睡眠呼吸暂停综合症患者脑电微状态发生改变.pdf

Chinese Journal of Biomedical Engineering2023年10 月October2023中医Vol.42报程生国No.5学42卷5期学物睡眠呼吸暂停综合症患者脑电微状态发生改变熊馨杨鑫亮罗剑花易三莉贺建峰*（昆明理工大学信息工程与自动化学院，昆明650500)摘要：睡眠呼吸暂停综合症（SAS）是一种常见的睡眠障碍，传统上往往采用时频分析等方法研究其脑电信号的异常，都忽略了睡眠脑电的空间位置信息和特征的差异。采用微状态分析的方法，分别对健康人和SAS患者5个睡眠阶段（W、N1、N2、N3、REM）的脑电进行分析，探究SAS患者睡眠脑电特征在时间和空间上的差异。选取6 6 名SAS患者和10 名健康人的睡眠脑电，计算W-REM的全局场功率（CFP）并取CFP峰值数据进行聚类。得到4个微状态，这4个微状态地形图分别呈现为右额左后（A）、左额右后（B）、额枕中线（C）和额中线（D），并且计算微状态参数（出现频率、平均持续时间、覆盖率）。此外，还计算了微状态序列的静态属性全局方差（CEV），动态属性（熵率），转换概率和转移矩阵的对称性。最后，用Hurst指数来评估微状态序列的远程相关性。在W-REM阶段，健康人和SAS患者的出现频率、平均持续时间、覆盖率、CEV、转换概率、率、Hurst指数均存在显著差异（P0.01）。H u r s t 指数均大于0.5,具有远程相关性。与健康人相比,SAS患者W-N3阶段微状态B、C的持续时间降低。SAS患者CEV的SUM大于健康人，说明SAS患者大脑活跃度更高。W-N3阶段健康人的Hurst指数逐渐减小，长期记忆减弱，而SAS患者从N1-N3阶段Hurst指数逐渐减小。每个睡眠阶段健康人的嫡率都大于SAS患者，携带的脑电信息较少。关键词：睡眠脑电；微状态参数；微状态序列中图分类号：R318文献标志码：A文章编号：0 2 58-8 0 2 1（2 0 2 3）0 5-0 56 3-0 9Changes of EEG Microstate in Patients with Sleep Apnea SyndromeXiong XinnYangXinliangLuo JianhuaYi SanliHe Jianfeng(Faculty of Information Engineering and Automation,Kunming University of Science and Technology,Kunming 650500,China)Abstract:Sleep apnea syndrome(SAS)is a common sleep disorder.Traditionally,methods such as time-frequency analysis are used to study the abnormality of EEG signals,while ignoring the spatial locationinformation and difference in characteristics.In this paper,the method of microstate analysis was used toanalyze the EEG of five sleep stages(W,N1,N2,N3,REM)of healthy and SAS patients,and to explore thetemporal and spatial differences in sleep EEG of SAS patients.The sleep EEG of 66 SAS patients and 10 healthypeople was selected and the GFP of W-REM was calculated,and the CFP peak data were used for clustering.As a result,four microstates classes were obtained,the four microstate topographic maps were referred as rightfronto-left posterior（A),l e f t f r o n t o-r i g h t p o s t e r i o r （B),f r o n t o-o c c i p i t a l m i d l i n e （C)a n d f r o n t a l m i d l i n e(D),and the microstate parameters(occurrence frequency,average duration,coverage rate)were calculated.In addition,the static properties global explained variance（G EV),d y n a mi c p r o p e r t i e s (e n t r o p y r a t e),transition probabilities,and symmetry of transition matrices of the microstate sequence were calculated.Finally,the Hurst index was used to evaluate the long-range correlation of microstate sequences.In the W-REM stage,there were significant dfferences in the frequency,average duration,coverage rate,CEV,conversionprobability,entropy rate and Hurst index between the healthy people and SAS patients(P0.01).The Hurst index was greater than 0.5,with remote correlation.Indoi:10.3969/j.issn.0258-8021.2023.05.006dol:1o.3969/J.1ssn.0258-8021:2023.05.000收稿日期：2 0 2 1-0 8-10，录用日期：2 0 2 2-10-2 3基金项目：国家自然科学基金（8 2 0 6 0 32 9,8 2 0 6 0 7 0 143,2 0 2 2 0 1AT070108）*通信作者（Corresaponding authors），Ema i l:j f e n g h e f o x ma i l.c o m56442卷生报学程医国学物conclusion,compared with the healthy people,SAS patients had altered microstate parameters and sequences intheW-REM stage.Key words:sleep EEG;microstate parameters;microstate sequence引言睡眠呼吸暂停综合症（sleepapneasyndrome，SAS）是人在睡眠过程中最常见的一种睡眠障碍，具有打鼾、多梦、睡眠动作异常、头疼、高血压等症状 ，会引起一系列多系统损害。其中神经系统损害最为常见，且不同睡眠阶段大脑的波动和神经活动不同，严重影响患者的睡眠质量和身心健康。通过分析健康人和SAS患者不同睡眠阶段（清醒阶段（w a k e，W）、非快速眼阶段（non-rapid eyemovementsleep，NREM）和快速眼阶段（rapideyemovementsleep,REM），NREM 又包含N1、N2 和N3阶段2 的特征差异，为临床诊断提供参考。目前提取W-REM阶段的睡眠脑电特征大多基于时域、频域、时频域、非线性分析法和神经网络等，且研究的重点是分类准确率的提高，如Huang等3提取W-REM阶段的时域、频域和非线性特征，分类准确率均高于90%。Hassan等4使用Q小波变换提取特征，并用引导聚合（Bagging）进行分类，26种睡眠状态的分类准确率分别为9 2.43%、93.69%、94.36%、96.55%和99.7 5%。唐其彪等51提出将能量特征、样本和模糊嫡特征相结合的方式进行睡眠脑电的分类，准确率达到91.6 4%。Zhu等提出一种基于卷积网络和注意力机制的神经网络进行自动睡眠分期，W-REM的总体分类准确率达93.7%。上述研究睡眠脑电的方法尚未考虑电极的空间位置信息和特征变化而带来的差异。微状态是分析大脑瞬时状态的方法之一，具有丰富的时间和空间信息，脑电信号可以被视为一系列的微状态构成，因为头皮电位地形图在6 0 120ms内保持稳定，能够捕捉快速波动的脑电时空信息，并能够观察到微状态特征在毫秒时间尺度上的变化7 。大脑的瞬时全局功能状态反映在其电场结构上。聚类分析方法一致地提取了4种头表面脑电场结构，这些结构能够最佳地解释自发EEG记录中随时间变化的差异。这4种结构被称为EEG微状态A、B、C和D类，分别与言语/语音、视觉、主观感受-自主加工和注意力重定向有关8 。已有研究证明在行为状态、人格类型、神经精神障碍方面脑电微状态的差异 ，如微状态的持续时间缩短与认知功能的丧失有关0；精神分裂症患者微状态B、D 的平均持续时间缩短，微状态A、C的出现频率增高；癫痫患者微状态A的出现频率增加，微状态D的持续时间增长2 在睡眠研究方面，脑电微状态开始主要集中于W阶段，Brodbeck等13 将健康人NREM睡眠阶段与W阶段进行对比，发现W与N1的微状态参数相似，微状态B在N2较为显著，N3的平均持续时间增加。Kuhn等14 对嗜睡症患者和健康人在W-N3阶段的微状态参数进行分析，发现嗜睡症患者的平均持续时间短于对照组，在深睡眠中最显著。不同于传统的微状态参数分析法，微状态序列分析法是一种新的微状态量化方法，其特征属性也具有潜在的神经生理学意义15。张克旭16 针对局灶癫痫患者的脑电，不仅研究了其脑电的微状态参数，还研究了微状态时间序列的分形性质。Zhang等17 计算了健康人静息态脑电微状态序列的转移概率和嫡率，并分析了不同电极密度下微状态结果的可靠性。VonWegner等18 计算了健康人静息态脑电微状态序列的静态（global explainedvariance，G EV）和动态属性（率），分析不同聚类算法的差异。Tagliazucchi等19 提出一种度量脑电微状态序列的信息论方法，包括转移矩阵的对称性、Hurst指数等。据我们所知，目前还没有关于SAS患者在睡眠脑电的微状态参数和时间序列的相关研究。因此本研究对健康人和SAS患者W-REM阶段的微状态参数进行分析，并分析微状态序列的静态、动态属性和其他性质，包括CEV、率、转移概率、转移矩阵的对称性和Hurst指数。1材料和方法1.1实验材料实验数据来源于葡萄牙科英布拉大学睡眠医学中心的ISRUC-Sleep数据集【2 0】,这些生理信号的持续时间为8 h。选取6 6 名SAS患者，37 男2 9女，年龄（50 16）岁，均有呼吸暂停的症状；对照组选取10名健康受试者,9男1女，年龄（40 10)岁。共19个通道，选取6 个通道（F3-A2、C3-A 2、0 1-A 2、F4-A1、C4-A 1、0 2-A 1）的脑电信号，其余13个通道均为非脑电信号。降采样率为10 0 Hz，带通滤波0.3565馨，等：睡眠呼吸暂停综症患者脑电微状态发生改变熊5期35Hz，并进行平均参考。将数据分割成30 s的片段，SAS患者选取标记为CH、CA、O H、O A、M H 的片段。最终，健康人W、N1、N2、N3、REM 分别有1951、10 14、2 47 2、2 0 15、10 0 1段,SAS患者有8 1、1492、1937、419、116 3段。为了更好的对比SAS患者和健康人，按序选择相同数量的脑电数据片段，即8 1、10 14、1937、419、10 0 1段，减少片段数的差异。1.2实验方法选择健康人和SAS患者W-REM阶段的脑电数据，用X，表示，维度为（n，n c h），其中n,是脑电样本的数量，n是脑电通道的数量8 。微状态分析具体流程为首先，计算全局场功率（globalfieldpower，GFP），为了提高信噪比，使聚类结果更可靠，选取CFP的局部峰值点2 1。CFP在时间点i被定义为瞬时脑电的空间标准差，有8,=ZX/(n-1)(1)其次，用K均值聚类算法得到特征微状态。K均值聚类是一种比较成熟的聚类算法，从所有地形图中随机选取n个地形图作为“初始图”，每一个“初始图”分别与所有GFP峰值处的地形图进行比较，相关性最大的标记为一类，这些地形图的质量可用CEV来衡量，重复上述步骤直至GEV不再增加。K均值聚类的模型为12 1X,=A,+En,n=l,N(2)最后，与微状态地形图进行匹配得到微状态序列。微状态序列L，的计算表示为L,=argmax(X,A,)(3)式中，A，表示聚类产生的微状态地形图1.2.1微状态参数在得到微状态后，计算了以下微状态参数 ：出现频率（次/s）：反映了神经发生器被激活的趋势，即每个微状态在每秒内出现的平均次数。平均持续时间（ms）：微状态出现时保持稳定的平均时间长度。覆盖率（%）：量化每个微观状态映射的相对频率,即特定微状态标记（A、B、C、D)在所有微状态中所占的比率1.2.2静态属性和动态属性在得到微状态序列后，计算了健康人和SAS患者W-REM阶段的静态属性和动态属性。静态属性全局解释方差（globalexplainedvariance，G EV）指不包含微状态序列内时间相关的信息量，动态属性（率）捕获的是微状态序列的时间属性18 11.2.2.1GEVGEV可测量健康人和SAS患者每个睡眠阶段微状态地形图所解释的数据差异百分比。微状态序列L,的GEV值为118 Z,L.8.(ZX,A,)2GEV(4)g2式中，为离散时间导数1.2.2.2率嫡率常用来度量序列的时间属性，可观察序列具有多少不确定性2 3一p(xi,x.)ln(xi,xn)n(5)式中,p（x i，x,）表示特定微状态序列（x，,x，）的联合概率。1.2.3转移矩阵的对称性转移矩阵即微状态A、B、C、D 之间的转移概率。可观察健康人和SAS患者在W-REM阶段的4个脑功能区之间的转变，以确定哪个脑功能区的活跃度最高9。对称性可测试转移矩阵的非对角元素是否对称。即测试S,S,和SS，的转换是否以相同的速率发生。如果T是一个对称转移矩阵，则原假设可以表述为P(X+1=S，X,=S）=P(X,+=S,I X,=S,)。2f2fG_symmetry=2Zfln(6)+f渐近分布为G_symmetryX2n-1)/223n1.2.4Hurst 指数Hurst指数用于表示微状态序列的远程相关性或长记忆特性2 5。H=0.5,表明时间序列不存在记忆性;0.5 H1,表明序列存在长期记忆性;0 H0.5，表明长期记忆减弱。已经报道了将Hurst指数估计应用于微状态序列的方法2 6 1。运用重标极差法(R/S)计算Hurst 指数2 7 1R,1RS(7)RS一S.kS式中，R，表示时间序列的极差，S，表示标准差，h表示将微状态序列分为k组子序列，n，为微状态序列长度。566中42卷国医物报学程学1.2.5统计分析对SAS患者和健康人的特征进行统计分析，采用单因素方差分析来研究某个特征因素对SAS患者和健康人的影响。计算SAS患者和健康人的特征均值、离差平方和、F值和P值，并对P值进行FDR校正,若P0.05,则SAS患者和健康人有显著差异，否则反之进行对称检验时，根据式（6）求检验统计量，并求自由度，然后根据卡方分布求P值，若P0.01（为了提高精度，取显著水平为0.01），没有拒绝对称的零假设，即转移矩阵均具有对称性，说明不同状态的（S，S,），SS,的迁跃速率和SS，的迁跃速率相同，循环行为的预期降低，符号序列周期出现的概率降低。如健康人W阶段，CB和BC不满足CB-C的循环2.5Hurst 指数表5为健康人和SAS患者W-REM的Hurst指数,Hurst指数均大于0.5,具有长时间依赖性。W-N3，健康人Hurst指数逐渐减小，长期记忆减弱，REM介于W和NREM之间。SAS患者则从N1-N3Hurst指数逐渐减小，REMHurst指数最大。SAS患者N3-REMHurst指数大于健康人，W-N2小于健康人，即随着睡眠深度的加深患者大脑能获取更多睡眠脑电相关信息。对健康人和SAS患者的Hurst指数进行单因素方差分析，结果显示存在显著差异F(5,4)=4.051,P=0.000。表4W-REM转移矩阵的对称性Tab.4Symmetry of W-REM transfer matrix睡眠时期健康人/%SAS患者/%W95.4100N110068.6N258.167.0N398.296.2REM96.094.0表5W-REM的Hurst指数Tab.5Hurstindex of W-REM睡眠时期健康人/%SAS患者/%W86.175.3N184.676.7N274.272.7N367.868.6REM82.282.93讨论通过微状态分析法比较健康人和SAS患者W-REM阶段脑电活动的变化，发现健康人W和NREM的微状态聚类结果与Kuhn等14、Brechet等2 8 的结果类似，SAS患者W和NREM的微状态聚类结果与Britz等15 的结果类似。REM是一种特殊的神经状态，占健康成年人夜间睡眠的2 0%25%，在人的生理机制到复杂认知过程中具有关键作用，通常被定义为同质睡眠状态2 9。从图1可知，健康人和SAS患者REM的微状态地形图与W和NREM区别不大，且REM的微状态参数和序列相关的参数值均介于W-NREM之间，证实了REM是NREM和W之间外部信息处理的中间状态2 9。此外，支持情绪记忆处理的边缘和海马体旁区域在REM表现出增加的活动130 1，即REM与记忆处理息息相关，本实验REM的Hurst指数大于0.5，有长时间记忆性，在睡眠脑电的研究中也是非常重要的一个阶段。对SAS患者和健康人W-REM微状态参数进行对比分析。W阶段，SAS患者微状态C的持续时间、平均持续时间、覆盖率明显高于健康人，认知任务执行活动增加，且W时期眼和呼吸程度比较剧烈，若过度则会导致患者发病。N1是清醒到睡眠阶段的一个过度，此时，SAS患者与健康人相比，微状态的出现降低，平均持续时间增长，B和D的覆盖率降低，与W期表现出较大的变化，而本实验和文献13 健康人W与N1的参数变化较小。N2是轻睡眠到深睡眠的过度，眼电和心电信号趋于平稳5,而该阶段SAS患者的持续时间、平均持续时间均高于健康人，大脑的听觉、视觉、认知和注意力功能区都比较活跃，不符合进入睡眠的状态。N3是深睡眠时期，基本没有眼球运动和肌肉活动5，此时，SAS患者平均持续时间延长，持续时间降低，大脑处于异常稳定的状态。REM是人做梦的阶段，该阶段SAS患者微状态B、C、D 的持续时间降低，A、B、D 持续时间和覆盖率增加。因此，从参数上能体570中生42卷国医程物报学学现出SAS患者和健康人的区别，为诊断睡眠疾病提供帮助。对SAS患者和健康人W-REM静态（GEV）和动态属性（熵率）进行对比。SAS患者在W-N3阶段解释了更多的数据差异（见表1），微状态序列与基础脑电数据的近似程度更高18 。嫡常被用于衡量脑电微状态序列的复杂性，熵值低表明数据具有高度可预测性和规律性，否则反之31。SAS患者W-N3阶段熵值小于健康人（见表2），序列可预测性较高，捕获了更多睡眠脑电相关的时间动态信息。微状态序列的属性值也可以作为区分SAS患者和健康人的一种新指标。在W阶段，睡眠呼吸暂停导致状态B-C的转换概率增高（见表3），C与认知控制网络相关，以往的研究表明,SAS患者在认知功能方面发生改变,如记忆力、执行能力和操作能力下降32 。N1-REM阶段,SAS患者从状态BA、D C、A-D 切换的频率更高,其中,微状态D与SAS患者难以维持警觉和注意力有很大关系，BA的切换表明SAS患者可能与A类激活区（中回和上回)有关,先前研究发现睡眠剥夺严重影响语音信息处理33O本实验的Hurst指数结果是在长时间序列下计算得到。张克旭等16 提出16 32 ms的短时间序列可解释长时间范围神经网络变化的能力，因此选取SAS患者30 s的一个片段，W-REM的Hurst指数分别为0.6 92、0.6 58、0.7 0 8、0.7 52、0.6 15,随着睡眠深度的加深,Hurst指数逐渐增大，与表5的结果不符。当数据超过12 0 s时，随着睡眠深度的加深Hurst指数逐渐降低。睡眠脑电的短时间序列也可解释长时间范围神经网络变化的能力。SAS患者从清醒进人睡眠状态，长时间记忆能力较健康人差（见表5），当从N3-REM阶段，长时间记忆较健康人增加，很可能与SAS患者深睡眠和REM睡眠的时间缩短有关334结论运用微状态分析法对健康人和SAS患者W-REM的微状态参数、微状态序列进行分析，使用统计分析方法分析健康人之间、SAS患者之间和健康人与SAS患者之间W-REM阶段4个类别的微状态参数、健康人与SAS患者之间的静态属性、动态属性、转移概率和Hurst指数的差异性。健康人和SAS患者W-REM阶段4个微状态类别的参数、转换概率、率、Hurst指数均有显著差异（P0.05）。健康人W-N3阶段GEV的SUM逐渐降低，SAS患者N2-N3阶段GEV的SUM增大,REM介于NREM和W之间，且SAS患者GEV的SUM大于健康人，说明SAS患者大脑活跃度更高。W-N3阶段健康人的Hurst指数逐渐减小，长期记忆减弱，REM阶段Hurst指数介于W和NREM之间。SAS患者从N1-N3阶段Hurst指数逐渐减小,REM阶段Hurst指数最大。每个睡眠阶段健康人的熵率都大于SAS患者，睡眠阶段健康人携带的脑电信息较少。参考文献葛靖，刘子龙.基于CNN和LSTM的睡眠呼吸暂停检测算法J.电子科技,2 0 2 1,34(2)：2 1-2 6.2Wolpert EA.A manual of standardized terminology,techniquesand scoring system for sleep stages of human subjects J.Electroencephalography&Clinical Neurophysiology,1969,26(2):644-644.3Huang W,Guo B,Shen Y,et al.Sleep staging algorithm basedon multichannel 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