(基础医学)医学遗传学第8章线粒体疾病的遗传.ppt

第八章第八章 线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传 Inheritance of Inheritance of MitochondrailMitochondrail diseases diseases第一节第一节 人类线粒体基因组人类线粒体基因组 l l线粒体含有线粒体含有线粒体含有线粒体含有DNADNA分子，被称为人类第分子，被称为人类第分子，被称为人类第分子，被称为人类第2525号染色体，号染色体，号染色体，号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。传。传。传。l l19811981年年年年AndersonAnderson等人完成了人类线粒体基因组的等人完成了人类线粒体基因组的等人完成了人类线粒体基因组的等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。全部核苷酸序列的测定。全部核苷酸序列的测定。全部核苷酸序列的测定。第一节 人类线粒体基因组l l线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分 全长全长全长全长16569bp16569bp 不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状 双链分重链和轻链双链分重链和轻链双链分重链和轻链双链分重链和轻链 重链（重链（重链（重链（HH链）富含鸟嘌呤，链）富含鸟嘌呤，链）富含鸟嘌呤，链）富含鸟嘌呤，轻链（轻链（轻链（轻链（L L链）富含胞嘧啶。链）富含胞嘧啶。链）富含胞嘧啶。链）富含胞嘧啶。第一节 人类线粒体基因组l lmtDNAmtDNA分为编码区与非编码区分为编码区与非编码区分为编码区与非编码区分为编码区与非编码区l l编码区为保守序列，不同种系间编码区为保守序列，不同种系间编码区为保守序列，不同种系间编码区为保守序列，不同种系间75%75%的核苷酸具同的核苷酸具同的核苷酸具同的核苷酸具同源性源性源性源性l l编码区包括编码区包括编码区包括编码区包括3737个基因：个基因：个基因：个基因：2 2个基因编码线粒体核糖体的个基因编码线粒体核糖体的个基因编码线粒体核糖体的个基因编码线粒体核糖体的rRNArRNA（16S16S、12S12S）2222个基因编码线粒体中的个基因编码线粒体中的个基因编码线粒体中的个基因编码线粒体中的tRNAtRNA 13 13个基因编码与线粒体氧化磷酸化（个基因编码与线粒体氧化磷酸化（个基因编码与线粒体氧化磷酸化（个基因编码与线粒体氧化磷酸化（OXPHOSOXPHOS）有关的蛋白质有关的蛋白质有关的蛋白质有关的蛋白质 第一节 人类线粒体基因组l l3 3个为构成细胞色素个为构成细胞色素个为构成细胞色素个为构成细胞色素c c氧化酶（氧化酶（氧化酶（氧化酶（COXCOX）复合体（复合体）复合体（复合体）复合体（复合体）复合体（复合体）催）催）催）催化活性中心的亚单位（化活性中心的亚单位（化活性中心的亚单位（化活性中心的亚单位（COXCOX、COXCOX和和和和COXCOX）l l2 2个为个为个为个为ATPATP合酶复合体（复合体合酶复合体（复合体合酶复合体（复合体合酶复合体（复合体）F0F0部分的部分的部分的部分的2 2个亚基（个亚基（个亚基（个亚基（A6A6和和和和A8A8）l l7 7个为个为个为个为NADH-NADH-CoQCoQ还原酶复合体（复合体还原酶复合体（复合体还原酶复合体（复合体还原酶复合体（复合体）的亚基）的亚基）的亚基）的亚基（ND1ND1、ND2ND2、ND3ND3、ND4LND4L、ND4ND4、ND5ND5和和和和ND6ND6）l l1 1个编码的结构蛋白质为个编码的结构蛋白质为个编码的结构蛋白质为个编码的结构蛋白质为CoQH2-CoQH2-细胞色素细胞色素细胞色素细胞色素c c还原酶复合体还原酶复合体还原酶复合体还原酶复合体（复合体（复合体（复合体（复合体）中细胞色素）中细胞色素）中细胞色素）中细胞色素b b的亚基的亚基的亚基的亚基 第一节 人类线粒体基因组l l mtDNAmtDNA仅编码仅编码仅编码仅编码1313种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核体结构和功能的蛋白质都依赖于核体结构和功能的蛋白质都依赖于核体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNADNA（nuclear DNAnuclear DNA，nDNAnDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体。粒体。粒体。粒体。l lmtDNAmtDNA基因的表达受基因的表达受基因的表达受基因的表达受nDNAnDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化的制约，线粒体氧化磷酸酶化的制约，线粒体氧化磷酸酶化的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要系统的组装和维护需要系统的组装和维护需要系统的组装和维护需要nDNAnDNA和和和和mtDNAmtDNA的协调，二者共同的协调，二者共同的协调，二者共同的协调，二者共同作用参与机体代谢调节作用参与机体代谢调节作用参与机体代谢调节作用参与机体代谢调节l l线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制套遗传系统共同控制套遗传系统共同控制套遗传系统共同控制 l lmtDNAmtDNA有两段非编码区有两段非编码区有两段非编码区有两段非编码区:l l1 1、控制区（、控制区（、控制区（、控制区（D-D-环区或环区或环区或环区或 D-loop D-loop）l l是是是是mtDNA mtDNA 基因组中进化速率最高、最具多态的区基因组中进化速率最高、最具多态的区基因组中进化速率最高、最具多态的区基因组中进化速率最高、最具多态的区域，分为高变区域，分为高变区域，分为高变区域，分为高变区和高变区和高变区和高变区和高变区；控制区是；控制区是；控制区是；控制区是mtDNA mtDNA 变化最复杂变化最复杂变化最复杂变化最复杂,是其作为研究人类系统进化、人群迁移是其作为研究人类系统进化、人群迁移是其作为研究人类系统进化、人群迁移是其作为研究人类系统进化、人群迁移历史的一个很有用的遗传标记的内在原因历史的一个很有用的遗传标记的内在原因历史的一个很有用的遗传标记的内在原因历史的一个很有用的遗传标记的内在原因 。l l2 2、L L链复制起始区链复制起始区链复制起始区链复制起始区第一节 人类线粒体基因组l lmtDNAmtDNA可进行半保留复制，其可进行半保留复制，其可进行半保留复制，其可进行半保留复制，其HH链复制的起始点链复制的起始点链复制的起始点链复制的起始点（OHOH）与）与）与）与L L链复制起始点（链复制起始点（链复制起始点（链复制起始点（OLOL）相隔）相隔）相隔）相隔2/32/3个个个个mtDNAmtDNA。l l复制起始于复制起始于复制起始于复制起始于L L链的转录启动子，首先以链的转录启动子，首先以链的转录启动子，首先以链的转录启动子，首先以L L链为模板合链为模板合链为模板合链为模板合成一段成一段成一段成一段RNARNA作为作为作为作为HH链复制的引物，在链复制的引物，在链复制的引物，在链复制的引物，在DNADNA聚合酶作聚合酶作聚合酶作聚合酶作用下，复制一条互补的用下，复制一条互补的用下，复制一条互补的用下，复制一条互补的HH链，取代亲代链，取代亲代链，取代亲代链，取代亲代HH链与链与链与链与L L链互链互链互链互补。补。补。补。l l被置换的亲代被置换的亲代被置换的亲代被置换的亲代HH链保持单链状态，这段发生置换的区链保持单链状态，这段发生置换的区链保持单链状态，这段发生置换的区链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或域称为置换环或域称为置换环或域称为置换环或DD环，故此种环，故此种环，故此种环，故此种DNADNA复制方式称复制方式称复制方式称复制方式称D-D-环环环环复制。复制。复制。复制。第一节 人类线粒体基因组与核基因转录比较，与核基因转录比较，与核基因转录比较，与核基因转录比较，mtDNAmtDNA的转录有以下特点：的转录有以下特点：的转录有以下特点：的转录有以下特点：两条链均有编码功能两条链均有编码功能两条链均有编码功能两条链均有编码功能两条链从两条链从两条链从两条链从D-D-环区的启动子处同时开始以相同速率转环区的启动子处同时开始以相同速率转环区的启动子处同时开始以相同速率转环区的启动子处同时开始以相同速率转录，录，录，录，L L链按顺时针方向转录，链按顺时针方向转录，链按顺时针方向转录，链按顺时针方向转录，HH链按逆时针方向转录链按逆时针方向转录链按逆时针方向转录链按逆时针方向转录mtDNAmtDNA的基因之间无终止子的基因之间无终止子的基因之间无终止子的基因之间无终止子tRNAtRNA基因通常位于基因通常位于基因通常位于基因通常位于mRNAmRNA基因和基因和基因和基因和rRNArRNA基因之间基因之间基因之间基因之间mtDNAmtDNA的遗传密码与的遗传密码与的遗传密码与的遗传密码与nDNAnDNA不完全相同不完全相同不完全相同不完全相同线粒体中的线粒体中的线粒体中的线粒体中的tRNAtRNA兼用性较强兼用性较强兼用性较强兼用性较强第二节 线粒体基因的突变l l突变类型突变类型突变类型突变类型:l l一、点突变一、点突变一、点突变一、点突变l l二、大片段重组二、大片段重组二、大片段重组二、大片段重组l l三、三、三、三、mtDNAmtDNA数量减少数量减少数量减少数量减少l l四、四、四、四、mtDNAmtDNA突变的修复突变的修复突变的修复突变的修复mtDNA突变率比nDNA高1020倍mtDNAmtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影中基因排列紧凑，任何突变都可能会影中基因排列紧凑，任何突变都可能会影中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域响到其基因组内的某一重要功能区域响到其基因组内的某一重要功能区域响到其基因组内的某一重要功能区域mtDNAmtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合是裸露的分子，不与组蛋白结合是裸露的分子，不与组蛋白结合是裸露的分子，不与组蛋白结合mtDNAmtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤基中，极易受氧化损伤基中，极易受氧化损伤基中，极易受氧化损伤mtDNAmtDNA复制频率较高，复制时不对称复制频率较高，复制时不对称复制频率较高，复制时不对称复制频率较高，复制时不对称缺乏有效的缺乏有效的缺乏有效的缺乏有效的DNADNA损伤修复能力损伤修复能力损伤修复能力损伤修复能力第三节 线粒体疾病的遗传特点 l l一、母系遗传一、母系遗传一、母系遗传一、母系遗传 在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的mtDNAmtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体卵，因此，受精卵中的线粒体卵，因此，受精卵中的线粒体卵，因此，受精卵中的线粒体DNADNA几乎全都来自于卵几乎全都来自于卵几乎全都来自于卵几乎全都来自于卵子，来源于精子的子，来源于精子的子，来源于精子的子，来源于精子的mtDNAmtDNA对表型无明显作用，这种双对表型无明显作用，这种双对表型无明显作用，这种双对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（maternal maternal inheritanceinheritance），即母亲将），即母亲将），即母亲将），即母亲将mtDNAmtDNA传递给她的儿子和传递给她的儿子和传递给她的儿子和传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其女儿，但只有女儿能将其女儿，但只有女儿能将其女儿，但只有女儿能将其mtDNAmtDNA传递给下一代。传递给下一代。传递给下一代。传递给下一代。vv二、遗传瓶颈（二、遗传瓶颈（二、遗传瓶颈（二、遗传瓶颈（genetic bottleneckgenetic bottleneck）线粒体遗传病mtDNAmtDNA在在在在有有有有丝丝丝丝和和和和减减减减数数数数分分分分裂裂裂裂期期期期间间间间要要要要经经经经过过过过复复复复制制制制分分分分离离离离，使使使使数数数数目目目目从从从从100 100 000000骤骤骤骤减减减减到到到到1010100100个个个个，如如如如保保保保留留留留下下下下来来来来的的的的线线线线粒粒粒粒体体体体碰碰碰碰巧巧巧巧携携携携带带带带某某某某种种种种突突突突变变变变基基基基因因因因，则则则则在在在在此此此此后后后后的的的的线线线线粒粒粒粒体体体体扩扩扩扩增增增增（10 10 000000左左左左右右右右个个个个）中中中中，得得得得以以以以放放放放大，提高患病的风险。大，提高患病的风险。大，提高患病的风险。大，提高患病的风险。第三节 线粒体疾病的遗传二、异质性二、异质性二、异质性二、异质性 l l同质性（同质性（同质性（同质性（homoplasmyhomoplasmy）：同一组织或细胞中的）：同一组织或细胞中的）：同一组织或细胞中的）：同一组织或细胞中的mtDNAmtDNA分子都是一致的。分子都是一致的。分子都是一致的。分子都是一致的。l l异质性（异质性（异质性（异质性（heteroplasmyheteroplasmy）：由于）：由于）：由于）：由于mtDNAmtDNA发生突变，发生突变，发生突变，发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型导致一个细胞内同时存在野生型导致一个细胞内同时存在野生型导致一个细胞内同时存在野生型mtDNAmtDNA和突变型和突变型和突变型和突变型mtDNAmtDNA。l l野生型野生型野生型野生型mtDNAmtDNA对突变型对突变型对突变型对突变型mtDNAmtDNA有保护和补偿作用，有保护和补偿作用，有保护和补偿作用，有保护和补偿作用，因此，因此，因此，因此，mtDNAmtDNA突变时并不立即产生严重后果。突变时并不立即产生严重后果。突变时并不立即产生严重后果。突变时并不立即产生严重后果。第三节 线粒体疾病的遗传l l线粒体异质性可分为线粒体异质性可分为线粒体异质性可分为线粒体异质性可分为 序列异质性（序列异质性（序列异质性（序列异质性（sequence-based sequence-based heteroplasmyheteroplasmy）长度）长度）长度）长度异质性（异质性（异质性（异质性（length-based length-based heteroplasmyheteroplasmy）l l一般表现为：一般表现为：一般表现为：一般表现为：同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的甚至同一线粒体内有不同的甚至同一线粒体内有不同的甚至同一线粒体内有不同的mtDNAmtDNA拷贝；拷贝；拷贝；拷贝；同一个体在不同的发育时期产生不同的同一个体在不同的发育时期产生不同的同一个体在不同的发育时期产生不同的同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNAmtDNA。第三节 线粒体疾病的遗传l l三、阈值效应三、阈值效应三、阈值效应三、阈值效应 mtDNAmtDNA突变可以影响线粒体突变可以影响线粒体突变可以影响线粒体突变可以影响线粒体OXPHOSOXPHOS的功能，引的功能，引的功能，引的功能，引起起起起ATPATP合成障碍，导致疾病发生。合成障碍，导致疾病发生。合成障碍，导致疾病发生。合成障碍，导致疾病发生。异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野生型异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野生型异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野生型异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野生型mtDNA mtDNA 的相对比例。的相对比例。的相对比例。的相对比例。突变型突变型突变型突变型mtDNAmtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平的表达受细胞中线粒体的异质性水平的表达受细胞中线粒体的异质性水平的表达受细胞中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。产生不同的外显率和表现度。产生不同的外显率和表现度。产生不同的外显率和表现度。第三节 线粒体疾病的遗传l l阈值是一个相对概念，易受突变类型、组织、老阈值是一个相对概念，易受突变类型、组织、老阈值是一个相对概念，易受突变类型、组织、老阈值是一个相对概念，易受突变类型、组织、老化程度变化的影响，个体差异很大。例如，缺失化程度变化的影响，个体差异很大。例如，缺失化程度变化的影响，个体差异很大。例如，缺失化程度变化的影响，个体差异很大。例如，缺失5kb5kb的变异的的变异的的变异的的变异的mtDNAmtDNA比率达比率达比率达比率达60%60%，就急剧地丧，就急剧地丧，就急剧地丧，就急剧地丧失产生能量的能力。线粒体脑肌病合并乳酸血症失产生能量的能力。线粒体脑肌病合并乳酸血症失产生能量的能力。线粒体脑肌病合并乳酸血症失产生能量的能力。线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作（及卒中样发作（及卒中样发作（及卒中样发作（MELASMELAS）患者）患者）患者）患者tRNAtRNA点突变的点突变的点突变的点突变的mtDNAmtDNA达到达到达到达到90%90%以上，能量代谢急剧下降。以上，能量代谢急剧下降。以上，能量代谢急剧下降。以上，能量代谢急剧下降。第三节 线粒体疾病的遗传l l不同的组织器官对能量的依赖程度不同，对能量依不同的组织器官对能量的依赖程度不同，对能量依不同的组织器官对能量的依赖程度不同，对能量依不同的组织器官对能量的依赖程度不同，对能量依赖程度较高的组织比其它组织更易受到赖程度较高的组织比其它组织更易受到赖程度较高的组织比其它组织更易受到赖程度较高的组织比其它组织更易受到OXPHOSOXPHOS损损损损伤的影响，较低的突变型伤的影响，较低的突变型伤的影响，较低的突变型伤的影响，较低的突变型mtDNAmtDNA水平就会引起临床水平就会引起临床水平就会引起临床水平就会引起临床症状。中枢神经系统对症状。中枢神经系统对症状。中枢神经系统对症状。中枢神经系统对ATPATP依赖程度最高，对依赖程度最高，对依赖程度最高，对依赖程度最高，对OXPHOSOXPHOS缺陷敏感，易受阈值效应的影响而受累。缺陷敏感，易受阈值效应的影响而受累。缺陷敏感，易受阈值效应的影响而受累。缺陷敏感，易受阈值效应的影响而受累。其它依次为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏。如其它依次为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏。如其它依次为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏。如其它依次为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏。如肝脏中突变肝脏中突变肝脏中突变肝脏中突变mtDNAmtDNA达达达达8080时，尚不表现出病理症状，时，尚不表现出病理症状，时，尚不表现出病理症状，时，尚不表现出病理症状，而肌组织或脑组织中突变而肌组织或脑组织中突变而肌组织或脑组织中突变而肌组织或脑组织中突变mtDNAmtDNA达同样比例时就表达同样比例时就表达同样比例时就表达同样比例时就表现为疾病。现为疾病。现为疾病。现为疾病。第三节 线粒体疾病的遗传l l同一组织在不同功能状态对同一组织在不同功能状态对同一组织在不同功能状态对同一组织在不同功能状态对 OXPHOS OXPHOS 损伤的损伤的损伤的损伤的敏感性也不同。如线粒体脑疾病患者在癫痫突敏感性也不同。如线粒体脑疾病患者在癫痫突敏感性也不同。如线粒体脑疾病患者在癫痫突敏感性也不同。如线粒体脑疾病患者在癫痫突然发作时，对然发作时，对然发作时，对然发作时，对ATPATP的需求骤然增高，脑细胞中的需求骤然增高，脑细胞中的需求骤然增高，脑细胞中的需求骤然增高，脑细胞中高水平的突变型高水平的突变型高水平的突变型高水平的突变型 mtDNAmtDNA无法满足这一需要，无法满足这一需要，无法满足这一需要，无法满足这一需要，导致细胞死亡，表现为梗塞或梗死。导致细胞死亡，表现为梗塞或梗死。导致细胞死亡，表现为梗塞或梗死。导致细胞死亡，表现为梗塞或梗死。第三节 线粒体疾病的遗传l l线粒体疾病的临床多样性也与发育阶段有关。例线粒体疾病的临床多样性也与发育阶段有关。例线粒体疾病的临床多样性也与发育阶段有关。例线粒体疾病的临床多样性也与发育阶段有关。例如肌组织中如肌组织中如肌组织中如肌组织中mtDNAmtDNA的部分耗损或耗竭在新生儿的部分耗损或耗竭在新生儿的部分耗损或耗竭在新生儿的部分耗损或耗竭在新生儿中不引起症状，但受损的中不引起症状，但受损的中不引起症状，但受损的中不引起症状，但受损的OXPHOSOXPHOS系统不能满系统不能满系统不能满系统不能满足机体生长对能量代谢日益增长的需求，就会表足机体生长对能量代谢日益增长的需求，就会表足机体生长对能量代谢日益增长的需求，就会表足机体生长对能量代谢日益增长的需求，就会表现为肌病。现为肌病。现为肌病。现为肌病。第三节 线粒体疾病的遗传l l突变突变突变突变mtDNAmtDNA随年龄增加在细胞中逐渐积累，随年龄增加在细胞中逐渐积累，随年龄增加在细胞中逐渐积累，随年龄增加在细胞中逐渐积累，因而线粒体疾病常表现为与年龄相关的渐进性因而线粒体疾病常表现为与年龄相关的渐进性因而线粒体疾病常表现为与年龄相关的渐进性因而线粒体疾病常表现为与年龄相关的渐进性加重。加重。加重。加重。l l在一个伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫在一个伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫在一个伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫在一个伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（MERRFMERRF）家系中，有）家系中，有）家系中，有）家系中，有85%85%突变突变突变突变mtDNAmtDNA的个的个的个的个体在体在体在体在2020岁时症状很轻微，但在岁时症状很轻微，但在岁时症状很轻微，但在岁时症状很轻微，但在6060岁时临床症状岁时临床症状岁时临床症状岁时临床症状却相当严重。却相当严重。却相当严重。却相当严重。第三节 线粒体疾病的遗传不均等的有丝分裂分离不均等的有丝分裂分离不均等的有丝分裂分离不均等的有丝分裂分离 l l在连续的细胞分裂过程中，异质性细胞中突变型在连续的细胞分裂过程中，异质性细胞中突变型在连续的细胞分裂过程中，异质性细胞中突变型在连续的细胞分裂过程中，异质性细胞中突变型mtDNAmtDNA和和和和野生型野生型野生型野生型mtDNAmtDNA的比例会发生漂变，向同质性的方向发展。的比例会发生漂变，向同质性的方向发展。的比例会发生漂变，向同质性的方向发展。的比例会发生漂变，向同质性的方向发展。l l杂质性细胞随机分离，杂质性漂变杂质性细胞随机分离，杂质性漂变杂质性细胞随机分离，杂质性漂变杂质性细胞随机分离，杂质性漂变纯质性。纯质性。纯质性。纯质性。l l分裂旺盛的细胞（如血细胞）往往有排斥突变分裂旺盛的细胞（如血细胞）往往有排斥突变分裂旺盛的细胞（如血细胞）往往有排斥突变分裂旺盛的细胞（如血细胞）往往有排斥突变mtDNAmtDNA的趋的趋的趋的趋势，经无数次分裂后，细胞逐渐成为只有野生型势，经无数次分裂后，细胞逐渐成为只有野生型势，经无数次分裂后，细胞逐渐成为只有野生型势，经无数次分裂后，细胞逐渐成为只有野生型mtDNAmtDNA的的的的同质性细胞。同质性细胞。同质性细胞。同质性细胞。l l突变突变突变突变mtDNAmtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细胞（如肌细具有复制优势，在分裂不旺盛的细胞（如肌细具有复制优势，在分裂不旺盛的细胞（如肌细具有复制优势，在分裂不旺盛的细胞（如肌细胞）中逐渐积累，形成只有突变型胞）中逐渐积累，形成只有突变型胞）中逐渐积累，形成只有突变型胞）中逐渐积累，形成只有突变型mtDNAmtDNA的同质性细胞。的同质性细胞。的同质性细胞。的同质性细胞。漂变的结果，表型也随之发生改变。漂变的结果，表型也随之发生改变。漂变的结果，表型也随之发生改变。漂变的结果，表型也随之发生改变。mtDNA的复制分离的复制分离第四节线粒体第四节线粒体DNADNA突变与疾病突变与疾病一、一、Leber遗传性视神经病遗传性视神经病 图图5-2、图、图5-3二、二、MERRF综合征综合征三、三、Melas综合征综合征四、慢性进行性外眼肌麻痹四、慢性进行性外眼肌麻痹五、线粒体心肌病五、线粒体心肌病六、帕金森病六、帕金森病七、非胰岛素依赖型糖尿病七、非胰岛素依赖型糖尿病 图图5-4八、氨基糖甙诱发的聋八、氨基糖甙诱发的聋九、衰老九、衰老Leber遗传性视神经病遗传性视神经病 l lLeberLeber遗传性视神经病（遗传性视神经病（遗传性视神经病（遗传性视神经病（LeberLeber hereditary optic hereditary optic neuropathyneuropathy，LHONLHON）于）于）于）于18711871年由年由年由年由LeberLeber医生首次报道，医生首次报道，医生首次报道，医生首次报道，因主要症状为视神经退行性变，故又称因主要症状为视神经退行性变，故又称因主要症状为视神经退行性变，故又称因主要症状为视神经退行性变，故又称LeberLeber视神经萎视神经萎视神经萎视神经萎缩。患者多在缩。患者多在缩。患者多在缩。患者多在18182020岁发病，男性较多见，岁发病，男性较多见，岁发病，男性较多见，岁发病，男性较多见，男女病人比男女病人比男女病人比男女病人比例例例例5:15:1，个体细胞中突变个体细胞中突变个体细胞中突变个体细胞中突变mtDNAmtDNA超过超过超过超过9696时发病，少于时发病，少于时发病，少于时发病，少于8080时男性病人症状不明显。临床表现为时男性病人症状不明显。临床表现为时男性病人症状不明显。临床表现为时男性病人症状不明显。临床表现为为一种急性或为一种急性或为一种急性或为一种急性或亚急性发作的母系遗传病，亚急性发作的母系遗传病，亚急性发作的母系遗传病，亚急性发作的母系遗传病，双侧视神经严重萎缩引起的双侧视神经严重萎缩引起的双侧视神经严重萎缩引起的双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。Leber T 医生医生l l诱发诱发诱发诱发LHONLHON的的的的mtDNAmtDNA突变均为点突变。近年来，已相继报突变均为点突变。近年来，已相继报突变均为点突变。近年来，已相继报突变均为点突变。近年来，已相继报道有更多道有更多道有更多道有更多mtDNAmtDNA点突变与点突变与点突变与点突变与LHONLHON相关，均可引起基因产物相关，均可引起基因产物相关，均可引起基因产物相关，均可引起基因产物的氨基酸替换的氨基酸替换的氨基酸替换的氨基酸替换l l包括包括包括包括 G 11778AG 11778A、G 14459AG 14459A（ND6ND6）、）、）、）、G 3460AG 3460A（ND1ND1）、）、）、）、T 14484CT 14484C（ND6ND6）、）、）、）、G 15257AG 15257A（cytcyt b b）。）。）。）。1177811778GAGA导导导导 致致致致 编编编编 码码码码NADHNADH脱脱脱脱氢氢氢氢酶酶酶酶亚亚亚亚单单单单位位位位4(4(ND4)ND4)中中中中第第第第340340位位位位的的的的ArgHisArgHis，从从从从而而而而影响线粒体能量的产生。影响线粒体能量的产生。影响线粒体能量的产生。影响线粒体能量的产生。11778 GALeigh综合征（综合征（Leigh sysdrom）慢性进行性眼外肌瘫痪（慢性进行性眼外肌瘫痪（chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO）MERRFMERRF综综综综合合合合征征征征是是是是一一一一种种种种罕罕罕罕见见见见的的的的、杂杂杂杂质质质质性性性性的的的的母母母母系系系系遗遗遗遗传传传传病。病。病。病。典典典典型型型型为为为为8344 8344 bpbp突突突突变变变变，即即即即MTTK*MERRF8344GMTTK*MERRF8344G，导导导导致致致致tRNAtRNALysLys改改改改变变变变，使使使使蛋蛋蛋蛋白白白白质合成受阻。质合成受阻。质合成受阻。质合成受阻。8344 bp8344 bpvv肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(MERRF(MERRF综合征综合征综合征综合征)zzMTMT：MT-MT-线粒体基因突变线粒体基因突变线粒体基因突变线粒体基因突变zzTKTK：T-T-tRNAtRNA基因，基因，基因，基因，K-K-赖氨酸赖氨酸赖氨酸赖氨酸zzMERRFMERRF：疾病字母的缩略词：疾病字母的缩略词：疾病字母的缩略词：疾病字母的缩略词zz8344G8344G：核核核核苷苷苷苷酸酸酸酸8 8 344344位位位位置置置置出出出出现现现现GG变异变异变异变异OO临床特征临床特征一一一一种种种种罕罕罕罕见见见见的的的的、异异异异质质质质性性性性母母母母系系系系遗遗遗遗传传传传病病病病，具具具具有有有有多多多多系系系系统统统统紊紊紊紊乱乱乱乱的的的的症症症症状状状状，包包包包括括括括肌肌肌肌阵阵阵阵挛挛挛挛性性性性癫癫癫癫痫痫痫痫的的的的短短短短暂暂暂暂发发发发作作作作，不不不不能能能能够够够够协协协协调调调调肌肌肌肌肉肉肉肉运运运运动动动动（共共共共济济济济失失失失调调调调），肌肌肌肌细细细细胞胞胞胞减减减减少少少少（肌肌肌肌病病病病），轻轻轻轻度度度度痴痴痴痴呆呆呆呆，耳耳耳耳聋聋聋聋，脊脊脊脊髓髓髓髓神神神神经经经经的的的的退退退退化化化化等等等等。重重重重患患患患的的的的大大大大脑脑脑脑卵卵卵卵圆圆圆圆核核核核和和和和齿齿齿齿状状状状核核核核出出出出现现现现神神神神经经经经元元元元的缺失，小脑和脊髓也可受累。的缺失，小脑和脊髓也可受累。的缺失，小脑和脊髓也可受累。的缺失，小脑和脊髓也可受累。线粒体遗传病MTTL1*MELAS MTTL1*MELAS 3243G3243G的的的的突突突突变变变变率率率率超超超超过过过过了了了了80%80%。碱碱碱碱基基基基突突突突变变变变发发发发生生生生在在在在两两两两个个个个tRNAtRNAleuleu基基基基因因因因中中中中的的的的一个上。一个上。一个上。一个上。vvMELASMELAS综合征综合征综合征综合征OO病因病因病因病因线粒体遗传病OO病因病因病因病因最最最最常常常常见见见见的的的的母母母母系系系系遗遗遗遗传传传传线线线线粒粒粒粒体体体体疾疾疾疾病病病病。4040岁岁岁岁以以以以前前前前就就就就开开开开始始始始的的的的复复复复发发发发性性性性休休休休克克克克、肌肌肌肌病病病病、共共共共济济济济失失失失调调调调、肌肌肌肌阵阵阵阵挛挛挛挛、痴痴痴痴呆呆呆呆和和和和耳耳耳耳聋聋聋聋。因因因因丙丙丙丙酮酮酮酮酸酸酸酸代代代代谢谢谢谢障障障障碍碍碍碍导导导导致乳酸在血液和体液中累积。致乳酸在血液和体液中累积。致乳酸在血液和体液中累积。致乳酸在血液和体液中累积。OO临床特征临床特征临床特征临床特征vvMELASMELAS综合征综合征综合征综合征线粒体遗传病线线线线粒粒粒粒体体体体DNADNA存存存存在在在在结结结结构构构构上上上上的的的的改改改改变变变变，包包包包括括括括大大大大片段缺失片段缺失片段缺失片段缺失(1 000 bp)(1 000 bp)和和和和DNADNA复制。复制。复制。复制。vvKSS KSS 病病病病OO病因病因病因病因线粒体遗传病OO病因病因病因病因进进进进行行行行性性性性外外外外部部部部眼眼眼眼肌肌肌肌麻麻麻麻痹痹痹痹和和和和视视视视网网网网膜膜膜膜色色色色素素素素变变变变性性性性以以以以及及及及心心心心肌肌肌肌电电电电传传传传导导导导异异异异常常常常、共共共共济济济济失失失失调调调调、耳耳耳耳聋聋聋聋、痴痴痴痴呆呆呆呆和和和和糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病。2020岁岁岁岁前前前前发发发发病病病病，大大大大多多多多在在在在确确确确诊诊诊诊后后后后几几几几年内死亡。年内死亡。年内死亡。年内死亡。OO临床特征临床特征临床特征临床特征vvKSS KSS 病病病病