新型医用材料的功能化设计及生物适配基础科学问题研究.doc

项目名称:新型医用材料的功能化设计及生物适配基础科学问题研究首席科学家：王迎军 华南理工大学起止年限:2012。12016。8依托部门：教育部一、关键科学问题及研究内容生物适配是各种生物医用材料在人体环境服役并与机体相互作用的关键所在。植入体内的医用材料在满足生物安全性前提下，应能够主动适应人体不同组织、不同器官、不同部位的生理环境(组织学、力学、化学等环境）要求，从而达到对病损组织与器官的有效修复，或恢复、重建其生理功能。目前临床应用量大面广的各种生物医用材料由于生物不适配而出现各种问题，是服役寿命短、临床疗效不够理想的主要瓶颈。从根本上解决这些问题的关键是对材料与机体的生物适配机制进行深入系统的研究并在此基础上建立材料的功能化设计准则和发展功能化制备技术。多年来国内外对相关材料的研究主要集中在对不适配现象的揭示，发现现有材料的物理、化学、力学等性能上的缺陷，如金属植入材料的腐蚀离子和有害粒子在机体内引起组织不适配的问题，材料与机体组织力学不适配导致周围组织吸收的问题以及材料不具备降解性或降解不可控而导致的与组织再生修复不匹配的问题等。近几年的研究对解决特定问题也已经提出了一些思路，其中基于仿生的理念对材料本体或表面进行功能化的设计甚至构建全新的材料更是当前的研究前沿和热点。总体而言，目前对实现生物适配所涉及的材料学和生物学因素仍缺乏系统的研究和揭示,导致新型功能化生物医用材料的研究与发展缺乏理论依据和设计依据。因此，对量大面广生物医用材料的生物适配机制进行系统研究对于解决临床问题具有现实的迫切性和长远的科学意义。 有鉴于此，本项目主要面向骨（软骨）修复、齿科植入、心血管介入治疗这三大类临床病患众多、对生物医用材料需求巨大的领域,针对目前广泛应用的生物医用材料（包括金属类、非金属类及复合材料)在临床实践中迫切需要解决的科学问题,并基于国内外研究前沿及前瞻性布局的考虑，开展新型医用材料的功能化设计及生物适配基础科学问题研究。拟解决的关键科学问题可归结为： (1） 材料的组织适配机制，医用材料功能化设计及其性能优化,材料本体和表面在生理微环境中的物理、化学等性能的演变规律,材料因素与蛋白吸附、细胞粘附、细胞分化、组织生长等方面相互作用的内在关系； （2) 材料在生理环境中的可控降解适配机制，材料的化学、生物学降解途径和机理，材料降解与组织修复相匹配的机制及降解产物的安全代谢机制； （3） 材料的力学适配机制,材料在服役期间的力学性能变化规律，与其周围生物体组织/细胞之间的生物力学相互作用，以及材料/细胞间力学信号转导机制。 (4） 基于生物适配理论的生物医用材料功能化设计及构建原理，即对材料的成分、结构、表面修饰等材料学因素精确调控的理论基础。围绕拟解决的关键科学问题，本项目主要研究内容如下：(1) 围绕生物医用材料的组织适配机制，根据临床应用中不同组织对材料的特异性要求，针对材料的成分、结构设计，研究植入材料组成、结构、表面形貌及化学官能团对新生组织形成、材料与组织的结合界面以及对周围组织的影响。(2) 针对新型医用金属材料的特点，进行多孔结构、成分调控、本体合金化等多种形式的生物适配设计和生物医学功能设计，并研究金属植入材料的生物安全性、杀菌/抑菌及修复骨缺损、抑制局部骨质疏松等功能.(3) 以组织适配为切入点,系统研究金属表面功能化类骨结构特征及组织适配机制，提出并发展新型金属植入器件表面功能化类骨结构的设计理论与构建方法。(4) 从新型类骨修复材料的多级仿生设计出发，研究类骨材料的分子组装、形态与结构的精确控制机理,研究类细胞外基质生物活性分子、功能基团等对骨修复的生物适配分子调控作用，研究材料组成、多级结构、表面拓扑结构与化学特性等对成骨细胞和软骨细胞的选择性吸附、选择性分化、增殖、表型维持间的信号联系及相关细胞信号转导的作用规律。(5) 围绕生物医用材料的可控降解机制,从提高可降解镁合金临床应用的安全性出发，研究新型可降解镁合金材料的成分设计和先进制备技术,探讨其在生理环境中的降解方式、降解速率调控及材料力学强度衰变规律，提出镁合金血管支架的结构设计准则并评价其降解产物对心肌组织和神经系统的影响,定性和定量测定降解产物和离子的释放动力学特征，研究体内降解产物的组成、主要代谢途径和动力学规律，系统研究不同几何结构、材料属性在动物体内降解过程中的结构完整性、力学支撑强度等性能随服役时间的退化规律，构建可降解材料的结构连续损伤模型。(6) 围绕生物医用材料的力学适配，研究材料力学性质对材料/组织结合特性的影响规律,界面应力屏蔽的形成和解决原理，植入材料在体内服役状态下的应力分布；通过有限元模拟及相关实验，研究材料与其周围生体组织之间的生物力学行为，包括植入体周围的应力状态对骨整合、骨愈合形成的影响规律；探讨植入器件的生物力学适配性与材料自身力学性能之间的关系规律，研究材料/细胞间力学信号转导途径。(7) 基于多级结构一体化软骨修复体的研究策略，研究多级结构一体化新型软骨修复材料构建科学方法，研究具有良好成软骨/软骨下骨性能的新型多级结构关节软骨/软骨下骨复合修复体的层区设计方案,通过体内和体外研究方法深入研究该新型软骨修复体的组织适配、降解适配及力学适配的基础科学问题，揭示层区功能化新型软骨软骨/软骨下骨一体化修复体的组织修复机理.(8) 基于材料组织适配、可控降解机制、力学适配的理论研究,构建新型生物医用材料设计原理.研究对材料的成分（包括本体和表面区域的微量元素添加及多组分的复合等)、结构（包括多级仿生结构及表面几何构型与特定拓扑结构的构建等）、基团修饰和化学小分子/信号分子修饰等材料学因素精确调控的理论与技术。二、预期目标3.1 总体目标：从目前临床广泛使用的量大面广生物医用材料在实践中迫切需要解决的问题入手，系统研究并建立新型生物医用材料生物适配基础理论，结合生物医用材料功能化仿生研究的前沿进展，建立基于生物适配理论的新型生物医用材料功能化设计原理与先进技术体系.具体以骨(包括软骨）修复、齿科植入、心血管介入治疗等临床最迫切需要的领域为应用对象，在新型生物医用材料的设计理论、制备技术、表征方法以及生物适配机制前沿基础理论和高水平技术基础方面取得重要突破和研究成果。研发具有优异生物适配性能的新型生物医用材料,用十年左右的时间改变我国目前量大面广高端生物医用材料受制于进口产品的不利局面，并逐步占领国际市场。通过项目实施与合作研究，在生物医用材料科学与工程领域培养一批有国际影响力的领军人才和中青年学术骨干,形成一支学科交叉、紧密合作的高水平研究队伍，为我国生物医用材料科学与产业化的持续发展，奠定人才和队伍基础.在现有12个国家级研究机构、9个省部级重点实验室的基础上，建成世界一流水平的生物医用材料研究及产业化国际化平台，推动我国生物医用材料研究进入世界领先行列。32 五年预期目标通过系统研究研究对材料的成分（包括本体和表面区域的微量元素添加及多组分的复合等)、结构（包括多级仿生结构及表面几何构型与特定拓扑结构的构建等)、基团修饰和化学小分子/信号分子修饰等材料学因素精确调控机理、生物医用材料与组织细胞相互作用机制、材料在生理环境中的可控降解及降解产物的代谢机制、材料在服役期间的力学性能变化机制及材料/细胞间力学信号转导机制、材料功能化设计及构建原理等关键科学问题,建立生物医用材料的生物适配理论，并且在临床量大面广使用的新型生物医用材料的功能化设计与制备方面取得重要突破，研发出一批新型骨齿科修复材料及器件.具体研究成果：(1) 阐明植入材料功能性成分、结构和生物适配的关系及其调控机制；材料多级结构促进复合组织协同修复中涉及到的材料与组织，组织与组织间的相互依存关系，揭示类骨结构材料的化学组成、表/界面特征等与成骨的内在本质和规律，为新型生物医用材料的功能化设计提供理论依据；(2) 探明植入器件的生物力学适配性与材料自身力学性能之间的相互关系及人体组织对材料力学行为的作用规律,揭示特定生理环境中材料与细胞间力学信号转导机制和生物医用材料的力学适配调控机制;(3) 揭示植入材料的微纳结构、表面物化特性对促进新骨生成的作用机制,包括材料表面官能团及表面拓扑结构对细胞特异性粘附、增殖和分化的影响，与细胞及各种生物物质的相互作用规律；材料组成和结构随反应时间的变化规律等，在解决骨修复材料自主修复的基础科学问题上取得突破性进展；(4) 研究不同几何结构、不同材料属性降解过程中在动物体内的结构完整性、力学强度等性能随服役时间的退变规律；在新型可降解材料的生物安全性评价的基础上探明材料的降解行为，揭示材料在特定生理环境中的降解可控机制和离子的释放动力学特征；(5) 通过本项目研究,建立临床量大面广生物医用材料的生物适配机制理论体系，促进35种新型生物适配型生物医用材料及植入器件的研究开发，完成临床前研究，包括低模量钛合金植入体、多孔钛合金骨修复材料、无镍不锈钢植入体、可降解吸收人工骨、高活性即刻种植牙等生物医用材料及植入器件；(6) 预计五年期间，申请发明专利50项以上，出版专著24本,发表SCI收录论文350篇以上，研究成果争取获得省部级一等奖以上奖励2-5项，包括国家级奖13项。人才培养计划：培养35名具有国际影响力的生物医用材料科学与工程的领军人才，造就一批中青年学术带头人和学术骨干,争取培育国家自然科学杰出青年基金获得者、教育部“长江学者”或中科院“百人计划”学者3-5 名、教育部“新世纪优秀人才计划23名，培养研究生180名左右。科研创新基地建设：在本项目的实施推动下，以现有国家重点实验室、国家工程技术研究中心等为基础，建成面向海内外开放的、国际一流水平的、新型生物医用材料与技术创新基地和国际化研究平台. 三、研究方案4.1 学术思路：本项目以推动用于骨（软骨）修复、齿科植入、心血管介入治疗等量大面广生物材料的研究发展及临床应用为背景，围绕该类材料的生物适配关键科学问题，进行材料本体及表面的组成、结构与功能化设计，建立以组织适配、降解适配、力学适配为目标的新型医用材料功能化设计与制备技术体系，通过材料学测试与生物学评价,结合计算机模拟及理论分析，探讨材料学因素（如植入材料组成、结构、表面几何构型与拓扑结构、表面化学特性等)与生物学因素（如蛋白吸附、细胞粘附、细胞分化、表型维持与信号转导、组织形成与界面结合等)之间的依存关系，在材料学和生物学两个方面构建生物适配机制的核心内容，并为材料性能的进一步设计与优化提供反馈和理论指导。由于不同材料的特性及不同组织的局部生理微环境存在差异，同一种材料学因素在不同材料体系和生理环境下的作用机制既有共性也有其特异性，如具有杀菌作用的银离子既可以通过金属本体合金化也可以通过表面功能化掺杂的形式起作用，还可以作为微量元素添加在仿生型无机/有机复合材料中.因而在不同材料体系和生物微环境中获得的机理和认识可以互相支撑和互为补充。经过反复实验验证和理论研究，形成较为完善的生物适配理论体系，并用于指导新型生物医用材料的功能化设计和制备。这一学术思路可以用下列简图加以概括。文档为个人收集整理，来源于网络学术思路示意图无机非金属基材料（软骨及骨修复）医用高分子及复合材料（软骨及骨修复）生物学评价类骨矿物及钙磷材料材料的元素成分、组成、多级结构调控及表面功能化材料的物理、化学、力学性能的优化目标材料学测试计算机模拟组织适配机制可控降解机制力学适配机制生物适配理论金属基材料（骨/齿植入、血管支架）钛合金、镁合金等新型生物医用材料功能化设计天然高分子及类细胞外基质新型骨、齿、软骨、血管支架材料设计理论体系建立4.2 总体技术路线材料组成、多级结构设计与制备：根据组织学、细胞学、生理学、生物力学、仿生学及材料学有关理论设计依据，通过对材料的成分优化设计，添加有利于新生组织形成的合金化元素，去除或控制材料中对生物安全性有显著危害作用金属元素,在此基础上通过材料的化学、晶相组成及多级结构进行仿生学设计，实现材料功能化。采用各种先进的测试与分析技术，如SEM/EDAX、场发射及环境SEM、TEM、XRD、FTIR、AFM、ICP、BET等技术对材料的组成、显微结构和性能进行系统研究，并分析各种因素对材料组成、结构和性能的影响，用于指导生物适配材料的制备；材料本体功能化构建：在材料基相组成设计中采用多种具有良好生物相容性和介导细胞分化功能的类细胞外基质生物活性高分子物质，添加具有良好促进新骨形成的类骨钙磷材料组分，构建具有功能仿生特性的新型类骨生物医用材料组成体系。通过体外细胞学研究、动物体内植入实验及先进的材料研究表征技术，深入研究材料中类细胞外基质生物活性分子以及类骨钙磷矿物对骨修复过程中的材料组织适配影响机制。材料表面功能化构建：根据临床上不同组织对材料生物适配的要求，在材料表面构建功能化类骨层，研究该表面在体内及体外模拟环境下的结构稳定性和组织间相互作用机制；通过体外试验及动物植入实验从分子生物学层面,探索功能化类骨层与细胞组织相互作用及其对新生组织的影响机制；系统研究功能化表面/组织界面相互作用的力学生物学耦合作用及其机制,分析不同功能化表面/组织界面细胞生长、增殖和功能蛋白分泌以及相应受体蛋白表达和分布的影响及其作用机理。材料的组织适配生物学评价研究:将体外和体内实验技术相结合，深入研究材料的组织适配理论机制。采用体外循环模拟生物矿化装置及生物反应器等对材料的生物矿化性能、降解特性和材料与细胞间的相互作用等进行定性定量研究；通过动物体内植入实验和组织学分析考察材料在生物体内的组织适配性及组织修复效果.材料的降解行为及其可调控机制：分别通过体外模拟和动物体内植入（骨和心血管)两种途径研究材料的降解行为及其对生物体组织的影响, 确定实现“可控降解特性”；在体外模拟环境下，研究可降解生物医用材料的疲劳、弯曲等力学性能的变化规律;通过动物体内植入实验测定不同时间内可降解生物医用材料的残留强度、界面及周围生物体组织的影响规律。材料的生物力学适配性：基于CT和Micro CT扫描图象数据，建立考虑宏观和微结构尺度的具有真实几何构型的三维有限元模型，分析生物医用材料植入体及周围组织的应力、应变分布规律，确定基于微结构调整的材料周围组织重建准则和相应的预测方法；结合有限元计算结果和动物实验结果，研究应力/应变对组织的生物力学适配性影响规律。4。3 创新点本项目的特色是紧密贴近临床量大面广的需求,从材料学、临床医学、生物力学多学科角度系统研究材料生物适配原理,推动新型生物医用材料的研发与临床应用。创新点如下：(1）提出并建立生物医用材料的生物适配理论；（2）阐明并揭示材料的组成、结构和表面特性与机体组织的生物适配机制及它们之间的协同作用；(3)建立基于这一理论的材料功能化设计准则与构建方法4.4 取得重大突破的可行性分析关于量大面广生物医用材料生物不适配的现象与相关机制，国内外已有较多的报道，本项目经过承担单位的反复科研论证和分析研讨，综合分析了大量国内外研究和临床应用的前沿性报道.项目承担单位在这一领域也具有长期的研究基础,特别是在通过仿生功能化方法构建新型生物医用材料方面已经开始了大量的、有针对性的研究，并取得阶段性的成果和进展。如研究医用无镍奥氏体不锈钢、抗菌不锈钢、医用低模量钛合金和多孔钛合金等新型钛合金材料、镁钙体系可生物吸收金属，以及基于天然组织生物矿化机理的类骨矿物与多极结构骨与软骨修复材料体系的研究等，这些工作为本项研究的顺利实施提供了高水平研究起点，也为系统阐明生物适配理论并指导新型医用材料功能化设计积累了大量数据和经验。本项目组在前期研究中已经运用的仿生技术、纳米技术、多级结构构建技术、表面功能化技术、计算机模拟方法以及现代生物学检测技术与方法为本项目的研究提供了坚实的技术保障。 本项目集中了国内最有实力的生物医用材料研究单位以及多学科交叉的科研团队，这些研究团队无论在材料研究、组织学及细胞学研究、生物力学研究、临床应用研究等方面都开展了大量高水平的研究,并取得一系列重要研究和应用成果。在现有的国家重点实验室、国家工程技术研究中心和省部级重点实验室基础上,项目组在研发设施、人才配置、外部环境支持等方面都有充分保障，可确保项目的顺利实施。通过本项目实施，在生物医用材料的生物适配机制以及新型生物医用材料的功能化设计原理方面完全有可能取得重大突破.个人收集整理，勿做商业用途4。5 课题设置为了实现项目总目标及解决项目中的共性关键科学问题，本项目共设置六个相互有机联系的课题进行研究。为解决骨、齿科等承力硬组织植入体的力学适配和组织适配问题，设立课题一：金属植入材料功能化设计及生物适配机制研究，其主要任务是，揭示新型医用金属材料成分、结构和力学行为与生物适配的关系及其调控机制。课题二:医用镁合金材料的生物适配设计与降解调控机制研究的设立，将致力于发展新型可降解医用镁合金，揭示其降解行为与调控机制，以及力学与组织适配机制，为可降解镁合金血管支架的设计提供理论基础.课题三:医用金属材料类骨表面功能化构建及生物适配机制研究，将以课题一和二发展的新型医用金属材料为基体，研究其表面生物功能化构建机制及力学与组织适配调控机理，赋予新型医用金属材料植入体生物功能.课题四:骨修复材料的多级仿生与生物适配分子机制研究，将重点研究材料中多组分、多级结构仿生促进新骨形成机制，以及对材料组织适配、可控降解和力学适配的影响机制,为仿生功能化人工骨的构建提供理论依据。课题五：关节软骨材料层区功能化设计与生物适配机制研究，将阐明新型关节软骨/骨修复材料促进组织共同再生修复的生物适配机制,揭示层区功能材料综合分子设计原理。课题六；类骨矿物的精确仿生及其生物调控机制研究，将揭示类骨生物材料分子组装、形态精确控制机理和纳米结构材料对生理环境的适配性，所研究内容对课题3、4、5都有理论指导作用。所设立的六个课题，相互之间有机关联，相互支撑，各有其研究的重点和侧重，特别是针对所共有的共性关键科学问题，形成了一个整体(如下图所示）。每个课题的具体研究内容、目标、承担单位和主要人员及经费比例如下所示。文档为个人收集整理，来源于网络六个课题同科学问题之间的联系示意图科学问题1组织适配机制科学问题2可控降解适配机制科学问题3力学适配机制科学问题4医用植入材料生物适配的功能化设计原理课题4骨修复材料的多级仿生与生物适配分子机制课题5关节软骨材料层区功能化设计与生物适配机制课题6类骨矿物的精确仿生及其生物调控机制课题1金属植入材料功能化设计及生物适配机制课题2医用镁合金材料的生物适配设计与降解调控机制课题3医用金属材料表面功能化构建及组织适配机制课题一：金属植入材料功能化设计与生物适配机制研究研究目标：建立多孔化、无镍化、铜/银合金化、镁促进骨矿化、原位补镁等多种形式的新型金属植入材料功能化设计准则，赋予其弹性模量调控、抗菌、骨缺损修复、抑制骨质疏松等功能；阐明新型金属植入材料与骨组织之间的力学适配机制、溶出金属离子与组织及细菌的相互作用规律、镁促进骨组织重建的作用机理,为新型金属植入材料的临床应用提供理论依据.研究内容：（1）多孔钛合金植入材料及其生物力学适配机制研究探索在相同孔隙参量（孔隙率和孔隙尺度）条件下提高多孔钛力学强度(包括抗拉、压强度和疲劳强度)的多孔金属制备新技术，研究相应技术所制备多孔钛合金的力学行为特征及其弹性模量的物相调控机制，揭示多孔钛合金弹性模量和强度与孔隙参量之间的定量关系，探索具有高孔隙参量、低弹性模量和高力学强度的多孔钛合金的构建原理,阐明多孔钛合金与骨组织之间的力学适配调控机制，研究多孔钛合金多级结构对细胞附着、迁移、增殖及功能表达的作用效应与机理.（2)医用不锈钢植入材料的无镍化设计及其生物适配机制研究构建具有更优生物安全性和高强韧特征的新型高氮无镍不锈钢植入材料,研究高氮无镍不锈钢在骨、血液等环境中的生物适配机制,探索生物力学适配的高氮无镍不锈钢植入器件结构设计原则，为其临床应用提供理论依据。（3）金属植入材料的抗菌功能设计及其抗感染作用机制研究设计并构建具有抗菌功能的含铜/银抗菌金属植入材料,研究抗菌元素含量与材料抗菌性能之间的关系及其材料学机制，阐明抗菌金属植入材料中铜/银离子溶出的生物安全性及组织适配机制;建立动物体内感染模型,研究抗菌金属植入材料对细菌的杀灭和抑制作用及相关机制.（4)多孔镁合金骨内填充支架的构建及其促进骨重建机制研究设计和构建具有骨组织工程支架结构特征的多孔镁合金,研究多孔镁合金在动物骨内的降解行为、骨重建过程以及相关信号转导机制，探索多孔镁合金孔隙参量与其降解速率、骨组织重建之间的关系，研究成骨相关细胞在多孔镁合金表面上的粘附、增殖和分化规律，阐明镁合金降解产物对骨质疏松的抑制效应及机制，为多孔镁合金作为骨填充材料的临床应用奠定理论基础。承担单位： 中国科学院金属研究所,上海交通大学附属第九人民医院,西北工业大学课题负责人：杨柯经费比例：16课题二：医用镁合金材料的生物适配设计与降解调控机制研究研究目标：建立新型高强韧镁合金的成分设计准则和制备原理，阐明其在血液环境中的降解行为与镁合金结构组态之间的关系，揭示抑制新型镁合金力学强度退化的机制、镁合金力学完整性与血管组织重建愈合适配的调控机制,阐明新型镁合金降解产物对细胞和血管组织的作用效应与机理，特别是对人体器官作用的长期生物学效应，为镁合金可降解血管支架的临床应用奠定理论基础。主要研究内容：（1）血管支架用新型镁合金的设计及毛细管成形技术 利用第一性原理和分子动力学计算方法，设计血管支架用新型镁合金，探索其高强韧化的组织调控机制，揭示合金化元素的作用机理.研究新型镁合金毛细管成型过程中形变控制-热处理控制-尺寸公差控制之间的关系，建立变形组织与再结晶结构形成和演化的物理模型、血管支架精密管材的制备技术方法。（2）新型镁合金的降解行为及其调控机制 研究新型镁合金在体外/血液环境下的降解行为，表征氢气析出量、酸碱度与降解速率之间的定量关系，阐明镁离子的释放动力学特征,探索新型镁合金均匀腐蚀的材料结构调控机理及其对局部腐蚀的抑制效应。 （3)镁合金血管支架的力学适配机制 研究镁合金在体外模拟环境下的疲劳、弯曲等力学性能的变化规律，揭示不同几何结构、材料属性的镁合金血管支架在动物体内的结构完整性、支撑强度随服役时间的演化规律,构建镁合金血管支架的结构连续损伤模型，探索镁合金力学完整性与血管组织重建愈合适配的调控机制。（4）镁合金血管支架的生物适配机制研究镁合金对血管内皮细胞粘附和分化的作用效应及机理，探索镁合金体内降解产物的代谢机理和排泄机制，揭示镁合金体内降解产物对血脑屏障、脑神经元和体内末梢神经系统、肾脏、心肌的长期效应及生物安全性，阐明镁合金对人体器官生物适配的调控机制。承担单位： 北京大学，中国医学科学院阜外心血管病医院,西北有色院课题负责人： 郑玉峰经费比例：16课题三：医用金属材料类骨表面功能化构建及生物适配机制研究研究目标:揭示钛合金表面类骨结构层与基体之间界面结合强化的机制，阐明蛋白、细胞和骨组织对类骨结构层成份和微纳构形的适配效应与调控机制，揭示“类骨结构化多孔金属/钛合金”植入体与骨组织的力学适配调控机理，提出增进牙及关节植入体骨整合及其长效性的表面功能化设计理论与构建方法;建立抑制镁合金力学强度退化、增进其骨整合的表面功能化结构设计与构建方法,阐明表面功能化镁合金骨内植入体的力学与生物组织适配机制.研究内容：（1）钛合金表面类骨结构层的构建及其界面结合强化调控机制探索多种几何构形（如纳米晶粒、纳米管、纳米棒、纳米纤维网）羟基磷灰石、钛酸钙、氧化钛、氧化锆等多相类骨结构层的构建方法，研究其相关界面结合强化调控机制，探索抗菌组分掺杂对类骨结构层组态（化学组成和几何构形）及结合强度的影响规律，揭示在力化学环境下类骨结构层及抗菌组分掺杂类骨结构层降解、离子释放、结构和结合强度的演化行为。（2）钛合金表面类骨结构层的组织适配机制研究类骨结构层、抗菌组分掺杂类骨结构层、活性和抗菌元素掺杂纳米结晶钛合金层组态对骨磷灰石诱导能力的影响效应和作用机制,揭示上述生物功能化表层及其接枝基质(如载银聚合物、纤连蛋白和RGD肽)与细胞（如干细胞、成骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞等）、细菌和骨组织适配效应的关系及调控机制,探索增进牙植入体骨整合及其长效性的表面功能化设计理论与构建方法.(3）类骨结构化多孔金属/钛合金的力学适配效应与调控机制研究钛合金表面牢固复合具有高孔隙参量、低弹性模量和高力学强度的多孔钛合金涂层的机制，探索多孔钛合金涂层表面及其内孔表面类骨结构化的方法；研究类骨结构化多孔钛合金涂层的多级结构与细胞和骨组织的适配效应及其对细菌附着和功能表达的抑制机制；建立“类骨结构化多孔钛合金涂层/钛合金植入体与骨之间应力传递的有限元模型，阐明其与骨组织的力学适配机制与调控机理，为关节及承力骨修复用植入体的构建奠定理论基础。（4）可降解镁合金的表面改性及其降解可控性研究研究镁合金血管支架用“体液浸渗阻挡”梯度涂层、骨内植入体用“体液浸渗阻挡层/类骨结构层”梯度涂层的形成机制及相关界面结合的强化机制;揭示涂层结构对基体降解行为和力学强度退化的抑制效应与作用机理，涂层降解速率与血管组织/骨组织重建愈合速率之间的关系,涂层与血管组织/骨组织的界面行为及其对周围生物组织的作用机制。建立多孔镁合金表面及其内孔表面的类骨结构化技术，研究类骨结构层组态对骨磷灰石诱导能力、细胞和细菌附着与功能表达的作用效应,揭示类骨结构化多孔镁合金激发新骨形成的机理。承担单位：西安交通大学，中国科学院金属研究所，四川大学课题负责人：憨勇经费比例:16课题四:骨修复材料的多级仿生与生物适配分子机制研究研究目标：基于多组分和多级结构仿生实现骨修复材料功能仿生的研究策略，建立功能化骨修复材料的设计原理与技术体系。阐明材料中类细胞外基质生物活性分子、元素、功能性基团等对骨修复过程中的组织适配分子调控机理；材料组成和结构与材料可控降解机制、力学适配机制的内在关系以及对新骨形成的影响机理。制备出具有多组分、多级结构的新型仿生骨修复材料。研究内容:（1）类细胞外基质生物活性分子及类骨钙磷矿物对骨修复材料的组织适配分子机制研究在材料基相组成设计中采用多种具有良好生物相容性和细胞介导分化功能的类细胞外基质生物活性高分子物质，添加具有良好促进新骨形成的纳米类骨钙磷材料组分，构建具有功能仿生特性的新型类骨生物医用材料组成体系。研究材料中类细胞外基质生物活性分子以及类骨钙磷矿物对骨修复过程中的材料组织适配影响机制。（2）骨修复材料表面功能化及特异性细胞识别位点的构建机制研究通过化学接枝、生物固定、覆膜、沉积等表面修饰方法将蛋白、多糖、磷脂等生物活性分子、短肽及各种功能基团组装、接枝到材料表面,分析生物分子及功能基团与细胞表面受体蛋白相互作用的机理以及细胞内信号转导通路调控下游转录因子及成骨相关基因表达的机制，研究生物活性分子、短肽及各种功能基团对骨修复材料的组织适配影响的分子机制。（3）特定元素掺杂对骨修复材料的组织适配影响的分子机制研究通过掺杂具有显著促进成骨作用的的微量元素进一步提高材料的骨修复功能.采用多种合成技术调控骨修复材料中微量元素的物理和化学存在形式、含量、分布、尺寸、结构，并研究在体内生理环境中材料降解和离子释放动力学等材料学因素对微量元素与成骨和血管新生之间的关系，运用分子生物学和细胞生物学方法,分析局部化学微环境对离子通道、基因激活、细胞分化、增殖、细胞外基质分泌和胶原自组装矿化形成新骨等的影响,研究微量元素对骨修复材料的组织适配分子机制。（4）骨修复材料的多级结构的仿生构建及其组织适配、可控降解和力学适配分子机制研究在课题六的研究基础上,以矿化的胶原纤维为微纳米尺度的基本构建单元，结合其他可生物降解的天然或合成高分子材料，采用Bottomup方法，首先通过溶液自组装及原位生物矿化获得有序取向、并含有微量元素的矿化胶原纤维束，利用静电纺丝技术、快速原型技术等分级组装并构建多级结构的宏观骨修复材料，最后通过化学接枝、生物组装等多种表面处理技术，在生物材料表面引入细胞外基质生物活性分子,形成细胞膜表面受体的特异性识别位点或诱导新骨形成的界面，亦即构建装载信号分子的功能性表面。深入研究不同尺度下骨修复材料的结构与细胞粘附、迁移、分化及增殖的关系，探讨材料微结构对细胞分化途径的调控、基因的表达、蛋白的粘附、生长因子的富集、新生组织的形成以及营养物质输送、代谢产物转移的影响规律及机理，探讨多级结构对骨修复材料的组织适配、可控降解及力学适配的影响分子机制，并用于指导材料设计.承担单位：华南理工大学,南方医科大学课题负责人：王迎军经费比例：20%课题五 关节软骨材料层区功能化设计及其生物适配机制研究研究目标：获得关节软骨材料层区功能化的综合设计原理,实现病理抑制、生物学信号调控、力学信号调控、降解产物性能调控等各种不同相互关联、相互制约的组成部分的材料分子综合设计;阐明层区材料促进不同组织共同再生修复的生物适配机理；掌握连续关节软骨层区材料制备的关键技术；获得功能化层区力学性能、生物学性能可控的新型关节软骨再生修复材料；评价该新型材料临床应用的生物安全性和有效性，为新型关节软骨材料的研发和临床应用提供实验数据和理论依据.主要研究内容:（1）材料层区生物功能分子设计及其组织适配机理研究探索类细胞外基质材料、特定信号分子(如RGD肽、IL-10、生长因子BMP2，7、Wnt信号等）、化学小分子（大黄素类衍生物、青藤碱、银杏内酯B等）分子活性保持及调控的分子设计原理；研究上述活性分子在特定层区中实现病理抑制、炎症控制与消除、调控干细胞粘附、生长、归巢、分化、促进血管新生的层区功能调节的分子机制；探索能实现组织适配的关节软骨再生修复材料的分子结构设计方法。（2）层区三维结构设计及力学生物调控机制研究研究层区材料软段分子结构设计、软段硬段配比、扩链剂等影响材料力学模量性能的分子设计规律;探讨层区材料骨架三维结构设计对力学模量的影响规律;探索与材料力学模量控制相关的化学结构变化以及填充材料结构与性能对细胞粘附、生长、归巢、分化的影响规律；研究干细胞向透明关节软骨细胞诱导分化的力学生物学适配原理。（3）关节软骨层区功能化材料的界面融合控制机理研究探讨层区功能调控与界面融合控制的规律；研究材料性质-工艺实施显微结构性能调控的联系规律；探讨不同类型、浓度的类细胞外基质填充材料、生物活性纳米钙磷粉体在层区中的填充工艺控制方式、分布规律；探索不同的工艺实施路线对层区结合界面以及材料整体性能的影响规律.(4）关节软骨层区功能化材料的生物适配机制研究研究在体内病理环境与材料环境的共同作用下,不同功能层区的抗炎、抑制软骨再血管化、促进下骨形成与血运重建、调控干细胞在材料不同层区的的迁移、生长与分化控制规律，以及新生组织同周围宿主组织的界面整合与适配规律；探讨在材料层区功能适配下，关节软骨材料促进再生并抑制再退化的生物适配机制。承担单位：中山大学、南方医科大学、华南理工大学课题负责人：邹学农经费比例：16课题六:类骨矿物的精确仿生及其生物调控机制研究研究目标：阐明有机分子模板和生物大分子基质对类骨无机矿物晶型、取向、尺寸、形态、结构等的精确控制机理，为在分子水平上设计和构建仿生类骨材料提供理论依据；阐明生物场作用下类骨无机矿物降解规律，材料与信号分子、细胞膜表面受体及细胞识别的机理，为新型骨与软骨材料的多级仿生构建及表面功能化提供理论依据和科学方法，为类骨生物材料的开发和临床骨修复提供科学基础。研究内容（1）受限反应空间中类骨无机矿物形成的分子调控机理：通过分子自组装模板构建受限反应空间,研究类骨钙磷材料的形成、长大及结构演变过程及其与模板分子种类、分子量、电荷属性、温度等的关系；研究模板诱导形成不同尺寸、形态、结晶度、取向的类骨材料的成核动力学，确定临界形核数目、临界晶核尺寸及临界晶核自由能等参数；分析不同形态、组成和结晶程度的类骨无机矿物的基团振动群论学和电子结构，解析其结构模型；研究类骨无机矿物功能化修饰及与细胞生长因子等的包封或组装技术。（2）基质蛋白超分子聚集体与类骨无机矿物界面上的分子识别研究骨、牙齿中典型基质蛋白（如胶原、釉原蛋白等）生物大分子的超分子自组装机制及其与类骨钙磷材料在界面处的相互作用；结合生物化学、免疫组织化学、色谱、质谱、光散射技术等研究基质蛋白协同组装的过程，探索分级组装过程中的驱动力、分子内和分子间相互作用及其影响因素，蛋白质与蛋白质、蛋白质与无机相特异性作用机制。(3）生物微环境作用下类骨无机矿物精确调控和适配机制：考察不同组成、不同结构、不同电荷和表面修饰的类骨无机矿物对细胞内外基质的pH值、离子浓度、细胞膜离子通道构象和活性的影响，研究其对细胞通透性和细胞兴奋性的改变规律，探讨仿生结构便于被机体组织、细胞识别和利用的原因；研究不同类骨无机矿物材料对细胞膜上离子通道型受体、蛋白耦联型受体和酶耦联型受体的结构和功能的影响，从分子水平弄清无机矿物在生物环境下的适配机制。 （4）生物微环境作用下类骨无机矿物促进成骨机制:研究不同类骨无机矿物材料对脂溶性和水溶性信号分子以及第二信使分子作用机制,了解成骨细胞的分化、增殖、粘附、成熟， 生成类骨质进而矿化, 加快骨创愈合的规律; 探讨不同类骨结构材料对质膜下微丝网和跨膜蛋白网的相互作用，研究其对细胞间通讯的影响，从分子水平阐明类骨无机矿物在生理环境调控下的降解、成骨等特性的本质和规律。承担单位：华南理工大学，广州军区陆军总院课题负责人：宁成云经费比例：16四、年度计划研究内容预期目标第一年（1）根据临床应用中不同组织对材料的特异性要求,对材料的成分、结构设计,系统研究植入材料组成、结构、表面特性对新生组织形成、材料与组织的结合界面以及对周围组织的影响规律;（2）针对新型医用金属材料的特点，进行多孔结构、成分调控、本体合金化等多种形式的生物适配设计和生物医学功能设计，深入研究合金化元素对新生组织形成的、生物安全性影响机制；（3）筛选天然生物活性大分子或合成类细胞外基质高分子材料及类骨钙磷矿物的仿生合成与精确调控,并构建多级结构类骨、类软骨生物医用材料体系（4）从新型类骨修复材料的多级仿生设计出发，研究类骨材料的分子组装、形态与结构的精确控制机理。（1)阐明植入材料功能性成分、结构和生物适配性的相互关系及其调控机制；材料多级结构促进复合组织协同修复中涉及到的材料与组织，组织与组织间的相互依存关系；（2）揭示材料中类细胞外基质生物活性分子以及类骨钙磷矿物对骨修复过程中的材料组织适配影响机制；（3)发表SCI收录文章56篇以上;申报专利10项，培养博士、硕士研究生30人。第二年（1）构建具有定向多级孔和不同层区结构的新型生物材料，研究多级结构与蛋白、细胞、组织的相互作用规律及生物力学适配机制；（2)深入研究多级孔生物材料的力学适配性与材料自身力学性能之间的相互关系及生体组织对材料力学行为的作用规律;（3）系统研究