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Hcy、AT和 ACA 与下肢深静脉血栓形成后综合征患者临床预后相关性及对其预测价值张峰，何兆鹏，刘鹏，张立科基金项目:河北省卫生厅重点科技研究计划(1020140360)作者单位:050000 石家庄，河北医科大学第一医院血管外科作者简介:张峰，本科，主治医师。主要从事血管外科方向研究通讯作者:何兆鹏，E-mail:he860901163 com 摘要 目的探讨同型半胱氨酸(Hcy)、抗凝血酶(AT)和抗心磷脂抗体(ACA)与下肢深静脉血栓形成后综合征(PTS)患者临床预后的相关性及对其预测价值。方法选取2016 年1 月2018 年1 月收治的下肢深静脉 PTS120 例作为观察组，下肢深静脉血栓形成 60 例作为对照组。比较观察组治疗前和对照组及不同预后下肢深静脉 PTS患者治疗前后 Hcy、AT、ACA，分析 Hcy、AT、ACA 对下肢深静脉 PTS 发生风险的影响，探讨 Hcy、AT和 ACA 与下肢深静脉 PTS 患者临床预后相关性，分析 Hcy、AT和 ACA 对下肢深静脉 PTS 患者临床预后预测价值。结果观察组治疗前 Hcy 和 ACA 高于对照组，AT低于对照组(P 0.01)。Hcy、AT和 ACA 高水平下肢深静脉 PTS 发生风险是低水平的 4 652、0 414 和 3 588 倍。治疗后，预后不良下肢深静脉 PTS 患者 Hcy 和 ACA 高于预后良好下肢深静脉PTS 患者，AT低于预后良好下肢深静脉 PTS 患者(P 0.01)。Hcy、AT和 ACA 治疗前后差值绝对值预后不良下肢深静脉 PTS 患者低于预后良好下肢深静脉 PTS 患者(P 0.01)。Hcy、AT和 ACA 治疗前后差值绝对值与下肢深静脉 PTS 患者预后不良独立相关(P 0.01)。Hcy、AT和 ACA 三者联合对下肢深静脉 PTS 患者临床预后预测价值的受试者工作特征曲线下面积高于单一检测(P 0.05，P 0.01)。结论下肢深静脉 PTS 患者 Hcy 和 ACA 升高，AT降低。Hcy、AT、ACA 与下肢深静脉 PTS 发病和临床预后相关，三者联合对下肢深静脉 PTS 患者临床预后的预测价值较高。关键词 血栓形成后综合征;下肢深静脉;同型半胱氨酸;抗凝血酶;抗心磷脂抗体;预后;Logistic 模型;受试者工作特征曲线 中国图书资料分类号 543 文献标志码 A 文章编号 1002-3429(2023)04-0067-06 DOI 10 3969/j issn 1002-3429 2023 04 015Correlation of Hcy，AT and ACA with Clinical Prognosis of Patientswith Post-Thrombotic Syndrome after Deep Vein Thrombosis and TheirPredictive ValueZHANG Feng，HE Zhaopeng，LIU Peng，ZHANG LikeDepartment of Vascular Surgery，the First Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China Abstract ObjectiveTo investigate the correlation of homocysteine(Hcy)，antithrombin (AT)and anticar-diolipin antibody(ACA)with the clinical prognosis of patients with post-thrombotic syndrome(PTS)after deep vein thrombo-sis(DVT)and their predictive value MethodsA total of 120 PTS patients admitted from January 2016 to January 2018were selected as the observation group，and 60 patients with DVT of lower limbs were selected as the control group The levelsof Hcy，AT and ACA before treatment were compared between the observation group and the control group，and the levelswere compared in PTS patients after DVT of lower limbs with different prognoses before and after treatment The effects ofHcy，AT and ACA on the risk of PTS in DVT of lower limbs were analyzed The correlation between Hcy，AT，ACA andthe clinical prognosis of PTS patients after DVT of the lower limbs was explored，and the predictive value of Hcy，AT，andACA for the clinical prognosis of PTS patients after DVT of the lower limbs was analyzed esultsBefore treatment，the Hcyand ACA levels in the observation group were higher than those in the control group，while the AT levels were lower thanthose in the control group(P 0.01)The risk of PTS after DVT of the lower limbs with high levels of Hcy，AT and ACAwas 4 652，0 414 and 3 588 times that of those with low levels After treatment，Hcy and ACA levels in PTS patients afterDVT of the lower limbs with poor prognosis were higher than those in PTS patients after DVT of the lower limbs with good prog-nosis，while AT levels were lower than those in PTS patients with good prognosis(P 0.01)The absolute difference val-76ues of Hcy，AT and ACA before and after treatment were lower in PTS patients after DVT of the lower limbs with poor prog-nosis than in PTS patients after DVT of the lower limbs with good prognosis(P 0.01)The absolute difference values ofHcy，AT and ACA before and after treatment were independently correlated with poor prognosis of PTS patients after DVT ofthe lower limbs(P 0.01)The area under the receiver operating characteristic(OC)curve of Hcy，AT and ACA incombination in predicting clinical prognosis of PTS patients after DVT of lower limbs was higher than that of single detection(P 0.05，P 0.01)ConclusionThe levels of Hcy and ACA were increased and the levels of AT were decreased inpatients with PTS after DVT of lower limbs Hcy，AT and ACA were associated with the incidence and clinical prognosis ofPTS patients after DVT of lower limbs The combined detection of the three was of high predictive value for the clinical progno-sis of PTS patients after DVT of lower limbs Key words Post-thrombotic syndrome;Deep veins of lower limbs;Homocysteine;Antithrombin;Anticardiolipinantibody;Prognosis;Logistic models;eceiver operating characteristic curve下肢深静脉血栓形成后综合征(post-thromboticsyndrome，PTS)是下肢深静脉血栓形成(DVT)的慢性并发症，临床上20%50%的下肢 DVT 患者会发展为下肢深静脉 PTS，表现为下肢水肿、沉重和溃疡，严重影响患者生活工作能力1-3。目前，临床常采用保守和介入等方法治疗下肢深静脉 PTS，但患者远期效果欠佳，故寻找预测下肢深静脉 PTS 远期治疗效果的指标具有重要临床价值。同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫氨基酸，具有细胞毒性。有研究表明 Hcy 是静脉血栓栓塞症的独立危险因素4。抗凝血酶(AT)属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族，具有抗炎和抗凝作用，其水平降低可引起凝血功能异常，导致血栓形成5。抗心磷脂抗体(ACA)可分泌细胞因子，激活血管内皮细胞，影响凝血系统，促使血栓形成6。结合既往研究分析 Hcy、AT、ACA 可能与血栓形成有关，但其是否可预测下肢深静脉 PTS 患者临床预后现尚未明确。基于此，本研究探讨 Hcy、AT和 ACA 与下肢深静脉 PTS 患者临床预后相关性及对其预测价值，以期为该病临床制订个体化治疗方案提供参考。1资料与方法1.1一般资料选取 2016 年 1 月2018 年 1 月我院收治的下肢深静脉 PTS 120 例作为观察组，下肢 DVT 60 例作为对照组。观察组男 75 例，女 45 例;年龄 38 53(45 26 2 28)岁;体质量指数 21 30(25 32 1.43)kg/m2;病变部位:左侧84 例，右侧36 例;有静脉曲张 48 例，无静脉曲张 72 例。对照组男 36 例，女 24 例;年龄 37 51(44 85 2 03)岁;体质量指数 20 30(24 93 1 39)kg/m2;病变部位:左侧 42例，右侧 18 例;有静脉曲张 24 例，无静脉曲张 36例。2 组性别和年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P 0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准执行。1.2纳入与排除标准纳入标准:观察组符合下肢深静脉 PTS 诊断标准7，且经足背静脉造影显示下肢深静脉闭塞;对照组符合下肢 DVT 诊断标准8;2 组均临床资料完整。排除标准:有下肢 DVT 病史者;合并血液系统疾病者;合并凝血功能异常者;近 3 个月内有大手术或创伤史者;近 1 个月服用抗凝药物治疗者。1.3治疗方法观察组接受介入治疗。经足背静脉双下肢静脉顺行，证实存在腘静脉，股浅静脉通畅，髂股静脉闭塞;采用 B 超联合数字减影血管造影(DSA)进行定位，证实腘静脉或大、小隐静脉存在陈旧血栓、髂股静脉闭塞。全身肝素化后使用导管导丝，闭塞血管段内非顺应性高压球囊充分扩张后，在髂静脉内放入 Walllstent 支架，支架置入下腔静脉 1 2 cm，若需 2 个支架，则支架重叠 2 3 cm。术后进行抗凝治疗，早餐后口服利伐沙班(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字 H20130198，规格:10 mg)，每日 20 mg，连续服用 6 个月。出院后进行电话随访，根据治疗后 12 个月血管通畅情况判定预后，经足背静脉造影显示下肢深静脉可见血流连续，髂静脉支架血流通畅为预后良好(90 例)，否则为预后不良(30 例)。1.4Hcy、AT和 ACA 检测观察 组 分 别 于 治 疗 前 后 采 集 空 腹 静 脉 血10 mL，对照组于入组时采集空腹静脉血 10 mL。将血液样本分别分为 2 份(每份 5 mL)，1 份室温静置30 min 后经 3500 r/min 离心 10 min 分离血清;另 1份 置 于 109 mmol/L 的 枸 橼 酸 钠 抗 凝 管 内，3500 r/min离心 10 min 分离血浆。采用循环酶法检测血清 Hcy 水平，检测试剂盒由上海德赛诊断系统有限公司提供;采用发色底物法检测血浆 AT水平，检测试剂盒由法国 Stago 公司提供;采用酶联免86疫吸附试验检测血清 ACA 水平，检测试剂盒由德国欧蒙医学实验诊断股份公司提供。检测过程严格执行质量控制标准，均在室内质控在控的情况下完成。1.5观察指标比较观察组治疗前和对照组 Hcy、AT、ACA，分析 Hcy、AT、ACA 对下肢深静脉 PTS 发生风险的影响。比较不同预后下肢深静脉 PTS 患者治疗前后 Hcy、AT和 ACA，采用 Logistic 回归分析探讨Hcy、AT和 ACA 与下肢深静脉 PTS 临床预后的相关性。绘制受试者工作特征(OC)曲线分析 Hcy、AT和 ACA 对下肢深静脉 PTS 患者临床预后预测价值。1.6统计学方法应用 SPSS 24 0 统计学软件对所有数据进行处理分析，计量资料以均数 标准差(x s)表示，采用t 检验比较;计数资料以率(%)表示，采用 2检验比较;采用 及其 95%CI 分析各指标对下肢深静脉 PTS 发生风险的影响;采用 Logistic 回归分析探讨各指标与下肢深静脉 PTS 患者临床预后的相关性;采用 OC 曲线分析各指标对下肢深静脉 PTS 患者临床预后的预测价值。=0 05 为检验水准。2结果2.1观察组治疗前和对照组 Hcy、AT和 ACA观察组治疗前 Hcy 和 ACA 高于对照组，AT低于对照组(P 0.01)，见表 1。2.2Hcy、AT和 ACA 对下肢深静脉 PTS 发生风险影响根据入选患者 Hcy、AT和 ACA 平均值，分别将其分为高水平(平均值)与低水平(平均值)，Hcy、AT和 ACA 高水平下肢深静脉 PTS 发生风险是低水平的 4 652、0 414、3 588 倍，见表 2。2.3不同预后下肢深静脉 PTS 患者 Hcy、AT和ACA治疗前，不同预后下肢深静脉 PTS 患者 Hcy、AT和 ACA 比较差异无统计学意义(P 0.05)。治疗后，预后不良下肢深静脉 PTS 患者 Hcy 和 ACA高于预后良好下肢深静脉 PTS 患者，AT低于预后良好下肢深静脉 PTS 患者(P 0.01)。Hcy、AT和 ACA 治疗前后差值绝对值预后不良下肢深静脉PTS 患者低于预后良好下肢深静脉 PTS 患者(P 0.01)。见表 3。2.4Hcy、AT和 ACA 与下肢深静脉 PTS 患者临床预后相关性将临床预后(预后不良=1，预后良好=0)作为因变量，Hcy、AT和 ACA 治疗前后差值绝对值(纳入实测值)作为自变量进行 Logistic 回归分析，结果显示 Hcy、AT和 ACA 治疗前后差值绝对值与下肢深静脉 PTS 患者预后不良独立相关(P 0.01)，见表 4。表 1观察组治疗前和对照组 Hcy、AT和 ACA 比较(x s)组别例数Hcy/(mol/L)AT/%ACA/(U/mL)观察组12036 57 5 2666 31 10 5810 89 2 51对照组6020 75 4 8189 64 15 027 34 1 39注:观察组为下肢深静脉 PTS 患者，对照组为下肢 DVT 患者;PTS 为血栓形成后综合征，DVT 为深静脉血栓形成，Hcy 为同型半胱氨酸，AT为抗凝血酶，ACA 为抗心磷脂抗体;与对照组比较，P 0.01。表 2Hcy、AT和 ACA 对下肢深静脉 PTS 发生风险影响指标例数观察组(n=120)对照组(n=60)95%CIUPHcy4 6522 854，7 5855 7650 001高水平1151078低水平651352AT0 4140 299，0 5714 0570 001高水平702545低水平1109515ACA3 5882 310，5 5964 9500 001高水平11910514低水平611546注:Hcy 为同型半胱氨酸，AT为抗凝血酶，ACA 为抗心磷脂抗体，PTS 为血栓形成后综合征，DVT 为深静脉血栓形成;观察组为下肢深静脉 PTS 患者，对照组为 DVT 患者。96表 3不同预后下肢深静脉 PTS 患者治疗前后 Hcy、AT和 ACA 比较(x s)预后情况例数Hcy/(mol/L)治疗前治疗后差值绝对值AT/%治疗前治疗后预后不良3037 12 5 3121 83 4 2815 29 3 3666 94 10 2584 47 13 82预后良好9036 39 5 5615 69 3 3920 70 4 1266 10 11 3795 84 15 94预后情况例数AT/%差值绝对值ACA/(U/mL)治疗前治疗后差值绝对值预后不良3017 53 4 4711 02 2 337 52 1 583 50 1 02预后良好9029 74 5 0210 85 2 265 28 1 025 57 1 62注:PTS 为血栓形成后综合征;Hcy 为同型半胱氨酸，AT为抗凝血酶，ACA 为抗心磷脂抗体;与预后良好比较，P 0.01。表 4Hcy、AT和 ACA 与下肢深静脉 PTS 患者临床预后相关性 Logistic 回归分析结果因素回归系数标准误Wald2PO95%CIHcy 差值绝对值0 7770 22711 7160 0010 4600 237，0 892AT差值绝对值0 5430 11621 8840 0010 5810 451，0 749ACA 差值绝对值0 7920 20914 3720 0010 4530 255，0 804注:Hcy 为同型半胱氨酸，AT为抗凝血酶，ACA 为抗心磷脂抗体;PTS 为血栓形成后综合征。2.5Hcy、AT和 ACA 对下肢深静脉 PTS 患者临床预后预测价值绘制 OC 曲线探讨 Hcy、AT和 ACA 对下肢深静脉 PTS 患者预后预测价值，结果显示 Hcy、AT、ACA 及三者联合对下肢深静脉 PTS 患者临床预后预测价值的曲线下面积分别为 0 816、0 818、0.739 和 0 934(P 0.01)，见图 1 和表 5。进一步分析显示 Hcy、AT和 ACA 三者联合对下肢深静脉PTS 患者临床预后预测价值的曲线下面积高于单一检测(P 0.05，P 0.01)，见表 6。3讨论PTS 发病机制可能为残留血栓阻塞，导致静脉瓣膜破坏、活动能力下降，造成小腿肌肉泵功能降低9。原发性 DVT 患者存在高凝状态，残留血栓过多可引起凝血功能异常、炎症反应、氧化应激反应，同时不规范抗凝治疗造成血栓形成倾向也可影响PTS 发生和发展10-11。Hcy 为同型半胱氨酸，AT为抗凝血酶，ACA 为抗心磷脂抗体;PTS 为血栓形成后综合征。图 1Hcy、AT和 ACA 对下肢深静脉 PTS 患者临床预后预测价值的受试者工作特征曲线表 5Hcy、AT和 ACA 对下肢深静脉 PTS 患者临床预后预测价值的受试者工作特征曲线分析结果指标曲线下面积95%CIZP最佳截断值敏感度/%特异度/%Hcy 差值绝对值0 8160 735，0 8816 9470 00115 82 mol/L76 6783 33AT差值绝对值0 8180 737，0 8828 4430 00120 85%83 3365 56ACA 差值绝对值0 7390 651，0 8155 2350 0014 75 U/mL89 1255 56三者联合0 9340 873，0 97116 5970 00190 0088 89注:Hcy 为同型半胱氨酸，AT为抗凝血酶，ACA 为抗心磷脂抗体;PTS 为血栓形成后综合征。07表 6Hcy、AT和 ACA 单一及三者联合对下肢深静脉 PTS 患者临床预后预测价值受试者工作特征曲线下面积分析结果预测方案面积之差标准误ZP95%CI三者联合 vs Hcy 差值绝对值0 1180 0562 0890 0370 007，0 228三者联合 vs AT差值绝对值0 1160 0462 5230 0120 026，0 206三者联合 vs ACA 差值绝对值0 1940 0563 4830 0010 085，0 304注:Hcy 为同型半胱氨酸，AT为抗凝血酶，ACA 为抗心磷脂抗体;PTS 为血栓形成后综合征。Hcy 是蛋氨酸循环的中间代谢产物，可破坏内皮细胞，促进血栓素和前列腺素形成，增强凝血因子V 活性12。Hcy 可活化血小板，抑制纤维溶解系统，已被公认是 DVT 的危险因素，也是血液高凝状态的成因之一13-15。本研究结果显示，观察组治疗前 Hcy 水平高于对照组，这与公志华等16 的研究结果相似;进一步研究发现 Hcy 高水平下肢深静脉PTS 发生风险是低水平的 4 652 倍，表明 Hcy 水平升高可能参与下肢深静脉 PTS 发生过程。Hcy 水平增高可损伤管壁内皮细胞，破坏凝血和抗凝的平衡，抑制抗凝系统正常运行，增加血管腔内血小板聚集17-18，致使脂质代谢紊乱，促进氧化应激反应发生，影响下肢深静脉 PTS 发生和发展进程。临床研究显示缺乏抗凝血酶可增加静脉血栓发生风险，AT水平降低与 DVT 密切相关，可抑制凝血酶生成，发挥抗凝活性19-20。本研究结果显示，观察组治疗前 AT水平低于对照组，AT高水平下肢深静脉 PTS 发生风险是低水平的0 414 倍。分析其原因可能是 AT与精氨酸 丝氨酸肽键、凝血酶结合形成复合物，可调控纤维蛋白溶解，促使凝血酶失活，进而诱发 PTS21。ACA 与磷脂 蛋白复合物结合，可干扰抗凝因子或依赖磷脂的凝血因子，致使血栓形成22。ACA 与磷脂结合蛋白结合，可减少细胞膜磷脂成分，降低前列腺素生成量，并可介导花生四烯酸释放量，诱发血管内皮损伤，增强血小板聚集，进一步影响机体抗凝作用23。本研究结果显示，观察组治疗前 ACA 水平高于对照组，ACA 高水平下肢深静脉 PTS 发生风险是低水平的 3 588 倍，这与ZHANG 等24 的研究结果相似。分析 ACA 在下肢深静脉 PTS 发生和发展过程中的作用机制可能为ACA 与细胞膜磷脂相互作用，致使血小板黏附、聚集及凝血因子活化，并可促使纤溶酶原激活物减少，降低纤维溶解活性，推动炎症反应发生，诱发下肢深静脉 PTS 恶性循环25。Hcy 高水平可激活血管内膜活性，破坏抗凝系统功能，有研究表明 Hcy 与 AT呈负相关，并可能影响血栓形成26。ACA 可从多种途径调节机体凝血和纤维溶解系统，进一步促进血栓形成27。本研究结果表明 Hcy、ACA 和 AT在下肢深静脉 PTS 发生过程中可能发挥重要作用。本研究尝试性分析Hcy、ACA 和 AT与下肢深静脉 PTS 患者临床预后相关性，结果显示治疗后预后不良下肢深静脉 PTS患者 Hcy 和 ACA 水平高于预后良好下肢深静脉PTS 患者，AT水平低于预后良好下肢深静脉 PTS患者;Hcy、AT和 ACA 治疗前后差值绝对值预后不良下肢深静脉 PTS 患者低于预后良好下肢深静脉 PTS 患者;Logistic 回归分析结果显示 Hcy、AT和 ACA 治疗前后差值绝对值与下肢深静脉 PTS 患者预后不良独立相关，表明 Hcy、ACA 和 AT可作为判断下肢深静脉 PTS 患者临床预后的潜在指标。临床一般认为单项检测生物标志物对疾病诊断价值有限，而联合检测可提高其诊断敏感度和特异度。本研究 OC 曲线分析结果显示，Hcy、AT、ACA 及三者联合对下肢深静脉 PTS 患者临床预后预测价值的曲线下面积分别为 0 816、0 818、0 739 和0.934;Hcy、AT和 ACA 三者联合对下肢深静脉PTS 患者临床预后预测价值的曲线下面积高于单一检测。表明 Hcy、AT和 ACA 单一或三者联合对下肢深静脉 PTS 患者临床预后均具有一定预测价值，但三者联合预测价值高于单一检测。综上所述，下肢深静脉 PTS 患者 Hcy 和 ACA 水平升高，AT水平降低。Hcy、AT、ACA 与下肢深静脉 PTS 发病和临床预后相关，三者联合对下肢深静脉 PTS 患者临床预后的预测价值较高。4参考文献 1 MAIN A，BULL L，KINZIE M，et al Central catheter-associated deepveinthrombosisincancer:clinicalcourse，prophylaxis，treatmentJ BMJ Support 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