交泰丸治疗多囊卵巢综合征伴焦虑抑郁临床研究.pdf

6doi:10.3969/j.issn.1674-4616.2024.01.002交泰丸治疗多囊卵巢综合征伴焦虑抑郁临床研究中西医结合研究 2 0 2 4 年 2 月第 16 卷第1期 Research of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Feb.2024,Vol.16,No.1彭宏！王宏展2王志？吴笑?许啸虎2 41蕲春县人民医院临床营养科，湖北黄冈43530 02华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合科，武汉430 0 30摘要目的探讨交泰丸治疗多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome,PCOS伴焦虑抑郁的临床疗效。方法选取6 0 例PCOS伴焦虑抑郁患者，将其随机分为对照组与治疗组，每组30 例。对照组给予二甲双胍片口服治疗，治疗组在对照组基础上加服交泰丸中药颗粒，2 组均连续干预12 周。比较2 组治疗前后糖脂代谢、性激素、神经递质等指标以及焦虑、抑郁和睡眠评分等的变化。结果治疗后，2 组空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、空腹胰岛素（fasting insulin,FINS）、总胆固醇（totalcholesterol,TC)和甘油三酯（triglyceride,TG)等指标水平均较治疗前降低（P均 0.0 5），且治疗组TG和FINS明显低于对照组（P均 0.0 5）。2 组黄体生成素（luteinizing hormone,LH）、睾酮（testoster-one,T)和LH/FSH比值均较治疗前降低(P均 0.0 5)，且治疗组T和LH/FSH降低更明显(P均0.05)。对照组焦虑自评量表（self-rating anxiety scale,SAS)评分较治疗前降低（P0.05)，而治疗组SAS、抑郁自评量表（self-rating depression scale，SD S）评分和匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleepquality index,PSQI)评分均较治疗前降低（P均 0.0 5)，组间比较，治疗组降低更明显（P均 0.0 5）。对照组-氨基丁酸（-aminobutyric acid,GABA）较治疗前降低（P0.05），而治疗组5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT)和GABA均较治疗前降低（P均 0.0 5）；与对照组比较，治疗组降低更明显(P均 0.0 5)。结论交泰丸和二甲双胍均能明显改善PCOS患者糖脂代谢和性激素水平；与单用二甲双胍相比，交泰丸联合二甲双胍改善TG、FI NS、T 和LH/FSH的效果更明显，且能明显改善患者的焦虑、抑郁评分和睡眠质量，其机制可能与调节神经递质GABA和5-HT的分泌有关。关键词多囊卵巢综合征；交泰丸；焦虑；抑郁；糖脂代谢；神经递质中图分类号R271.9Clinical Study on Jiaotai Pill in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome with Anxiety and DepressionPENG Hongsi,WANG Hongzhan,WANG Zhi?,WU Xiao,XU Xiaohu?Department of Clinical Nutrition,Qichun County Peoples Hospital,Huanggang 435300,China2 Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,ChinaAbstract Objective To explore the clinical efficacy of Jiaotai Pill in treating polycystic ovary syndrome(P-COS)with anxiety and depression.Methods Sixty patients with PCOS accompanied by anxiety and depressionwere selected and randomly divided into the control group and the treatment group,with 30 cases in eachgroup.The control group was given oral treatment with metformin tablets,while the treatment group was givenChinese herbal granules Jiaotai Pill on the basis of the control group.Both groups received continuous interventionfor 12 weeks.The changes in indicators such as glucose and lipid metabolism,sex hormones,neurotransmitters,as黄光英全国名中医工作室建设项目（No.国中医药人教函【2 0 2 1 2 0 2 号）；湖北省重大疑难疾病（不孕不育）中西医临床协作项目（No.鄂卫办通【2 0 2 3J2 号）；湖北省中医药管理局中医药科研项目（No.ZY2023Q011）；第六届中国科协青年人才托举工程项目（No.YESS20200255）通信作者，Corresponding author,E-mail:xuxiaohu 文献标志码A中西医结合研究 2 0 2 4年 2 月第16 卷第1期Research of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Feb.2024,Vol.16,No.1well as anxiety,depression,and sleep scores in the two groups before and after treatment were compared.ResultsAfter treatment,the levels of fasting blood glucose(FBG),fasting insulin(FINS),total cholesterol(TC),and tri-glycerides(TG)in both groups decreased compared to those before treatment(P all0.05),and the TG and FINSin the treatment group were significantly lower than those in the control group(P allo.05).Luteinizing hormone(LH),testosterone(T),and LH/FSH ratio decreased in both groups compared to before treatment(P allo.05),and T and LH/FSH decreased more significantly in the treatment group(P all0.05).The self-rating anxietyscale(SAS)scores in the control group decreased compared to those before treatment(P0.05),while the SAS,self-rating depression scale(SDS)and Pittsburgh sleep quality index(PSQI)scores in the treatment group decreasedcompared to those before treatment(P all0.05),and the treatment group showed a more significant decrease(Pall0.05).The levels of-aminobutyric acid(GABA)in the control group decreased compared to those beforetreatment(P0.05),while 5-hydroxytryptamine(5-HT)and GABA in the treatment group decreased compared tothose before treatment(P all0.05),and the above indicators decreased more significantly in the treatment groupcompared to the control group(P all 0.0 5），具有可比性。本研究经华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会审核通过（批号:TJIRB20200802)。1.2PCOS诊断标准参照2 0 18 年中华医学会妇产科学分会制定的多囊卵巢综合征中国诊疗指南4，月经稀发或闭经或不规则子宫出血且符合下列2 项中的1项：高雄激素表现或高雄激素血症；超声表现为卵巢多囊状态。在此基础上排除了其他可能引起高雄激素和排卵异常的疾病即可诊断为 PCOS。1.3焦虑、抑郁状态诊断标准参照中国精神障碍分类和诊断标准第三版5的有关内容，采用焦虑自评量表（self-rating anxietyscale,SAS）和抑郁自评量表（self-rating depressionscale,SDS)评价，评分在50 7 0 分之间。81.4纳入与排除标准纳人标准：符合PCOS诊断标准；年龄18 35岁；符合轻中度焦虑抑郁（相关评分在50 7 0分）；既往无严重肝肾疾病或器质性妇科疾病；人组前3个月内未服用降糖、降脂、激素和抗焦虑抑郁类药物；自愿签署知情同意书参加本研究。排除标准：生殖器官恶性肿瘤等器质性疾病；其他可能引起高雄激素和排卵异常的疾病，如先天性肾上腺皮质增生症、库欣综合征等；卵巢早衰、高泌乳素血症等高促性腺激素导致的月经紊乱；合并严重的内外科、精神性等疾病；入组前3个月内有降糖、降脂、激素和抗焦虑抑郁类药物使用史；正在参加其他临床试验者。1.5治疗方法2组治疗期间均嘱患者控制饮食，加强运动。对照组：自月经第7 天开始给予盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370）餐时口服，50 0 mg/次，2 次/d；月经期不停药，连续干预12 周。治疗组：在对照组基础上加用交泰丸中药配方颗粒，方药组成：黄连12 g，肉桂6 g，均由北京康仁堂药业有限公司生产，并由华中科技大学同济医学院附属医院中药房提供。服用方法为1剂/d,2次/d，饭后冲服；月经期不停药，连续干预12 周。1.6观察指标与检测方法糖脂代谢指标：于治疗前后抽取患者月经期第25日空腹静脉血进行糖脂代谢指标检测,包括空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、空腹胰岛素（fast-ing insulin,FINS)、总胆固醇(total cholesterol,TC)和甘油三酯（triglyceride，T G），并计算胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment of insulin resist-ance,HOMA-IR)。组别时间治疗前对照组治疗后治疗前治疗组治疗后与治疗前比较*P0.05;与对照组比较 P0.05。2.22组性激素水平比较治疗后,2 组LH、T 和 LH/FSH均较治疗前降低(P均 0.0 5);组间比较,治疗组T和LH/FSH降低更明显（P均 0.0 5）。见表2。中西医结合研究 2 0 2 4年2 月第16 卷第1期Research of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Feb.2024,Vol.16,No.1性激素水平：于治疗前后抽取患者月经期第2 5日空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法进行性激素水平检测，包括黄体生成素（luteinizing hormone,LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、睾酮(testosterone,T),并计算 LH/FSH比值。焦虑、抑郁指标：于治疗前后进行焦虑、抑郁评分，评价方式为SAS和SDS评分，以上量表评分使用标准分作为评分标准，将各题得分相加为总分，标准分=总分X1.25，标准分得分越高说明焦虑或抑郁状态越严重。睡眠质量评价：于治疗前后进行睡眠质量评价，评价方式为匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleepqualityindex,PSQI)量表评分，总分0 2 1分，得分越高代表睡眠质量越差。血清神经递质：于治疗前后抽取患者月经期第25日空腹静脉血，根据检测试剂盒的操作说明进行5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT)和-氨基丁酸(-aminobutyric acid,GABA)检测。1.7统计学方法数据采用SPSS25.0统计软件进行处理和分析。计量资料符合正态分布的用均数士标准差（土s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验。计量资料为非正态分布的以中位数（M）和四分位间距（P25，Pz 5）表示，采用Mann-WhitneyU检验。均采用双侧检验，以P0.05为差异有统计学意义。2结果2.12 组糖脂代谢指标比较治疗后,2 组 FBG、FI NS、H O M A-I R、T C 及 TG水平均较治疗前降低（P均 0.0 5)；组间比较，治疗组TG和FINS降低更明显（P均 0.0 5）。见表1。表12 组患者治疗前后糖脂代谢指标比较(n=30,士s)FBG(mmol/L)FINS(uIU/mL)5.660.559.392.735.270.62*8.411.34*5.830.419.87 3.175.410.73*8.071.26*4HOMA-IR3.962.693.242.33*4.092.743.452.46*2.32组焦虑、抑郁和睡眠质量评分比较治疗后，对照组SAS评分较治疗前降低（P0.05）,而治疗组 SAS、SD S、PSQ I 等评分均较治疗前降低（P均 0.0 5）；组间比较，治疗组SAS、SD S、PSQI等评分降低更明显（P均 0.0 5）。见表3。TC(mmol/L)4.960.764.380.34*5.210.634.680.46*TG(mmol/L)1.830.891.680.64*1.770.711.43 0.33*中西医结合研究 2 0 2 4年 2 月第16 卷第1期Research of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Feb.2024,Vol.16,No.1组别对照组治疗组与治疗前比较*P0.05；与对照组比较-P0.05。表32 组患者治疗前后焦虑、抑郁和睡眠质量评分比较（n=30,分，士s)组别时间治疗前对照组治疗后治疗前治疗组治疗后与治疗前比较*P0.05；与对照组比较 P0.05。9表2 2 组患者治疗前后性激素水平比较(n=30,士s)时间LH(IU/L)治疗前11.945.52治疗后9.842.47*治疗前12.134.89治疗后8.583.06*SAS评分56.085.3650.054.72*58.313.9745.656.53*FSH(IU/L)4.771.314.241.204.861.263.99 1.17SDS评分54.268.9252.094.3753.479.0348.147.17*T(nmol/L)2.46 1.171.830.79*2.391.211.620.96*LH/FSH2.441.092.010.86*2.510.971.830.95*PSQI评分10.289.899.836.7811.3110.057.846.18*42.42组血清神经递质水平比较治疗后,治疗组GABA和5-HT均较治疗前降低（P均 0.0 5），而对照组仅GABA较治疗前降低（P 0.0 5）；组间比较，治疗组GABA和5-HT降低更明显(P均 0.0 5)。见表4。表42 组患者治疗前后血清神经递质水平比较n=30,M(P25,P75)组别时间治疗前对照组治疗后治疗前治疗组治疗后与治疗前比较*P0.05；与对照组比较-P0.05。3讨论PCOS 是一种常见的妇科内分泌疾病,影响5%10%的育龄期妇女6 。其以高雄激素血症、卵巢多囊化、排卵功能障碍为主要临床表现，已成为造成女性不孕的主要原因之一，给社会发展和家庭生活带来巨大影响7。越来越多的研究发现PCOS女性较正常育龄女性更容易表现出失眠、焦虑、抑郁等症状7-8 。这些不良情绪或心理状态反过来又干扰神经、生殖、内分泌及代谢功能，加重内分泌紊乱、炎症反应和高雄激素血症等，进而影响临床治疗效果，最终形成恶性循环，严重损害PCOS女性身心健康9 。因此，P-COS不单是生殖内分泌及代谢异常疾病,更是一种身心疾病;在临床中除了以抗高雄激素、调整月经周期、促排卵、改善胰岛素抵抗等为治疗目的外，还应时刻重视对其不良情绪或心理状态的调治。如济生方载“思虑伤心，疲劳伤肾，心肾不交，精元不固”，这些症状多由心气不舒，心火偏旺，肾精耗伤，心肾不交所致。由此可见,PCOS的发生发展与心肾不交有关，而交通心肾有助于其孕育。交泰丸出自韩氏医通，由黄连、肉桂二药组成。该方以黄连苦寒以泻心火，使心火下降而交于肾阴；肉桂助阳以温肾水，使肾水上升而济于心阳，二者一GABA(nmol/L)5-HT(ng/mL)33(17,64)133(79,201)25(7,36)*127(87,195)40(18,71)138(82,217)28(9,67)*119(76,173)*升一降，“使心肾交于顷刻”，共奏水火既济之功，是临床上治疗心肾不交型失眠的代表方。已有研究发现交泰丸可以改善抑郁症，并可用于治疗围绝经期综合征和女性未破裂卵泡黄素化综合征等10-1。笔者在临床诊疗中发现，多数PCOS患者伴有心烦口渴、口舌生疮、失眠、焦虑、腰酸怕冷等心火上炎而肾阳不足之心肾不交症状，在处方中配伍交泰丸常取得良好疗效。黄连中的小檗碱已被证实具有改善胰岛素抵抗、调节性激素分泌和促进卵泡发育的多重效应。它不但可以通过激活PI3K/Akt/GSK-3信号通路中关键蛋白的表达来改善 PCOS患者的胰岛素敏感性12 ,还能增加子宫内膜过氧化物酶体增殖物激活受体和的表达,改善 PCOS大鼠糖耐量异常,降低 LH、T 和INS水平,改善卵巢的多囊样表现13。此外，还可通过提高性激素结合球蛋白水平改善患者高雄激素血症141。而肉桂具有抗氧化，抗炎，抗糖尿病，抗菌以及改善腹泻的用途15。已有研究表明，肉桂可能通过增加胰岛素信号通路中磷脂酰肌醇3-激酶的活性，从而增强胰岛素的作用,因而可能成为治疗PCOS的有效10.药物16 。此外，笔者前期研究也发现，交泰丸不但能够降低大鼠血糖水平,保护胰岛细胞,改善胰岛素抵抗，还可以调节生物钟基因Cry的表达，改善慢性失眠大鼠睡眠17 1。也有文章报道，交泰丸用于抑郁症的治疗也表现出良好效果。而本研究结果发现，交泰丸和二甲双胍均能明显改善PCOS患者糖脂代谢、性激素水平；与单用二甲双胍相比，交泰丸联合二甲双胍改善TG、FI NS、T 和LH/FSH的效果更明显，且患者焦虑、抑郁和睡眠质量得到明显改善，其机制可能与调节神经递质GABA和5-HT的分泌有关。综上所述，交泰丸在改善PCOS患者糖脂代谢、性激素水平的同时，能够缓解焦虑、抑郁并提高睡眠质量；说明交泰丸可以用于PCOS的治疗，特别是伴有焦虑、抑郁情绪的患者。然而，由于研究样本量的限制，需要进一步大规模的临床试验来验证交泰丸的治疗效果和安全性。同时，对于PCOS伴焦虑抑郁的治疗，除了药物治疗外，还需要综合考虑患者的具体情况，采取综合治疗措施，包括心理治疗、生活方式干预等,共同提高PCOS的治疗效果。参考文献i Chaudhari AP,Mazumdar K,Mehta PD.Anxiety,depres-sion,and quality of life in women with polycystic ovariansyndromeJ.Indian J Psychol Med,2018,40（3):239-246.2Hertenstein E,Feige B,Gmeiner T,et al.Insomnia as apredictor of mental disorders:a systematic review and me-ta-analysisJJ.Sleep Med Rev,2019,43:96-105.3关郑豪杰.交泰丸研究现状及其核心问题分析J.中药与临床,2 0 2 2,13(1)：9 6-10 2.4中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组.多囊卵巢综合征中国诊疗指南J.中华妇产科杂志，2 0 18，53(1):2-6.5中华医学会精神病学分会.中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）J.中华精神科杂志，2 0 0 1，34(3):184-188.6（Cooney LG,Dokras A.Beyond fertility:polycystic ovarysyndrome and long-term healthJJ.Fertil Steril,2018,110(5):794-809.71Doretto L,Mari FC,Chaves AC.Polycystic ovary syn-中西医结合研究 2 0 2 4年2 月第16 卷第1期Research of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Feb.2024,Vol.16,No.1drome and psychotic disorderJJ.Front Psychiatry,2020,11:543.81Borghi L,Leone D,Vegni E,et al.Psychological distress,anger and quality of life in polycystic ovary syndrome:as-sociations with biochemical,phenotypical andsocio-demo-graphic factorsJJ.J Psychosom Obstet Gynaecol,2018,39(2):128-137.93乔杰，尹太郎.多囊卵巢综合征认知与对策.中国实用妇科与产科杂志，2 0 13，2 9（11）：8 41-8 4410孙雨，杨钰涵，王珺，等.交泰丸的化学成分、药理作用、临床应用的研究进展及质量标志物的预测分析J.中国中药杂志，2 0 2 0，45（12）：2 7 8 4-2 7 9 1.11龚敏敏，黄文雅，董慧.黄连及其复方治疗抑郁症的临床应用和现代研究进展.中国医院药学杂志，2 0 18，38(13):1441-1445.12王萌影,张淑香,田伟,等.黄连素对PCOS大鼠胰岛素抵抗通路关键蛋白的影响J.吉林中医药，2 0 19，39（7）：925-929.13尹天晓，温菁，魏巍，等.小檗碱对PCOS大鼠子宫内膜PPARs的表达及内分泌代谢的影响JJ.中国医学创新，2019,16(7):1-6.14 M a liq u e o M,Ba c a lla o K,Q u e z a d a S,e t a l.Se x h o r m o n e-binding globulin expression in the endometria of womenwith polycystic ovary syndromeJJ.Fertil Steril,2007,87(2):321-328.15 Vasconcelos NG,Croda J,Simionatto S.Antibacterial me-chanisms of cinnamon and its constituents:a reviewJJ.Microb Pathog,2018,120:198-203.16 Qin B,Nagasaki M,Ren M,et al.Cinnamon extract(tradi-tional herb)potentiates in vivo insulin-regulated glucoseutilization via enhancing insulin signaling in ratsJ.Dia-betes Res Clin Pract,2003,62(3):139-148.17许啸虎,周俪姗，邹欣,等.交泰丸对2 型糖尿病大鼠糖脂代谢及肾脏保护作用的实验研究J.中国医院药学杂志,2 0 18,38(2):111-115.18 Huang WY,Zou X,Lu FE,et al.Jiao-tai-wan up-regulateshypothalamic and peripheral circadian clock gene crypto-chrome and activates PI3K/AKT signaling in partiallysleep-deprived rats J.Curr Med Sci,2018,38（4):704-713.(收稿日期：2 0 2 3-11-2 3)