吐故纳新--糖尿病治疗的新靶点ppt课件.ppt

吐故吐故纳新新-糖尿病治糖尿病治疗的新靶点的新靶点.目目录132Outstanding奖-解析瘦素解析瘦素:从信号到通路从信号到通路利拉利拉鲁肽(GLP-1类似物似物)相关相关进展展.Martin G Myers,Jr.,M.D.Ph.DMichigan医学院内分泌代谢室 70thADAoutstanding 奖解析瘦素：从信号到通路解析瘦素：从信号到通路.两种突两种突变小鼠小鼠ob/ob小鼠ob基因突变，造成其编码的蛋白leptin缺乏db/db小鼠瘦素受体突变所致u均表均表现为肥胖，糖尿病，肥胖，糖尿病，u神神经内分泌失内分泌失调，饥饿反反应4.leptin和其受体和其受体lepRb:影响影响进食，葡萄糖食，葡萄糖稳定和内分泌功能定和内分泌功能5.leptin基因突基因突变+-6.leptin受体基因突受体基因突变+-7.Leptin是怎是怎样发挥作用的？作用的？u Leptin受体的信号通路及其在能量平衡和葡萄糖受体的信号通路及其在能量平衡和葡萄糖稳定中定中的作用？的作用？uLeptin在大在大脑中哪些神中哪些神经元元发挥上述作用？上述作用？8.Leptin的信号通路的信号通路9.Leptin的信号通路的信号通路能量平衡能量平衡葡萄糖葡萄糖稳定定内分泌功能内分泌功能10.leptin受体后通路位点突受体后通路位点突变影响下游功能影响下游功能肥胖？肥胖？糖尿病？糖尿病？11.利用基因突利用基因突变研究小鼠研究小鼠lepRb信号通路信号通路12.多种多种leptin受体后突受体后突变模型模型13./小鼠与小鼠与db/db小鼠的体重和小鼠的体重和进食相似食相似体重体重进食食*与与WT组比比较14./小鼠血糖中度升高小鼠血糖中度升高血糖血糖15.lepRb-jak2通路通路不影响能量平衡，影响葡萄糖不影响能量平衡，影响葡萄糖稳定定葡萄糖葡萄糖进食食脂肪脂肪16.lepRb多个磷酸化位点多个磷酸化位点调节葡萄糖葡萄糖稳定和体重定和体重葡萄糖葡萄糖进食食脂肪脂肪17.lepRb变异模型异模型-SHP2/SOCS3突突变18.SHP2/SOCS3突突变小鼠体重下降，小鼠体重下降，进食减少食减少体重体重进食食HF19.SHP2/SOCS3突突变小鼠的小鼠的leptin敏感性增加，血糖恢复敏感性增加，血糖恢复正常正常体重体重同同时血糖恢复正常血糖恢复正常20.lepRb位点磷酸化位点磷酸化调节葡萄糖葡萄糖稳定和体重定和体重葡萄糖葡萄糖进食食脂肪脂肪21.lepRb变异模型异模型-STAT5突突变22.STAT5突突变对体重体重仅有有轻微影响微影响,基本不影响基本不影响进食食体重体重 进食食 23.STAT5突突变可可轻微增加脂肪含量微增加脂肪含量24.STAT5突突变不影响葡萄糖不影响葡萄糖稳定定血糖血糖胰胰岛素素25.STAT3是重要是重要调节位点位点吗？葡萄糖葡萄糖进食食脂肪脂肪26.lepRb变异模型异模型-STAT3突突变27.STAT3突突变引起小鼠肥胖引起小鼠肥胖体重体重体脂体脂*与与WT组比比较,#与与db/db比比较28.STAT3突突变引起引起进食增加，而血糖受食增加，而血糖受进食量影响食量影响进食食血糖血糖29.STAT3信号通路信号通路直接影响直接影响进食和能量平衡，食和能量平衡，间接影响葡萄糖接影响葡萄糖稳定定30.Leptin是怎是怎样发挥作用的？作用的？u Leptin受体的受体的细胞内信号机制及其在能量平衡和葡萄糖胞内信号机制及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？定中的作用？uLeptin在大在大脑中哪些神中哪些神经元元发挥上述作用？上述作用？31.大大脑存在多种表达存在多种表达leptin受体的神受体的神经元元32.表达表达lepRb的的PMV神神经元在男性和女性中的作用不同：元在男性和女性中的作用不同：代代谢作用作用vs生殖作用生殖作用33.PMV敲除敲除LepRb的雌鼠体重增加的雌鼠体重增加较雄鼠少雄鼠少雌性雌性雄性雄性34.PMV敲除敲除LepRb的雌鼠血糖明的雌鼠血糖明显低于雄鼠低于雄鼠雌性雌性雄性雄性35.表达表达lepRb的的PMV神神经元在男性和女性中的作用不同：元在男性和女性中的作用不同：代代谢作用作用vs生殖作用生殖作用36.表达表达LepRb的的PMV神神经元在男性和女性中的作用不同：元在男性和女性中的作用不同：代代谢作用作用vs生殖作用生殖作用进入繁殖期入繁殖期37.这这些神些神些神些神经经元控制了大元控制了大元控制了大元控制了大脑脑的那些区域？的那些区域？的那些区域？的那些区域？涉及了哪些神涉及了哪些神涉及了哪些神涉及了哪些神经递质经递质？怎怎怎怎样样影响了能量平衡和葡萄糖影响了能量平衡和葡萄糖影响了能量平衡和葡萄糖影响了能量平衡和葡萄糖稳稳定？定？定？定？怎怎怎怎样样作作作作为临为临床治床治床治床治疗疗的靶点？的靶点？的靶点？的靶点？未来研究方向多种表达多种表达LepRbLepRb神神经元元38.目目录132Outstanding奖-解析瘦素解析瘦素:从信号到通路从信号到通路利拉利拉鲁肽(GLP-1类似物似物)相关相关进展展39.2型糖尿病的治型糖尿病的治疗面面临多方面的挑多方面的挑战糖尿病糖尿病诊断断2型糖尿病型糖尿病进展的展的附加因素附加因素碳水化合物碳水化合物代代谢参数参数时间糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病葡萄糖葡萄糖需要需要药物治物治疗糖尿病并糖尿病并发症症体重体重心血管心血管风险低血糖低血糖细胞功能胞功能40.理想的干理想的干预措施措施时间正常范正常范围需要需要药物治物治疗体重体重糖尿病并糖尿病并发症症葡萄糖葡萄糖心血管心血管风险细胞功能胞功能低血糖低血糖理想的干理想的干预措施需要解决上述措施需要解决上述问题2型糖尿病型糖尿病进展的附展的附加因素加因素碳水化合物碳水化合物代代谢参数参数41.利拉利拉鲁肽每日注射一次的每日注射一次的GLP-1类似物似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:16649;Degnetal.Diabetes2004;53:11879442.利拉利拉鲁肽对人体具有多重直接的生理作用人体具有多重直接的生理作用肝糖肝糖输出出运运动减少减少*动物物试验认知与知与记忆功能功能*保保护与改善功能与改善功能脑胰胰岛素分泌素分泌(葡萄糖依葡萄糖依赖性性)细胞敏感性胞敏感性胰高糖素分泌胰高糖素分泌(细胞，胞，葡萄糖依葡萄糖依赖性性)胰胰岛素合成素合成细胞量胞量*胰腺胰腺肝肝能量能量摄入入*胃胃肠道道心心脏43.试验前前9小小时，对2型型糖糖尿尿病病患患者者注注射射利利拉拉鲁肽或安慰或安慰剂(交叉交叉)检测胰胰岛素分泌情况素分泌情况利利拉拉鲁肽可可使使细胞胞对葡葡萄萄糖糖浓度度升升高高的的反反应性性恢恢复复至至健健康康对照照水平水平Changet al.Diabetes 2003;52:178691单次次剂量的利拉量的利拉鲁肽可恢复可恢复细胞的葡萄糖敏感性胞的葡萄糖敏感性Insulinsecretionrate(pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖葡萄糖安慰安慰剂利拉利拉鲁肽7.5g/kg健康健康对照照(n=10)80100140180220120200160DataaremeanSEM;type2diabetespatients(n=10).44.利拉利拉鲁肽在低血糖水平在低血糖水平时不不诱导胰胰岛素分泌素分泌安慰安慰剂对应的血糖平台水平的血糖平台水平mmol/L(mg/dL)胰胰岛素分泌率素分泌率(pmol/kg/min)时间(分分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉利拉鲁肽Naucket al.Diabetes 2003;52(Suppl.1):A128数据数据为平均平均SEM;2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=11)45.利拉利拉鲁肽在低血糖在低血糖时不抑制胰高糖素分泌不抑制胰高糖素分泌Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.DataaremeanSEM对应的血糖平台水平的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)利拉利拉鲁肽(体重体重7.5g/kg)(n=11)安慰安慰剂(n=11)利拉利拉鲁肽不抑制低血糖不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌的胰高糖素分泌1利拉利拉鲁肽葡萄糖葡萄糖输注率与安慰注率与安慰剂相同相同1不影响不影响总体低血糖反体低血糖反调节应答答胰高糖素胰高糖素(pq/ml)分分钟06012018024040801201604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)46.利拉利拉鲁肽增加糖尿病增加糖尿病动物模型中物模型中细胞胞量量Adaptedfrom:1.Sturiset al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.2.Rolinet al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552.DataaremeanSEM细胞胞量量(mg/胰腺胰腺)ZDF大鼠大鼠1试验6周周05101520对照照(n=7)利拉利拉鲁肽p0.05p=0.0019150g/kgbid(n=8)02468对照照(n=10)200g/kgbid(n=10)10db/db小鼠小鼠2试验2周周利拉利拉鲁肽47.利拉利拉鲁肽促促进人胰人胰岛细胞增殖，并减少胞增殖，并减少IL-1IL-1引起的凋亡引起的凋亡Diabetes2009;58(Suppl.1):A410(P-1592)*对照照Lira300nM凋亡凋亡检测增殖增殖检测p0.05p0.0548.利拉利拉鲁肽可用于可用于2 2型糖尿病治型糖尿病治疗的不同的不同阶段段饮食食/锻炼开始口服开始口服药加用另一种口服加用另一种口服药加用第三种口服加用第三种口服药或开始使用胰或开始使用胰岛素素利拉利拉鲁肽单用用vs.SULEAD3利拉利拉鲁肽+METvs.SU+METLEAD2利拉利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉利拉鲁肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉利拉鲁肽+Met+SUvs.甘精胰甘精胰岛素素+Met+SULEAD5利拉利拉鲁肽+MET和和/或或SUvs.Exenatide+MET和和/或或SULEAD6 LEAD:Liraglutide Effect and Action in Diabetes.All studies 26 weeks duration(LEAD 3=52 weeks);all RCT;all with double dummy except LEAD 5 vs.glargine.Marre et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A4(LEAD 1);Nauck et al,Diabetes Care,published online 10.23 37/dc08-1355(LEAD 2);Garber et al,The Lancet,early online publication,25 Sept 2008(LEAD 3);Zinman et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster 898(LEAD 4);Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A159(LEAD 5);Blonde et al.Can J Diabetes 2008;32(Suppl):A107(LEAD 6).49.LEAD3单药治治疗LEAD2联合合二甲双胍二甲双胍LEAD1联合合磺磺脲类LEAD4二甲双胍二甲双胍+噻唑烷二二酮LEAD5二甲双胍二甲双胍+磺磺脲类随机患者随机患者74610911041533581研究研究时间(周周)5226262626年年龄(岁)53.056.856.155.157.5入入组前治前治疗情况情况36%Diet64%1OAD35%1OAD65%2OAD30%1OAD70%2OAD17%1OAD83%2OAD6%1OAD94%2OAD糖尿病糖尿病时间(年年)5.47.47.99.29.4空腹血糖空腹血糖(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5体重体重(kg)98.888.681.696.385.4LEAD研究研究:基基线资料料Marreet al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,Diabetes Care,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,The Lancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanet al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Joneset al.Diabetes 2008;57Suppl.1):A159(LEAD5).51.利拉利拉鲁肽显著降低著降低HbA1cGarber et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2);Marre et al.Diabet Med 2009;26:26878(LEAD-1);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)*P0.05vs.对照照组52.LEAD3利拉利拉鲁肽单药治治疗长期期维持持HbA1c达达标(2(2年年)Garber et al.Diabetes 2009*Liraglutide 1.2 mg vs glimepiride,p=0.0376*Liraglutide 1.8 mg vs glimepiride,p=0.00167.5%7.1%6.9%*利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲8mg周53.血糖控制血糖控制较差的患者差的患者HbA1c可降低达可降低达2.5%Baseline category of HbA1C Change in HbA1C (%)*p5%327n=2104701922246531852p0.0001p0.0001p0.0001p35kg/m2BMI30kg/m2to35kg/m2BMI25kg/m2to30kg/m2BMI25kg/m2*-0.19*-1.38-0.21*-1.42*-0.35*-1.50*-0.37p0.0001-1.30p0.0001p0.0001p0.0001Liraglutide 1.8 mgPlacebo327n=210375123417187357137*p0.05,*p0.001,*p0.0001 vs baselineHbA1c 的改善也不依的改善也不依赖于基于基线BMISchmidt et al.Diabetologia 2009;52(Suppl.1):S289（Poster 737）56.LEAD 5FPG(mmol/L)Week180 28122610987Liraglutide 1.8 mg+met+SUInsulin glargine+met+SULiraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg0123PPG reduction(mmol/L)SUcombiLEAD 1 MetcombiLEAD 2 Met+TZDcombiLEAD 4 Met+SUcombiLEAD 5 Mono LEAD 3Liraglutide reduces FPG(before 2 weeks)Mean PPG reduction over 3 mealsMarre et al.Diabetic Med 2009;10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber A,et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):S359(Abstract 898)(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A159(LEAD 5)利拉利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖迅速有效降低空腹和餐后血糖57.利拉利拉鲁肽可以降低体重可以降低体重Garber et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2);Marre et al.Diabet Med 2009;26:26878(LEAD-1);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)58.利拉利拉鲁肽减少内减少内脏脂肪脂肪体内脂肪体内脂肪变化化DEXA（双能（双能X-线吸收吸收仪）扫描描-4-3-2-10123体内脂肪体内脂肪变化化,kg(%)利拉利拉鲁肽1.2mg+二甲双胍二甲双胍格列美格列美脲+二甲双胍二甲双胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉利拉鲁肽1.8mg+二甲双胍二甲双胍内内脏脂肪脂肪 vs.皮下脂肪皮下脂肪CT扫描描-25-20-1550510-10内内脏脂肪脂肪皮下脂肪皮下脂肪体内脂肪体内脂肪变化百分比化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4DataaremeanSEM;*p0.05vs.格列美格列美脲+二甲双胍二甲双胍;n=160.LEAD2substudy,originallypresentedasJendleet al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A32.59.利拉利拉鲁肽能能够有效降低收有效降低收缩压Garber et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2);Marre et al.Diabet Med 2009;26:26878(LEAD-1);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)60.利拉利拉鲁肽治治疗的低血糖的低血糖风险低低Naucket al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garberet al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Zinmanet al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD-4)LEAD2+Met0.6mg利拉利拉鲁肽1.8mg利拉利拉鲁肽安慰安慰剂格列美格列美脲0.01.02.03.0事件事件/患者年患者年1.2mg利拉利拉鲁肽LEAD3MonoLEAD4+Met+Ros0.01.02.03.00.6mg利拉利拉鲁肽1.8mg利拉利拉鲁肽格列美格列美脲1.2mg利拉利拉鲁肽事件事件/患者年患者年0.01.02.03.01.8mg利拉利拉鲁肽安慰安慰剂1.2mg利拉利拉鲁肽事件事件/患者年患者年61.利拉利拉鲁肽治治疗的低血糖的低血糖风险低低Diabetes2010;59(Suppl.1):A2089(764-P)LEAD1-6荟萃分析萃分析N=3967不同不同A1C水平水平时的低血糖的低血糖发生率生率62.Proportion of subjects with nausea by week and treatment safety population利拉利拉鲁肽引起的引起的恶心多心多为一一过性性Garber et al.Lancet 2008;373:4738163.总结利拉利拉鲁肽是第一个每日一次的人是第一个每日一次的人GLP-1类似物，似物，可用于可用于T2DM各个各个阶段的血糖控制段的血糖控制利拉利拉鲁肽具有以下作用具有以下作用:改善改善细胞功能胞功能迅速并持久控制血糖迅速并持久控制血糖显著降低体重著降低体重显著降低收著降低收缩压64.谢谢65.后面内容直接后面内容直接删除就行除就行资料可以料可以编辑修改使用修改使用资料可以料可以编辑修改使用修改使用资料料仅供参考，供参考，实际情况情况实际分析分析66.主要主要经营：课件件设计，文档制作，文档制作，网网络软件件设计、图文文设计制作、制作、发布广告等布广告等秉着以秉着以优质的服的服务对待每一位客待每一位客户，做到，做到让客客户满意！意！致力于数据挖掘，合同致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、文写作、PPT设计、计划划书、策划案、学、策划案、学习课件、各件、各类模板等方方模板等方方面面，打造全网一站式需求面面，打造全网一站式需求67.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field68.