抗肿瘤药说明书安全性信息上市后修订的考虑要点.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.194DOI:10.19803/j.1672-8629.20230609 中图分类号：R979.1文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）01-0094-04作者简介：熊玮仪，女，博士，副研究员，流行病学与药物警戒。药品说明书是记载药品安全性、有效性，指导安全、合理使用药品的法定文件1。说明书的形成和完善可分为注册核准、上市后修订两个阶段。中华人民共和国药品管理法 药品注册管理办法 药品说明书和标签管理规定等规定：对申请注册的药品，国务院药品监督管理部门在审批药品时对说明书一并核准2；药品批准上市后，药品上市许可持有人（简称“持有人”）应当持续开展药品安全性和有效性研究，根据有关数据及时备案或提出修订说明书的补充申请，不断更新完善说明书，药品监督管理部门依职责可以根据药品不良反应监测和药品上市后评价结果等，要求持有人对说明书进行修订3。对于说明书中的安全性信息，在注册核准阶段，国家药品监督管理局药品审评中心发布了多份技术文件，指导注册申请人汇总临床试验的不良反应数据、撰写研究者手册及说明书的安全性相关项目4-6。在上市后修订阶段，对于如何使用不良反应监测数据等证据、对已上市药品的说明书安全性信抗肿瘤药说明书安全性信息上市后修订的考虑要点熊玮仪，任经天（国家药品监督管理局药品评价中心，国家药品监督管理局药物警戒研究与评价重点实验室，北京 100076）摘要：目的介绍抗肿瘤药说明书安全性信息上市后修订的考虑要点，为药品上市许可持有人提供参考。方法基于国家药品监督管理局药品评价中心（简称“评价中心”）近年的修订实例，阐述修订目的、启动原因、决策证据以及修订原则。结果与结论说明书安全性信息修订是一项系统工程。评价中心将持续致力于完善包括抗肿瘤药在内的各种药品说明书安全性信息。药品上市许可持有人应充分发挥主体责任，及时、主动完善说明书，保障人民群众用药安全。关键词：药品说明书；安全性信息；上市后；修订；抗肿瘤药；药品上市许可持有人Considerations for revision of safety information in package inserts of anti-cancer drugs in post-market phaseXIONG Weiyi,REN Jingtian(Center for Drug Reevaluation,NMPA/NMPA Key Laboratory for Research and Evaluation of Pharmacovigilance,Beijing 100076,China)Abstract:Objective To outline the considerations for the revision of safety information in package inserts of anti-cancer drugs in the post-market phase so as to provide reference for marketing authorization holders(MAH).Methods Based on the revision accomplished by the Center for Drug Reevaluation(CDR)of the National Medicinal Products Administration,the purpose,reasons,evidence and principles related to revision were presented.Results and Conclusion The revision of safety information in package inserts of drugs is a multi-departmental project.CDR will continue to improve the safety information for all authorized drugs in China,including anti-cancer drugs.MAH should fulfill their responsibility to improve drug package inserts in time so as to ensure the safe use of drugs.Keywords:package insert;safety information;post-market;revision;anti-cancer drug;drug marketing authorization holder息进行修订，国内目前尚无指导性文件。在各类药品中，抗肿瘤药具有一定的特殊性：毒副作用较大，不良反应报告较多；抗肿瘤药给患者及其家庭带来的负担重，社会关注度较高；新型抗肿瘤药加快上市，对其安全性的认识有待持续积累。在国家药品不良反应监测系统中，肿瘤用药的不良反应报告数量连续多年位居前列，2022 年居化学药品的第 2 位7。因此，药品监管机构和持有人均在不断探索如何更好地持续完善抗肿瘤药安全性信息。国家药品监督管理局药品评价中心（简称“评价中心”）近年来开展了多项抗肿瘤药说明书安全性信息上市后修订工作，本文拟从修订目的、启动修订的常见原因、修订的决策证据以及修订原则 4 方面，结合部分实例浅析考虑要点，以期为持有人提供参考。1 修订说明书的目的上市后阶段修订抗肿瘤药说明书安全性信息的目的，是根据上市后收到的不良反应监测数据等证据，完善说明书的安全用药提示，提升用药安全水平。2 修订说明书的原因说明书修订的启动主要出于以下3 类原因：法规与管理研究中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.195评价中心在日常监测中发现的安全性信号，如甲磺酸阿帕替尼片的肾损伤风险8；省级药品不良反应监测机构提出的安全性信号，如吉非替尼片的掌跖红肿综合征风险9、奥沙利铂制剂的严重过敏反应及静脉闭塞性肝病风险10；国外监管机构发布的安全性警示或监管措施，如唑来膦酸注射剂的颌骨骨坏死等风险11-12、甲氨蝶呤口服制剂的用药错误风险13。3 修订说明书的证据药品说明书是法定文件，各项信息的修订都需要有充足的证据作为决策支撑。评价中心在修订抗肿瘤药说明书安全性信息时，着重考虑如下证据。3.1 药品不良反应监测数据药品不良反应监测数据是说明书安全性信息上市后修订最主要、最重要的证据来源。3.1.1 数据来源 国内监测数据：通过国家药品不良反应监测系统收集到的境内报告，是上市后修订说明书安全性信息最直接、最核心的决策证据。国家药品不良反应监测系统目前以自发报告为主，报告单位包括医疗机构、持有人、药品经营企业。医疗机构和药品经营企业可以直接向国家药品不良反应监测系统进行报告，也可以告知持有人，由持有人向系统进行报告。不同报告单位使用的报告表不同，报告要求也有所差异。医疗机构和经营企业目前使用 药品不良反应报告和监测管理办法（简称“81号令”）的附表 1 药品不良反应/事件报告表14，持有人目前使用 上市许可持有人药品不良反应报告表（试行）15。2 张表格的要素一致，但持有人报告表内容更多、填写要求更细化，如持有人报告表要求报告相关器械、妊娠用药等信息（如有）并要求开展事件级别的关联性、严重性评价，而 81 号令附表 1无以上要求。此外，不同类型药品的报告单位构成也有不同：上市时间较短的新药（如小分子靶向药、单抗类药品）多以持有人报告为主，上市时间较长的老药（如传统化疗药）多以医疗机构报告为主。在分析中，需考虑报告表、报告要求、报告单位的差异对分析结果的可能影响。国外监测数据：评价中心目前主要通过世界卫生组织乌普萨拉监测中心的 VigiLyze 统计平台获取其他国家/地区的不良反应数据。VigiLyze 的数据由各国/地区监管机构共享给乌普萨拉监测中心，由于不同国家/地区的不良反应报告要求不同，各监管机构与乌普萨拉监测中心的数据共享规则也有所不同，因此，通常不对国内监测数据与 VigiLyze 数据的构成情况（如严重报告占比）作直接比较。3.1.2 数据分析 药品不良反应监测数据分析包括概况描述、关注风险的关联性分析。通过概况描述，了解拟修改说明书药品的不良反应总体特征。需要参考的药品不良反应数据包括：总体报告情况。统计报告年份、报告地区（通常以省份为单位）、报告人群（病例特征）、报告单位等的频数和构成，必要时，对患者的原患疾病和/或治疗适应证、涉及的生产企业、报告医院的级别等进行分层分析；不良反应总体情况。按照 MedDRA分类，统计累及系统-器官以及报告术语（通常为首选术语 PT）的频数和构成。对报告较多的术语，应对照现行说明书，了解其说明书收录情况；对存在明显不合理的报告信息，应对照原始报告进行核对。判断关注风险与药品是否存在合理的因果关联，是监测数据分析的核心。即使报告者已经做出了关联性判断，分析人员也应结合评价需求对其进行复核。首先应通过术语检索、标准 MedDRA 分析查询或定制化 MedDRA 分析查询（SMQ/CMQ）等进行检索，必要时结合文本信息（如报告表的“不良反应过程描述”），尽可能全面地查找到关注风险所涉及的全部报告。其次，逐一评价每份报告的关联性。关联性评价时应注意：关键信息缺失较多或明显不合理者应予以排除，如无法确认用药时间和不良反应发生时间孰先孰后，或不良反应发生时间早于用药时间；充分考虑临床合理性，如用药到不良反应发生的时间间隔是否符合现有认知、检查结果是否支持诊断；区分“不良反应导致的死亡报告”与“结局为死亡的报告”。如患者使用某药品后，先后出现了恶心、脱发、严重心律失常；如患者经除颤等治疗无效死亡，死因报告为“急性心衰”，则该患者可能归为心律失常导致的死亡；如该患者经除颤等治疗好转，因“恶性肿瘤进展”死亡，则不能归为心律失常导致的死亡。以上 2 种情况，均不能归为恶心、脱发导致的死亡。3.2 学术文献上市后不良反应监测以自发报告为主，存在漏报率高、报告质量欠佳等诸多问题。发表在学术期刊，尤其是同行评议期刊上的文献，通常信息质量较高，可作为监测数据的有益补充。因此，国内外有关指导文件，如 ICH E2D上市后安全性数据的管理：快速报告的定义和标准16，以及我国的 个例药品不良反应收集和报告指导原则17和 药物警戒质量管中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.196理规范18，均要求持有人定期检索学术文献，发现疑似药品不良反应信息并按要求报告。通过文献检索和分析，可以：提取不良反应个例。文献病例的分析规则同监测数据，但应注意文献病例是否在国家药品不良反应监测系统中已有报告，避免重复统计；获取有关疾病、不良反应的背景信息以辅助评价，如发生机制、流行病学特征等；了解当前的防治要求。近年来国内外发布的抗肿瘤药临床应用指南或专家共识中多包括不良反应防治措施，部分要求尚未体现在说明书中，如在某靶向药的肾功能损害风险评价过程中，检索到该药品上市后次年某专业委员会发布的临床应用专家共识，其中蛋白尿防治建议比说明书更为全面，在后续的说明书修订中部分采纳了 上述专家共识的有关内容。除公开发表文献外，还应积极获取未公开发表的文献（如会议报告、学位论文等），尽可能全面地获取信息。3.3 说明书对现行说明书（即最近一次修改的国内说明书）有全面、深入的了解，才能提出合理的修订建议。因此，说明书分析是说明书修订的必需环节。说明书分析的项目根据品种特征和评价需求而定。与安全性信息有关的项目主要为警示语、不良反应、禁忌、注意事项，也可能涉及特殊人群用药、药物过量、药物相互作用等。通常情况下，警示语（如有）、不良反应和注意事项必须纳入分析。前期分析提示关注风险可能与治疗疾病、用法用量等有关时，还应一并分析有关项目。说明书分析的核心为“比对”。首先是基于监测数据分析、文献检索等前期评价结果，比对分析现行说明书的不良反应术语收录是否全面，用药安全提示是否完整、准确。其次，涉及多家持有人时，应比对不同企业的说明书，分析其用药安全提示是否一致。涉及仿制药/进口药时，还应与原研药/国外说明书进行比对。多数情况下，原研药/国外说明书可作为仿制药/国内说明书的修订参考。因此，即使原研药国内尚未上市或已停止上市的，也应尽量获取原研药在境外的最新说明书，尤其是在参考国的最新说明书。3.4 其他除以上 3 类证据外，持有人主动开展或药品监督管理部门责令其开展的上市后研究、国外药品监督管理部门发布的风险评估报告或专家咨询会/公众听证会资料等，也是上市后修订说明书安全性信息的重要决策依据。4 药品说明书修订原则常见的说明书安全性信息不完善有以下3 类情形，修订原则各有不同。4.1 信息缺失说明书安全性信息缺失包括安全性信息总体缺失，以及某一或某类不良反应的信息缺失。前者多见于上市多年的老药，说明书常见“不良反应尚不明确”或“耐受性好，不良反应较少”等描述，此种情形的修订原则为“总体完善”，即全面梳理上市后收到的不良反应报告，系统总结不良反应术语表，增加到不良反应项下。后者可见于老药、也可见于新药，修订原则为“系统弥补”，即根据风险评估结果，完善说明书中与该风险有关的所有项目。4.2 信息不足说明书安全性信息不足包括术语收录不全、安全用药提示不足及警示力度不足。如某靶向药说明书仅笼统提示有严重皮肤不良反应，上市后收到的具有合理关联性的“剥脱性皮炎”“中毒性表皮坏死松解症”等不良反应在说明书中无提及；某化疗药说明书仅提示有过敏风险，但未提示发生过敏反应的患者应禁止再次用药；某辅助药说明书仅在不良反应和注意事项中泛泛提示可能发生某不良反应，但对于上市后收到多例该不良反应导致严重伤害或死亡的情况，缺乏警示。此种情形的修订原则为“查漏补缺”，即根据评估结果，有针对性地完善对促进安全用药有实际意义的项目。4.3 信息错误信息错误多见于随着科学研究的进展，原有的安全性信息不符合当前科学认知、但说明书未及时更新。修订原则为“纠正更新”，即根据最新的科学认知，纠正说明书的有关错误。必须注意的是，撰写说明书的修订内容时应遵照通用的说明书撰写指南，如化学药品及生物制品说明书通用格式和撰写指南19。5 结语说明书安全性信息上市后修订是一项系统工程，负责此工作的人员需要有严谨的工作态度、遵循严格的修订标准及严密的科学证据。评价中心将持续关注包括抗肿瘤药在内的各种药品的说明书安全性信息上市后修订工作，也希望持有人能充分发挥主体责任，按照法律法规要求，积极开展各项中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.197药物警戒活动，建立并不断完善信息收集途径，主动、全面、有效地收集疑似药品不良反应信息并充分利用这些信息，及时、主动完善说明书，更好地保障公众用药安全。参考文献1 State Food and Drug Administration.Provisions for Drug Insert Sheets and Labels(SFDA Decree 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