逍遥散加减能够显著降低干眼患者眼表IL-1、IL-6、TNF-、IL-18水平，且远期疗效良好。易昀敏等33报道，加味逍遥散灌胃45 d后的大鼠泪腺组织中IL-1、TNF-的表达降低。孙榕等45发现，使用丹栀逍遥散治疗干眼患者14 d后，可以降低眼表TNF-、IL-1表达水平，抑制炎症反应。3.2调节性激素据流行病学调查46显示，女性的干眼患病率普遍高于男性，而围绝经期女性干眼的发病率会进一步增高，性激素的变化对干眼的发生发展有重要调控作用，在泪腺、睑板腺和结膜上存在性激素的特异性受体。杨华等37发现，温肾逍遥散能够提高围绝经期女性干眼患者血清中雌二醇的含量。许彩儒等47发现，加味逍遥丸能够使绝经后女性血清中雌二醇水平升高。何晶等48对肝郁模型的雌性大鼠用逍遥丸灌胃，结果发现，大鼠血清雌二醇水平升高。HU T等49则发现逍遥散具有雌激素样作用。3.3调控细胞凋亡杯状细胞可以在眼表形成屏障，并具有湿润、维持泪膜稳定的功能，同时参与眼表免疫应答，维持稳态1。杯状细胞的数量和功能与干眼的严重程度有关50。祁怡馨等51使用干眼小鼠模型研究发现，相较于其他剂量，100 mg/kg的中剂量逍生散对杯状细胞数量及质量的改善最为明显。角膜上皮细胞对维持泪膜的稳定有重要作用，干眼的发生发展会对角膜上皮细胞不断造成损伤，使泪膜稳态下降，陷入恶性循环52。张志芳等53发现，逍生散可以使角膜上皮细胞的活性增加，凋亡数量减少，对于角膜上皮细胞有明显的保护作用。4小结干眼的发生与肝、血的关系密切，逍遥散类方则体现了疏肝养血法在干眼治疗上的有效性。在疏肝养血的基础上根据中医辨证论治的特色，对于肝经郁热型干眼，针对性地清热；对于围绝经期干眼，强调调和阴阳；对于糖尿病性干眼，注重养阴生津，都得到了良好的临床疗效。逍遥散类方不仅能够迅速缓解干眼患者的自觉症状，改善OSDI、视功能评分，而且安全性评价高，纳入的文献中未见任何不良反应报道。多数临床研究以BUT、泪液分泌试验、角膜荧光素染色作为疗效评价指标，一些研究在此基础上增加了炎症因子、杯状细胞、性激素的检测，进一步明确了逍遥散类方治疗干眼的机制。综上，逍遥散及其类方治疗干眼在临床上有重要的应用价值。但干眼是一种容易反复发作的慢性疾病，而目前逍遥散类方治疗干眼的研究中几乎很少涉及复发率、长期效果的观察。在未来的研究中，逍遥散类方能否降低复发率，保持良好的远期疗效值得进一步探索。参考文献1PFLUGFELDER SC,DE PAIVA CS.The Pathophysiology of Dry Eye Disease:What We Know and Future Directions for ResearchJ.Ophthalmology,2017,124(11S):S4-S13.2袁慧艳,刘健,张明明,等.干眼发病机制及致病因素的研究进展J.中国中医眼科杂志,2023,33(7):675-678,683.3唐颖,田甜,葛红岩.干眼症发病机制与发病因素的研究进展J.医学综述,2019,25(11):2196-2201.4彭清华,谢立科,王育良,等.国际中医临床实践指南干眼(2021-12-14)J.世界中医药,2022,17(16):2235-2239,2244.5佚名.黄帝内经 素问M.田代华,整理.北京:人民卫生出版社,2005:7,49,20.6佚名.黄帝内经 灵枢M.张新渝,马烈光,主编.成都:四川科学技术出版社,2008:527.7龙迭戈,黎玉婷,谢意,等.浅谈从肝论治干眼J.中华中医药杂志,2021,36(3):1466-1468.8赵艳青,李青松,黄丽,等.干眼中医证型分布规律及症状相关性研究J.中国中医眼科杂志,2019,29(1):19-24.9太平惠民和剂局.太平惠民和剂局方M.刘景源,整理.北京:人民卫生出版社,2007:229.10 马克信,苏芮,范吉平,等.逍遥散处方来源探讨J.山东中医杂志,2014,33(2):88-90.11 甄雪燕,代逸丹,赵歆.从明代文献看逍遥散的发展J.中医学报,2022,37(9):2020-2026.12 薛己.内科摘要M.申玮红,注解.北京:中国医药科技出版社,2012:56.13 尹连荣,高健生.自拟温肾逍遥汤治疗围绝经期干眼症的疗效观察J.中国中医眼科杂志,2011,21(5):253-255.14 郝晓凤,谢立科,李晓宇,等.谢立科教授眼科临证中医治疗经验撷菁J.中国中医眼科杂志,2020,30(6):423-426.15 刘文,谢立科,杨光,等.逍遥散加减方治疗眼科疾病之名医验方探析J.中国中医眼科杂志,2016,26(4):246-249.16 张照亚.疏肝养阴明目汤联合玻璃酸钠滴眼液治疗围绝经期干眼的疗效观察D.长沙:湖南中医药大学,2021:13-14.17 陈颖,刘伟,梁艳粉.疏肝润目汤治疗2型糖尿病并发于眼症效果观察J.西部中医药,2020,33(9):92-94.18 吉成玉.润目疏肝汤加减治疗肝郁气滞型干眼症的疗效观察175中国中医眼科杂志2024 年 2 月第 34 卷第 2 期J.中国现代药物应用,2020,14(20):225-227.19 姚贤凤,王利民,陈梅.疏肝健脾法联合中药电离子透入对青年干眼患者视功能泪液分泌和泪液中IL-1TNF-表达的影响J.眼科新进展,2019,39(2):149-152.20 钱丽君.逍遥散治疗干眼伴焦虑抑郁患者的临床疗效及其对CaMK信号通路调节机制研究D.南京:南京中医药大学,2022:64.21 赵举,尹永湘,曹华.逍遥散联合妥布霉素地塞米松治疗睑板腺功能障碍性干眼症的研究J.国际眼科杂志,2018,18(9):1731-1734.22 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