斯鲁利单抗注射液致间质性肺炎不良反应1例分析.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2213DOI:10.19803/j.1672-8629.20230445 中图分类号：R979.1文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）02-0213-03作者简介：陈玉艳，女，硕士，药师，临床药学。*通信作者：张晋，女，主治医师，中西医结合。E-mail:斯鲁利单抗注射液是一种针对人类程序性死亡蛋白 1（PD-1）的选择性、结构稳定、高亲和力重组人源化 IgG4 单克隆抗体，由于不存在抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性，因此具有较好抗肿瘤效果，在许多肿瘤类型中显示出良好的生存益处1。2022 年 3月25日在中国首次获得批准，用于治疗对先前标准治疗无效的晚期不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤成年患者2。本文分析本院 1例使用斯鲁利单抗注射液斯鲁利单抗注射液致间质性肺炎不良反应 1 例分析陈玉艳1，张明霞1，张涛1，张晋2*（1中国人民解放军联勤保障部队第九四医院药剂科，甘肃 兰州 730050；2中国人民解放军联勤保障部队第九四医院呼吸与危重症医学科，甘肃 兰州 730050）摘要：目的分析斯鲁利单抗注射液致肺损伤发生率及相关风险因素，为临床用药提供参考。方法对1例斯鲁利单抗注射液致间质性肺炎不良反应患者的临床资料进行分析，并对国内外文献进行回顾总结。结果本例患者使用注射用奈达铂及依托泊苷注射液联合斯鲁利单抗注射液进行化疗，在联合化疗第2个疗程（即总第3 个化疗疗程）出现间质性肺炎不良反应，经关联性分析判断为斯鲁利单抗注射液所致。文献分析显示斯鲁利单抗注射液致肺损伤不良反应的发生率为1.6%8.2%，相关风险因素主要有吸烟史、烟草暴露史、患者的体能状态不良、年龄、肺部基础疾病及肺部放疗史等，推荐用于 65岁以下患者。结论临床应注意斯鲁利单抗注射液间质性肺炎风险，用药前充分评估患者的潜在风险因素，尽早预防，用药期间密切关注患者呼吸系统症状，一旦怀疑药物相关性肺损伤应及时复查患者肺部影像学、肺功能及动脉血气等，并评估其严重程度，及时做出处理，以降低患者用药风险。关键词：斯鲁利单抗；注射液；药物性肺损伤；间质性肺炎；药品不良反应One case of interstitial pneumonia caused by serplulimab injectionCHEN Yuyan1,ZHANG Mingxia1,ZHANG Tao1,ZHANG Jin2*(1Department of Pharmacy,The 940th Hospital of Joint Logistic Support Force of PLA,Lanzhou Gansu 730050,China;2Department of Respiratory and Critical Care Medicine,The 940th Hospital of Joint Logistic Support Force of PLA,Lanzhou Gansu 730050,China)Abstract:Objective To analyze the incidence of lung injury caused by serplulimab injection and related risk factors so as to provide data for clinical use.Methods The clinical data of one case of adverse reactions-interstitial pneumonia-caused by serplulimab injection was analyzed while the related literature was reviewed and summarized.Results One patient was treated with chemotherapy using injectable nedaplatin and etoposide injection in combination with serplulimab injection,who developed interstitial pneumonia during the 2nd course of combined chemotherapy(a total of three courses),which was determined to be due to the serplulimab injection by correlation analysis.The incidence of lung injury caused by serplulimab injection ranged from 1.6%to 8.2%according to literature,and the associated risk factors included history of smoking,history of tobacco exposure,poor health status,age,underlying lung disease and history of lung radiotherapy.This injection was recommended for use in patients under 65.Conclusion Clinicians are to be alert to the risk of interstitial pneumonia attributed to serplulimab injection.Prior to medication,thorough assessment of potential risk factors is crucial,and precautions need to be taken.During medication,respiratory symptoms of the patient should be closely monitored.In case of drug-related lung injury,pulmonary imaging,pulmonary function and arterial blood gas of the patient have to be examined before the severity is assessed to ensure quick interventions and safety of the patient.Keywords:serplulimab;injection;drug-related lung injury;interstitial pneumonia;adverse drug reaction致间质性肺炎的病例，并通过文献回顾分析其肺损伤的发生率、相关风险因素及处理措施，以期为临床用药提供参考。1 病例资料患者，男，64 岁。于 2022 年 8月受凉后出现阵发性咳嗽、咳少量白色黏痰，对症治疗后患者症状略减轻，后患者咳嗽加重，痰中带血，色鲜红，自觉胸前闷痛，长时间活动后胸闷、气短，休息后缓解，余无特殊。2023 年1月16日，胸部增强 CT 示：右肺占位性病变，肺不张，左肺下叶少许片状密度增高影。支气管镜病理回报：（右主支气管开口）形态学改变结合免疫组化染色结果，符合肺小细胞癌。诊断为“肺中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2214癌，右，小细胞肺癌，广泛期；骨继发性恶性肿瘤、肾上腺继发性恶性肿瘤”。自2023 年1月20 日开始患者行 EP 方案化疗，即 0.9%氯化钠注射液 500 mL+注射用奈达铂 100 mg 静脉滴注（ivgtt）立即（st）d 1联合 0.9%氯化钠注射液 500 mL+依托泊苷注射液100 mg ivgtt 每日1次 d 13。第一个化疗疗程结束，患者未出现不良反应，后每 4 周进行1次化疗，每次化疗持续 3 d。于第 2 个化疗疗程开始（2023 年 2 月18日），在患者原有化疗方案上加用 0.9%氯化钠注射液 100 mL+斯鲁利单抗注射液 200 mg ivgtt d 1联合治疗，在联合化疗的第 2 个疗程开始后第 2 天（2023 年 3月17日），患者出现咳嗽、胸闷、气短较前加重，吸氧后指脉氧 95%，体格检查胸部有细小湿啰音，复查胸部 CT 提示间质性肺炎改变，各项传染病相关指标检测均正常。综上考虑患者的临床病程是由药物引起的肺损伤，首要怀疑药物为斯鲁利单抗注射液，停用斯鲁利单抗注射液，给予患者强的松 40 mg 口服（po）每日1 次抗炎治疗后，患者气短症状及肺部影像学均好转。2 国内外文献分析斯鲁利单抗注射液是一种针对 PD-1 的完全人源化 IGg4 单克隆抗体，说明书提示其可以导致免疫相关性肺炎的发生，发生时间在 0.0316.72 个月，但有关斯鲁利单抗相关性肺毒性不良反应发生率尚不明确。检索国内外文献，检索时间从建库至 2023 年6月30 日。以“斯鲁利单抗”“肺损伤”“间质性肺炎”等中英文关键词检索 PubMed、中国知网、万方数据及维普网，文献调研显示，接受斯鲁利单抗的患者，其肺炎的发生率在 1.6%8.2%3-4。6 项临床试验中，对 320 名接受 3 mgkg-1斯鲁利单抗的患者进行了安全性的评估，2.2%的患者发生了免疫相关性肺炎5。1项 389 例患者使用斯鲁利单抗联合卡铂及依托泊苷化疗的广泛期小细胞肺癌的研究中，发生肺炎的患者占 8.2%，有 0.8%的患者发生了免疫相关性肺炎4。1项纳入 108 例患者 MSI-H 实体瘤的单臂开放标签二期临床研究中，患者每 2 周静脉注射 1 次3 mg kg-1斯鲁利单抗，研究显示有5 例患者出现肺炎，占4.6%6。目前，各研究所报道的斯鲁利单抗相关肺毒性的发生率波动较大，这可能与研究时间及随访时间长短有关，且各研究仅报道了肺相关不良反应的发生率，有关肺毒性发生的相关风险因素尚不明确，这使得临床医生难以评估患者用药潜在的风险，可能会增加患者的死亡风险。药物性肺损伤的机制主要分为细胞毒性和过敏反应 2 种，抗癌药物导致肺损伤的机制一般为细胞毒性7。间质性肺疾病是药物性肺损伤中最常见的类型，约占药物性肺损伤的 70%，而间质性肺炎是其表现形式之一8。据报道，吸烟史、烟草暴露史、患者的体能状态不良、年龄、肺部基础疾病及肺部放疗史等是药物性肺损伤的危险因素9-10，值得注意的是，65 岁以上不良反应的发生率是年轻人的 2 倍11。WANG 等12采用网络荟萃分析法，从总生存期、无进展生存期、客观有效率、不良事件3 级等角度分析了一线免疫检查点抑制剂联合化疗治疗广泛期小细胞肺癌的有效性和安全性，结果显示斯鲁利单抗注射液联合化疗方案具有良好的有效性跟安全性，被推荐用于65 岁以下的年轻患者。该结果与说明书推荐结果相符，说明书提示其在 65 岁老年患者中的应用数据有限，应慎用。3 药品不良反应相关性评价斯鲁利单抗注射液说明书推荐其联合卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗，推荐用法用量为 4.5 mgkg-1 ivgtt 每 3 周1 次。该患者使用注射用奈达铂及依托泊苷注射液联合斯鲁利单抗注射液进行化疗，在联合化疗第 2 个疗程（即总第 3个化疗疗程）开始后的第2 天，患者出现胸闷、气短，休息及吸氧后减轻，监测周围指脉氧 95%，复查胸部 CT 提示间质性肺炎改变，用药与间质性肺炎的发生存在明显的时间相关性。除斯鲁利单抗注射液外，注射用奈达铂及依托泊苷注射液被怀疑是其他可能致病的药物。文献调研显示，继发于依托泊苷的间质性肺病极为罕见13。奈达铂说明书提示其致间质性肺炎的发生率0.1%。此外，在奈达铂和依托泊苷联合化疗的第1 个疗程后，患者的临床症状较之前并没有表现出显著的变化，胸片提示肺间质未见明显渗出，且在停用斯鲁利单抗注射液并给予强的松治疗后患者的临床症状及肺部影像学较前好转，后继续使用 EP 化疗方案化疗 2 个疗程，患者的临床症状及肺部影像学较前未呈进行性加重。同时，患者的肺部影像学检查提示为间质性肺炎，这与肺癌的进展表现有明显差异。综上，依据国家药品不良反应监测中心的关联性评价标准14，认为导致该患者间质性肺炎不良反应的药物“很可能”是斯鲁利单抗注射液。免疫抑制剂相关性肺炎常见临床表现为新发或加重呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等，肺部听中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2215诊可闻及湿性啰音或 Velcro 啰音，且其肺部影像表现多样，常见双肺野散在或弥漫性磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚及纤维条索影等，是免疫治疗相关死亡的独立风险因素，增加患者的临床死亡风险10。斯鲁利单抗引起肺损伤的发生率较高，且可导致间质性肺疾病的发生，这提示临床医生需严格掌握其临床用药指征及相关不良反应的临床特征、治疗措施等，用药前应结合患者情况评估其潜在风险因素，严密观察患者临床症状，对于新发的呼吸系统相关症状应及时评估，并完善胸部影像学检查及肺功能的监测。如果明确药物性肺损伤，应及时停药，评估患者病情严重程度并给予相应的治疗措施。轻度患者延迟免疫抑制剂治疗，待患者症状缓解且肺部影像学检查证实病情痊愈可考虑重新使用；中度以上患者需给予氧疗、止咳平喘等对症治疗，并给予激素治疗以抑制炎症的进展及防止炎症好转后的肺间质纤维化，同时应监测患者血氧饱和度、动脉血气及肺功能等。此外，还应避免增强肺毒性的因素，如高浓度吸氧等15。4 结论斯鲁利单抗注射液安全性的研究数据有限，有关其肺毒性危险因素尚未进行系统性的研究分析，其危险因素尚未完全明确。药物相关性肺损伤重在预防，因此，对于年龄65 岁、既往有吸烟史、烟草暴露史、肺部放疗史及肺基础疾病的患者，建议临床医生充分做好用药前的评估，在用药过程中密切关注患者呼吸道相关症状，必要时行肺部影像学、肺功能及动脉血气等检查。一旦怀疑药物相关性肺损伤，及时评估患者病情的严重程度，必要时停药并给予对症处理。参考文献1 LEE A.Serplulimab:first approvalJ.Drugs,2022,82(10):1137-1141.2 QIN S,LI J,ZHONG H,et al.Efficacy and safety of HLX10,a novel anti-PD-1 antibody,in patients with previously treated unresectable or metastatic microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient solid tumors:a single-arm,multicenter,phase 2 studyJ.J Clin Oncol,2021,39(15):2566-2566.3 SONG Y,ZHANG B,XIN D,et al.First-line serplulimab or placebo plus chemotherapy in PD-L1-positive esophageal squamous cell carcinoma:a randomized,double-blind phase 3 trialJ.Nat Med,2023,29(2):473-482.4 CHENG Y,HAN L,WU L,et al.Effect of first-line serplulimab vs placebo added to chemotherapy on survival in patients with extensive-stage small cell lung cancer:the ASTRUM-005 randomized clinical trialJ.JAMA,2022,328(12):1223-1232.5 SHANGHAI HENLIUS BIOTECH,INC.Serplulimab injection:Chinese prescribing 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