去银合剂疗效的预测因素及其在生物制剂治疗银屑病中的增效作用.pdf

药物治疗学摘要目的：本研究旨在探究去银合剂治疗银屑病的疗效，并分析其疗效与不同影响因素之间的关系及其对生物制剂治疗的增效作用。方法：本研究纳入共396例银屑病患者，根据病史将患者分为生物制剂组（n=98）、去银合剂辅助生物制剂组（n=62）、去银合剂单用组（n=236）。收集病史资料中患者的性别、病程、疾病类型、初始发病部位、瘙痒程度、复发与否及复发时间、是否长期吸烟、关节疼痛情况、银屑病家族史、指、趾甲损害、治疗方案及银屑病面积严重程度指数（PASI）、体表面积评分（BSA）。分析去银合剂疗效的影响因素并分析其与生物制剂联用的效果。结果：去银合剂辅助生物制剂治疗后，患者PASI90应答率升高至72.6%（P=0.014）。去银合剂治疗应答PASI50的患者中，复发间隔超过半年较未应答者增多（50%vs.33.6%，P=0.045）。银屑病皮损体表面积（OR=0.960，P=0.000）、长期吸烟史（OR=2.10，P=0.046）及银屑病类型（OR=2.47，P=0.015）皆为去银合剂疗效的影响因素。结论：去银合剂对生物制剂治疗银屑病有增效作用，并在复发间隔大于半年的患者中更具优势。长期吸烟史、银屑病类型及皮损体表面积皆可影响去银合剂的疗效。关键词银屑病；生物制剂；复发；去银合剂中图分类号：R751.05；R932文献标志码：A文 章 编 号：1009-2501(2024)04-0460-06doi：10.12092/j.issn.1009-2501.2024.04.015银屑病是一种慢性复发性的免疫炎症性皮肤病。在中医史上，银屑病被称为“干癣”、“白壳疮”、“白疕”等，其中“白疕”是银屑病在中医领域的规范病名1-2。中医理论中，银屑病主要是由血液中热毒积聚、循环血液不足、淤血阻塞、生风生燥、皮肤失养所导致的，其病机分别与六淫、脏腑及经络相关2。银屑病的病程分别为进行期、静止期和退行期，中医学将其对应至三种证型，即血热证、血瘀证以及血燥症3。血热证时常见新发的红斑且颜色鲜红；血瘀证时病况稳定，无显著增多与消退；而血燥证时，患者皮损消退，红斑淡去仅残留色沉。已有流行病学研究证明血热、血瘀和血燥证占银屑病患者的77.2%，另有毒热郁营证（红皮病型）、毒热阻络证（关节病型）等3。在疾病初期，往往以血热证为主，随着病情的发展，血燥证逐渐显现；而随着时间的推移，多以血瘀证为主要治疗对象。其中，血热证往往标志着疾病的起始，也常常是疾病发展的关键点。去银口服液（Quyin Koufuye），又名去银合剂，以制乌梅、珍珠母、蜀羊泉、莪术、甘草片、麦饭石为其成分，主收敛生津，清热润燥，活血散积。常用于血燥瘀热，皮肤失养所致的银屑病。制乌梅性温和，于肺经有益，主润肺生津，常用于长期咳嗽和虚热导致的消渴4-5。珍珠母有助于平衡阴阳，安定情绪，益肝、心经，常用于治疗肝2023-11-14 收稿2024-02-09 修回国家重点研发计划（2023YFC2508100）；国家自然科学基金（82003382）；白求恩公益基金会（J202301E036）杜娟，通信作者，女，博士，副主任医师、副教授，硕导，研究方向：免疫炎症性皮肤病。E-mail：dendritic_林岚梅，共同第一作者，女，在读博士生，研究方向：免疫炎症性皮肤病。E-mail：去银合剂疗效的预测因素及其在生物制剂治疗银屑病中的增效作用杜 娟1，林岚梅1，董灿彬1，颜克香1，高 建21复旦大学附属华山医院皮肤科，上海 200030；2上海儿童医学中心，上海 200127中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办CN 34-1206/R，ISSN 1009-2501http:/2024Apr;29(4):460-465460中国临床药理学与治疗学 2024 Apr;29(4)阳上亢、滋养血液等症状6。蜀羊泉可清热解毒，多用于热毒疮痈、咽喉肿痛、皮肤痒疹7。莪术可行气破血、消积止痛8。而甘草和中缓急，调和众药9。去银合剂，泻补皆有之，即起到解血燥瘀热的作用，又在泻补之间维持平衡，在疾病伊始（即血热证期）即可发挥作用。在临床实践中，去银合剂作为华山医院的经典中药配方，在多数患者中展现了良好的疗效。然而，目前该药剂尚缺乏明确的应用指南和临床研究支持，以指导其使用并对其治疗效果进行评估。此外，在银屑病的治疗全面进入生物制剂时代，银屑病皮损可得到极大程度改善，但仍然不能避免银屑病的复发。中药合剂能否在当下生物制剂时代为患者带来更多的获益需大量临床数据支持和验证。为帮助医生更好地使用去银合剂，本文分析了各项影响因素对去银合剂疗效的影响，确立去银合剂在生物制剂中的辅助作用，为患者的个性化治疗提供参考。1 1资料与方法1.1研究对象本研究回顾性分析本院银屑病专病门诊2021年6月至2023年10月收治的银屑病患者396例，所有研究对象均符合银屑病诊疗标准10。纳入标准：年满18周岁、临床诊断银屑病的患者。排除标准：药物诱导的银屑病；显著降低患者免疫力的躯体疾病（血液、神经、感染性疾病，以及肝、肾、肺）。1.2研究分组纳入的银屑病患者396例分为去银合剂辅助生物制剂组（n=62），生物制剂组（n=98），去银合剂单用组（n=236）。去银合剂辅助生物制剂组指在当前病程中使用去银合剂及生物制剂治疗的银屑病患者；生物制剂组指在当前病程中仅使用生物制剂治疗的银屑病患者；去银合剂单用组指在当前病程中使用去银合剂为主的口服药物治疗，配合或不配合外用药物。生物制剂组及去银合剂辅助生物制剂组患者皆为寻常型银屑病中的中重度斑块型银屑病亚型，去银合剂单用组中包括寻常性银屑病患者224例（其中中重度斑块型占 54 例），其他银屑病类型12例。1.3资料收集收集病史资料中患者的性别、病程、疾病类型、初始发病部位（头皮为银屑病皮损的特殊部位11，而在临床诊疗中下肢常为缓解较慢部位）、瘙痒程度（分为无瘙痒、轻度瘙痒及中重度瘙痒）、复发与否及复发时间、是否长期吸烟（定义为每日抽烟、支数不限）、关节疼痛情况、银屑病家族史、指、趾甲损害、治疗方案。1.4检测指标通过银屑病面积严重程度指数（PASI）对银屑病进行严重程度的临床评估。以体表面积评分（BSA）来定量反映银屑病皮损的分布面积。根据指南及文献针对传统系统用药和生物制剂的不同治疗目标，在单纯使用去银合剂的患者中，达到PASI50被定义为有效；在使用生物制剂治疗的患者中，达到PASI90被定义为有效干预12。“PASI50”、“PASI90”指的是与基准线水平相比，PASI 绝对值评分下降 50%和 90%。Deta PASI为（PASI评分差值/基线水平）%。1.5统计学处理所有分析均采用SPSS 20.0统计软件包进行。用卡方检验对患者性别、DetaPASI、皮损初始部位及瘙痒程度进行分析。使用t检验对不同患者PASI基线评分进行分析。分析患者是否复发时间间隔（卡方检验）及病程（t检验）与PASI50应答的关系。将皮损散发或是泛发（BSA）、银屑病病程、有无指甲损害、有无关节痛、长期吸烟史、银屑病类型、家族史纳入上述因素构建多因素Logistics回归模型，分析去银合剂疗效的预测因素。使用以受试者工作特征曲线（ROC）进行BSA分值与去银合剂疗效的预测。P0.05）。性别比例中，去银合剂辅助生物制剂组（男44人，女18人）；生物制剂组（男72人，女26人），两组间性别差异无统计学意义（P0.05）；使用去银合剂辅助生物制剂组治疗后，患者的PASI评分改善由 85.56%提高至 89.61%，其中对 PA-SI90 应 答 率 为 72.6%，高 于 使 用 生 物 制 剂 组（53.1%），差 异 具 有 统 计 学 意 义（2=6.061，P=0.014），结果详见Tab.1。461Chin J Clin Pharmacol Ther 2024 Apr;29(4)Tab.1General data and curative effects of group Biologics&Quyin Koufuye and group biologic agentIndexSex(M/F)Initial PASI ScoreDeta PASI(%)PASI90 responsePASI90 non-responseBiologics&Quyin Koufuye44/1813.167.9089.6118.2245(72.6%)17(27.4%)Biological agent72/2612.465.8785.5618.1852(53.1%)46(46.9%)P-value0.7300.5240.1722=6.061，P=0.0142.2去银合剂单用组对复发超过半年的患者的疗效在去银合剂治疗前后，患者的PASI评分由（9.437.27）分下降至（5.444.43）分（P=0.0000.05）。结果详见Tab.2。2.3长期吸烟、银屑病皮损体表面积及银屑病类型均为去银合剂疗效的预测因素Fig.1表明随着银屑病皮损体表面积的增加，去银合剂的PA-SI50 应答率降低，差异具有统计学意义（OR=0.960，95%CI 0.940.98，P=0.000）；相对于有长期吸烟史的患者，无长期吸烟史患者对去银合剂治疗的应答率更高，差异具有统计学意义（OR=2.10，95%CI 1.014.38，P=0.046）；相对于中重度斑块型银屑病的患者，其他类型的患者在去银合剂的治疗下更易达到PASI50（OR=2.47，95%CI 1.205.21，P=0.015）。Tab.2The relationship between the efficacy of Quyin Koufuye and the course and interval of psoriasis recurrence(n=236)IndexQuyin KoufuyeInterval 6 monthsInterval6 monthsCourses(months)PASI Score(Before)9.437.27PASI50 response27(50%)27(50%)34.3520.46PASI Score(After)5.444.43PASI50 non-response71(66.4%)36(33.6%)13.580.96P-value0.0002=4.030P=0.045P=0.0540.65(0.30-1.42)0.96(0.94-0.98)1.00(0.97-1.00)1.07(0.54-2.14)1.66(0.90-3.08)2.10(1.01-4.38)2.47(1.20-5.21)-2 0 2 4 60.2740.05）。对入组患者的初始发病部位进行分析，在应答及未应答PASI50患者中初始发病位置的占比，头皮（50.0%vs.47.1%）、下肢（21.4%vs.21.0%）及其他部位（28.6%vs.31.9%），差异无统计学意义（2=0.310，P=0.8560.05）。462中国临床药理学与治疗学 2024 Apr;29(4)Tab.3The relationship between PASI50 response to Quyin Koufuye and the degree of itching,as well as the Initial Site of OnsetIndexItchingInitial site of onsetNonMildModerate/severeScalpLower limbsOthersPASI50 Response23(23.5%)45(45.9%)30(30.6%)49(50.0%)21(21.4%)28(28.6%)PASI50 Non-response34(24.6%)65(47.1%)39(28.3%)65(47.1%)29(21.0%)44(31.9%)P-value2=0.158P=0.9242=0.310P=0.8562.5去银合剂疗效的ROC曲线在ROC曲线中，AUC=0.763，95%置信区间为 0.6720.800，与参考线比较差异具有统计学意义（P=0.000），约登指数最大值为0.402，对应的决策阈值为BSA评分=26.55，结果详见Fig.2。1-SpecificityROC Curve0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.01.00.80.60.40.20.0Sensi?vityDiagonal segments are produced by?es.Fig.2ROC curve for BSA to predict the efficacy of QuyinKoufuye3讨论随着分子生物学技术的不断发展，银屑病的靶向生物制剂表现出了良好的疗效，被各国指南批准成为系统治疗药物的一线选择13-16。在生物制剂治疗银屑病的时代下，去银合剂又起到怎样的作用也暂未可知。为了促进更有针对性的用药，做到个体化用药，本研究纳入共396例银屑病患者进行回顾性分析以使去银合剂的用药得到更加精确的指导。生物制剂疗效因人而异，并非所有银屑病患者都可应答 PASI90。本研究证明去银合剂联合生物制剂治疗的患者对 PASI90的应答率在统计学意义上高于仅使用生物制剂的患者。对于无法应答PASI90的患者，去银合剂可作为联合治疗起到增效作用。值得注意的是，去银合剂对非中重度斑块型银屑病的疗效高于中重度斑块型银屑病。而中重度斑块型银屑病是生物制剂治疗银屑病在中国应用的主要范畴，去银合剂不仅增效生物制剂，在非生物制剂应用范畴的银屑病治疗中也极占优势。此外，在传统系统疗法中，当患者与基线PA-SI 相比改善超过50%时，被定义为缓解，否则被定义为无缓解。随着生物制剂进入临床使用，银屑病的总体疗效大大提高，治疗目标也随之增高，PASI90被作为评价银屑病生物制剂治疗效果的指标12。因此在分析去银合剂对生物制剂的增效功能以及去银合剂本身疗效时使用了不同的疗效判定指标。银屑病是一种免疫介导的慢性复发性皮肤病，尽管生物制剂可达到较高的皮损清除率，但仍不能根治。银屑病的复发是目前银屑病治疗中的重点17。因此，本研究进一步研究去银合剂对复发银屑病患者的疗效。回顾性分析显示，在去银合剂治疗应答达到PASI50的患者中，皮损复发时间间隔半年以上的患者比例高于未应答组并具有统计学意义。由此，可以考虑去银合剂是否对复发时间间隔较长的患者更加适用而非短期。此外，银屑病湿疹化也是在生物制剂治疗后发生的一个矛盾性皮肤反应，现已被许多研究者关注18。而瘙痒正是银屑病湿疹化后IL-13炎症因子增多导致的一个临床症状19。因此，本研究统计了瘙痒程度与去银合剂疗效的相关性。目前数据证明，去银合剂的疗效与瘙痒程度暂无统计学意义的相关性。那么我们认为，去银合剂的使用不受银屑病湿疹化的影响。为了使去银合剂的使用更加具有针对性，运用二元逻辑回归模463Chin J Clin Pharmacol Ther 2024 Apr;29(4)型预测去银合剂疗效的相关影响因素，设立预测模型，发现患者的长期吸烟史、皮损体表面积及银屑病类型皆为其疗效的预测因素。其中以BSA评分作为ROC预测的主要指标，发现26.55分为其决定阈值，为去银合剂的临床使用提供进一步指导。此外，去银合剂疗效与银屑病病程可能存在相关性（34.3520.46个月vs.13.580.96个月），但差别无统计学意义，在进一步扩大样本量后可能有新的发现。综上所述，去银合剂作为一种以“补泻虚实”为主要原理，运用历史良久的中成药制剂，可增效生物制剂，并在非生物制剂应用范畴的银屑病治疗中有显著优势，并且其疗效与患者的长期吸烟史、体表皮损面积及银屑病类型都具有统计学相关性。复发时间间隔半年以上的患者可倾向使用去银合剂，其使用不受银屑病湿疹化的影响。谨以本文为去银合剂的临床运用提供建议基础，以期更具有针对性的用药。参考文献1Rendon A,Schkel K.Psoriasis pathogenesis andtreatmentJ.Int J Mol Sci,2019,20(6):1475.2 邓丙戌,姜春燕,王萍,等.银屑病的中医证候分布及演变规律J.中医杂志,2006,10:770-772.3 姚乃礼.中医证候鉴别诊断学M.北京:人民卫生出版社,2002,55-61.4 国家药典委员会.中国药典：一部S.北京:中国医药科技出版社,2020,81.5 李逸飞,周镯,曹园,等.基于网络药理学探讨乌梅敛肺涩肠功效的作用机制J.药学与临床研究,2022,30(4):294-299.6 田旭.珍珠母治疗肝性不寐J.实用中医内科杂志,2011,25(10):82-83.7 时树强.白英与蜀羊泉的区别J.光明中医,2014,29(9):2001-2002.8 林敬祯,黄鼎,谭勇,等.中药莪术本草考证J.亚太传统医药,2023,19(3):189-192.9 李亚飞,张其成.以甘草为中心论中医药的中和思想J.中医学报,2020,35(4):734-737.10中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会.中国银屑病诊疗指南(2023版)J.中华皮肤科杂志,2023,56(7):573-625.11 Wang TS,Tsai TF.Managing scalp psoriasis:An evi-dence-based reviewJ.Am J 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therapy.METHODS:Thisstudy included a total of 396 patients with psoria-sis.Based on the patient history,participants werecategorized into the biologics group(n=98),QuyinKoufuye-assisted biologics group(n=62),and QuyinKoufuye monotherapy group(n=236).Patient histo-ry data were collected,including gender,durationof illness,disease type,initial site of onset,degreeof itching,recurrence status and time,smokinghabits,joint pain,family history of psoriasis,naildamage,treatment plan,and PASI/BSA scores.Aretrospective analysis was conducted to identifyfactors influencing the efficacy of Quyin Koufuyeand to analyze its combined effects with biologics.RESULTS:Combining Quyin Koufuye with biologicssignificantly boosted the PASI90 response rate to72.6%(P=0.014).Responders to PASI50 with QuyinKoufuye experienced longer recurrence intervals(6 months)than non-responders(50%vs.33.6%,P=0.045).Influencing factors included psoriasis-affect-ed body surface area(OR=0.960,P=0.000),pro-longed smoking history(OR=2.10,P=0.046),andpsoriasis type(OR=2.47,P=0.015).CONCLUSION:This study underscores the synergy of Quyin Kou-fuye and biologics in treating psoriasis,particularlyfor longer recurrence intervals-factors like smokinghistory,psoriasis type,and affected body surfacearea impact Quyin Koufuyes efficacy.KEYWORDSpsoriasis;biological agents;recur-rence;Quyin Koufuye465