基于网络药理学及分子对接探讨疏风解毒胶囊治疗急性肺损伤的活性成分与潜在机制.pdf

论著中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年12 月第30 卷第6 期ChinJTCMWMCritCare，D e c e m b e r2023,Vol.30,No.6651基于网络药理学及分子对接探讨疏风解毒胶囊治疗急性肺损伤的活性成分与潜在机制张耘菲天津市天津医院，天津30 0 2 11通信作者：张耘菲，Email：337 0 9 7 8 56 q q.c o m【摘要】目的通过网络药理学、生信分析及分子对接手段筛选疏风解毒胶囊的有效活性成分并探索其治疗急性肺损伤（ALI）的潜在机制。方法使用中药系统药理学分析平台（TCMSP）数据库获取疏风解毒胶囊活性成分；TCMSP联合SwissTargetPrediction网站获取药物靶点信息；通过DisGeNET、G e n e Ca r d、人类孟德尔遗传病数据库（OMIM）药物靶点数据库（TTD）及美国国立生物技术信息中心（NCBI)5个数据库获取疾病相关靶点信息。以药物靶点与疾病靶点交集作为疏风解毒胶囊改善ALI的潜在治疗靶点。分析药物、活性成分与潜在治疗靶点之间的调控网络，使用Cytoscape2.6.1软件对数据进行可视化，通过计算拓扑参数推算主要活性成分与核心治疗靶点。针对潜在治疗靶点进行京都基因与基因组百科全书数据库（KECG）信号通路富集分析。采用AutoDockVina1.1.2软件进行分子对接，采用PyMol软件将对接结果可视化。结果从TCMSP数据库中查找到17 0 种药物活性成分，获得10 4个ALI的潜在治疗靶点。共有16 0 种活性成分与潜在靶点之间存在调控关系。药物活性成分潜在治疗靶点网络图及拓扑参数分析提示，皮素、木犀草素、汉黄芩素、山奈酚和刺槐素是疏风解毒胶囊的主要活性成分，前列腺素内过氧化物酶2（PTGS2）、一氧化氮合酶2（NOS2）糖原合成酶激酶-3（CSK-3）PI M 1激酶和过氧化酶增殖因子活化受体基因（PPARG）是疏风解毒胶囊治疗ALI的核心靶点。针对潜在治疗靶点的KEGG信号通路富集分析显示，低氧诱导因子-1（HIF-1）等为核心信号通路。分子对接显示，主要活性成分与核心靶点之间对接良好，提示网络药理学预测结果的准确性。结论疏风解毒胶囊治疗ALI的机制涉及多个活性成分、治疗靶标及信号通路，可为ALI的临床治疗提供新的思路。【关键词】疏风解毒胶囊；急性肺损伤；网络药理学；分子对接；低氧诱导因子-1D0I:10.3969/j.issn.1008-9691.2023.06.003Exploring the active ingredients and potential mechanisms of Shufeng Jiedu capsule in the treatment of acutelung injury based on network pharmacology and molecular dockingZhang YunfeiTianjin Hospital,Tianjin 300211,ChinaCorron【A b s t r a c t Objective To explore the bioactive constituents of Shufeng Jiedu capsule and its potentialmechanism in the treatment of acute lung injury(ALI)via network pharmacology,bioinformatics analysis and moleculardocking methods.Methods The bioactive constituents of Shufeng Jiedu capsule were searched from the TraditionalChinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform(TCMSP)database.The putative targetsof Shufeng Jiedu capsule were obtained from TCMSP and Swiss Targets Predicion website.Targets associated withALI were obtained from 5 disease target prediction databases,including DisGeNET,GeneCard,Online MendelianInheritance in Man(OMIM),Therapeutic Target Database(TTD),and National Center for Biotechnology Information(NCBI).The intersecting targets between drug-related targets and disease-related targets were defined as potentialtherapeutic targets of Shufeng Jiedu capsules in the treatment of ALI.A regulative network among drug,ingredients andpotential therapeutic targets was explored,and it was further visualized by Cytoscape 2.6.1 software.The key bioactiveingredients and core therapeutic targets were speculated according to the topological parameters.Kyoto Encyclopediaof Genes and Genomes(KEGG)analysis was applied to the potential therapeutic targets.AutoDock Vina 1.1.2 wasused to perform molecular docking and the docking results were visualized by PyMol software.Results A total of170 bioactive constituents of Shufeng Jiedu capsule were obtained from TCMSP database,and 104 potential therapeutictargets of ALI were obtained in the present study.Quercetin,Luteolin,Wogonin,Kaempferol,and Acacetin were takenas putatively key constituents via the drug-ingredients-targets network.Prostaglandin endoperoxidase 2(PTCS2),nitricoxide synthase 2(NOS2),glycogen synthase kinase-3(GSK-3),PIM1 kinase and peroxisome proliferator-activatedreceptor gene(PPARG)were identified as the hub targets and hypoxia-inducible factor-1(HIF-1)pathway et al wasconsidered as the key pathway of Shufeng Jiedu capsule through KECG analysis.Molecular docking showed a stableaffinity between the key compounds and the hub targets,confirming the accuracy of the network pharmacology screeningresults.Conclusion The mechanism of Shufeng Jiedu capsule in treating ALI involves multiple active ingredients,therapeutic targets,and signaling pathways,which can provide new ideas for the clinical treatment of ALI.Key words Shufeng Jiedu capsule;Acute lung injury;Network pharmacology;Molecular docking;Hypoxia-inducible factor-1D0I:10.3969/j.issn.1008-9691.2023.06.003中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年12 月第30 卷第6 期ChinJTCMWMCritCare，D e c e m b e r 22023,Vol.30,No.6652急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（acute lunginjury/acute respiratory distress syndrome,ALI/ARDS)是继发于多种非心源性因素，以肺泡毛细血管通透性增高致弥漫性肺实质与肺间质水肿为主要发病机制,以急性呼吸衰竭为主要表现的临床综合征1-2 。ALI的发病机制复杂,其中过度的炎症反应及免疫调控失衡导致肺泡上皮损伤和血管内皮损伤是主要因素3-4。保护性肺通气策略被证实有助于降低ALI/ARDS 患者的病死率,但患者 2 8 d 病死率仍高达30%40%5。寻找有效治疗ALI/ARDS的新手段一直是研究热点。新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版)6 推荐中药制剂作为新型冠状病毒感染的治疗手段，其中包括疏风解毒胶囊。临床研究观察到疏风解毒胶囊在抗感染、抗病毒方面具有良好的疗效，亦证实其在临床预防ALI方面有良好作用。部分研究显示，疏风解毒胶囊可通过丝裂素活化蛋白激酶/核转录因子-kB（mi t o g e n-a c t i v a t e d p r o t e i nkinase/nuclear transcription factor-kB,MAPK/NF-kB),核因子E2相关因子2(nuclear factorE2-related factor2,Nrf2）等途径抗炎、调控氧化应激治疗 ALI7-9 。但目前相关机制的研究较少,且缺乏系统性。本研究使用网络药理学手段10-1,联合生物信息学分析、分子对接技术，初步探讨疏风解毒胶囊治疗ALI的潜能并筛选潜在治疗靶点及通路。1资料与方法1.1疏风解毒胶囊活性成分与作用靶点筛选：疏风解毒胶囊由8 味中药组成，包括虎杖、连翘、板蓝根、柴胡、败酱草、马鞭草、芦根、甘草。以口服利用度（oralbioavailability，O B）30%及成药可能性（d r u g-l i k e n e s s，D L)0.18 作为活性成分的筛选标准，在中药系统药理学分析平台（Traditional ChineseMedicine Systems Pharmacology Database and AnalysisPlatform，T CM SP）获取疏风解毒胶囊的主要活性成分及其对应药物作用靶点12 。同时,利用PubChem数据集获取活性成分的SMILES编号，输入SwissTargetPrediction网址，进一步获取药物作用靶点，仅将DL0%的前10 0 个靶点纳人最终分析。1.2疾病相关靶点的预测：使用“acute lung injury作为关键词,物种限定为“Homo sapiens”,在DisGeNET、GeneCard、人类孟德尔遗传病数据库(OnlineMendelianInheritance in Man,OMIM）、药物靶点数据库(TherapeuticTargetDatabase,TTD)及美国国立生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information,NCBI)5个数据库中检索ALI有关基因。在线绘制韦恩图，将至少在两个数据库中共同表达的基因视为疾病相关靶点纳人最终分析。1.3疏风解毒胶囊治疗ALI的潜在靶点筛选：通过绘制韦恩图获取疏风解毒胶囊的药物作用靶点及ALI疾病相关靶点的交集，从而获得疏风解毒胶囊在ALI治疗方面的潜在靶点。将该部分基因纳人进一步互作分析、功能分析等环节。1.4京都基因与基因组百科全书数据库（KyotoEncyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)信号通路功能富集分析：使用R语言“Clusterprofiler”包，以P0.05为界,对疏风解毒胶囊治疗ALI的潜在靶点进行KEGG信号通路功能富集分析，并以气泡图形式呈现富集分析的结果。1.5药物活性成分靶点调控网络图构建：将疏风解毒胶囊药物、活性成分及潜在治疗的相互作用关系共同绘制成调控网络图，并通过Cytoscape3.6.1软件将结果可视化。使用CytoNCA软件计算所有节点的度中心性、接近中心性和中介中心性,以其数值大小作为节点重要性的依据，分别获取疏风解毒胶囊治疗ALI的主要有效成分及核心靶点。1.6分子对接：将上述步骤获得的主要有效成分及核心靶点进行分子对接。从蛋白质结构数据库（Pr o t e i n D a t a Ba n k，PD B）中获取药物靶点的蛋白晶体结构，使用PyMol2.5软件去除水分子、盐离子及小分子化合物，并计算化合物对接坐标。从PubChem数据库获取活性成分的3D结构图，使用PyMol2.5软件将其转化为PDB格式。使用ADFRsuite1.0软件将经过处理的活性成分及靶点蛋白转化为AutoDockVina1.1.2软件13 能识别的PBDQT格式，并完成分子对接。输出的打分最高的对接结构为结合构象，使用PyMol2.5软件进行可视化分析。结合能高低代表复合物的稳定性，使用微生信在线网站绘制热图。2结果2.1疏风解毒胶囊的活性成分及作用靶点（表1）：从TCMSP数据库获得17 0 种药物活性成分，其中12种成分至少在2 种单药中均存在。从TCMSP及SwissTargetPrediction网站获得各成分对应靶点。2.2ALI相关靶点:在 NCBI、T T D、O M IM、G e n e G a r d以及DisGeNET数据库中分别检索出6 6 7、9、138、7730和10 2 个与ALI有关的基因。韦恩图显示,其中有345个靶点至少在2 个及以上数据库中表达，将其视为ALI相关靶点纳入研究（图1A）。图2疏风解毒胶囊改善ALI的潜在治疗靶点调控网络图中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年12 月第30 卷第6 期ChinJTCMWMCritCare,December2023,Vol.30,No.6653表1疏风解毒胶囊的活性成分及相关靶点药物名成分（个）靶点（个）药物名成分（个）靶点（个）虎杖10438芦根139连翘23542甘草92828柴胡17451板蓝根39433败酱草13512共同成分12马鞭草124352.3潜在治疗靶点获取：将ALI相关靶点及疏风解毒胶囊药物靶点联合绘制韦恩图，共获得10 4个疏风解毒胶囊改善ALI的潜在治疗靶点（图1B)。2.4玄药物-活性成分-潜在治疗靶点调控网络图（图2；表2）：药物活性成分潜在治疗靶点调控TTD5潜在治疗靶点NCBI0000020143023000033OMIM2411049430一0100960702170ALI疏风解毒胶囊73851A1BDisGeNETGeneCard注：左图数字代表各数据库来源ALI相关基因个数，右图数字代表潜在治疗靶点个数图1ALI疾病相关靶点（A）及疏风解毒胶囊改善ALI的潜在治疗靶点（B）韦恩图MOL.002933MOL.005229MOL002259MOL001678MOL002773MOL002881MOLO13288MOL.002268马粮草虎杖MOL.001697数蓄草MOL001677MOL013287MOL013281MOL.005503MOL001663MOL008752MOL000492MOL001676MOL001795MO1.000354MOL.000358L-1BRACIATGFBRFASLOIRFDMUCIUTGB2GOTDSCARBICPT2MOL.001689MOL0K004491OL04806COCARHONSPPLMAP3KTHBDBMPRHOLDOECRPSLPIAL.BNFE2L2MOL.004914MOLO048MOLOO49MPMOLO0483KMOL00422同成MOL.000211IL-AFNGBIRCIL-IOYCD40LGRARAMOL004NNFKB1GSRMIAP3KSAMPTMOL0048S5MO1.004974MO100231MOL0O0006MOL.001790HOL0915SPHKDACVRCXCDEPINCATACETGADERVIDKCNRO STATMOL003656MOL0CM935MOLOOSOCMOL00256MOL000098MO1.002322MOL0O4328101305017AOA050MOL000359MOLXHSFIMMDCAVDCREBDRBICDKNINTGF-BNQODCXCIATBKIMOL.00495MOLAe4O9IMOLO4S4MCHL.000497BAXDRADGJADGEINIL-6CYPIAEPHXMAPKOPLAUHMOX4OLBO4KOL004978MOL004810甘草MOL.001722MOL001833MOLO4820FOLMCL.004814CETRSIPR3GRMSVEGENELANDMYLKCASPSBRAD3HIFIAMO1A0023MOL.000417MOLOO4OMOOOAMOL001771MOL001721MOL.004OGSMOL001779MOL001774OL0047MOLRM913MO.004910ERBB2A2G2AMMP7FLTIMAP2KIMPOICAMIROCK2MTORNOS3MOL.004557MOL001733MOL001767MOL004980FOi.AN048MOL001756MOL001736MOL005012KOLBOASMOL.004835M401004917MOL.004974-MOL.004990MOL.004827MOLB04828PIK3CABCL2CASP3MMP2MOL00420板蓝JAK2KITALDH2SIRTITNFMOL004882MOL001810MOL.001803MOL001734MOL001798MOL004983MOLNAN9R4OL0040)MOL.41MMPIEGFRKDRPIMIOLO0SO12MOL001735MOL001806XDITERTFLT3MMP9F2OLAORRMOEOOMOL.001781MOL001793MOL001828OLO3MOL001804MOL001755PPARG-ESK-3BNOS2PTGS2MOL.001782MOL0018008MOL:001750MOL003306MOL003283MOL003370MOL003347MOL000490MOL004609MOL003290MOL003330MOL004648MOL001645连猫MOL000522MOL003295MOL013187MOL002776MOL000791MOL003305MOL004653MO1L.004598MOL000173MOL003322MOL004644MOL003308注：RAC1为Ras相关C3肉毒杆菌毒素底物1,TGFBR2为转化生长因子受体2,FASLG为Fas配体，IRF1为干扰素调节因子1，MUC1为黏蛋白1,ITGB2为整合素2,COT1为谷氨酸-草酰乙酸转氨酶1,SCARB1为清道夫受体B型1,CPT2为肉碱O-棕榈酰转移酶2,CRP为C-反应蛋白，SLPI为抗白细胞蛋白酶，CDC42BPA为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶MRCK，SPP1为鞘氨醇-1-磷酸磷酸酶1,MAP3K为丝裂素活化蛋白激酶激酶,THBD为血栓调节蛋白,BMPR2为骨形态发生蛋白受体2 型，ALB为白蛋白，NFE2L2为核因子E2相关因子2，GSR为谷胱甘肽还原酶IFNG为干扰素，BIRC5为含有蛋白质5的杆状病毒IAP重复序列，CD40LG为CD40配体，RARA为视黄酸受体，NAMPT为烟酰胺磷酸核糖基转移酶，SPHK1为鞘氨醇激酶1，ACVR1为1型激活素受体，CXCL为C-X-C基序趋化因子，EPHX1为环氧水解酶1,CAT为过氧化氢酶，ACE为血管紧张素转换酶，ITGAV为整合素-V,P2RY12为P2Y嘌呤受体12,KCNK3为钾通道亚家族K成员3，HSF1为热休克因子蛋白1，MME为膜金属内肽酶，CAV1为细胞质膜微囊蛋白1,CREBBP为CREB结合蛋白，RB1为视网膜母细胞瘤相关蛋白，CDKN1A为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1,TCF-1为转化生长因子1,NQO1为醒NADH氧化还原酶1,TBK1为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，BAX为凋亡相关蛋白，ADRA2为双鸟苷酸环化酶，GJA1为间隙连接蛋白，SERPINE1为纤溶酶原激活物抑制剂1,CYP1A1为细胞色素P4501A1,EPHX2为双功能环氧化物水解酶2,PLAU为尿激酶型纤溶酶原激活剂，HMOX1为血红素加氧酶1,CFTR为囊性纤维化跨膜传导调节蛋白，S1PR3为1-磷酸鞘氨醇受体3，GRM5为代谢型谷氨酸受体5，VECFA为血管内皮生长因子A，ELA NE为中性粒细胞弹性蛋白酶，MYLK为肌球蛋白轻链激酶,CASP为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶,BRAF为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-raf,F3为组织因子3，HIF1A为低氧诱导因子-1，ERBB2 为受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2,PLA2G2A为磷脂酶A2,MMP为基质金属蛋白酶，FLT1为受体蛋白酪氨酸激酶1，MAP2K1为双特异性丝裂原活化蛋白激酶1,MPO为髓过氧化物酶，ICAM1为细胞间黏附分子1,ROCK2为Rho相关蛋白激酶2,MTOR为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白,JAK2为Janus激酶2,KIT为肥大细胞/干细胞生长因子受体，PIK3CA为磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶催化亚基亚型，BCL2为凋亡相关蛋白，ALDH2为乙醛脱氢酶，SIRT1为沉默信息调节因子1,XDH为黄嘌呤脱氢酶/氧化酶,TERT为端粒酶逆转录酶,FLT3为Fms相关酪氨酸激酶3,ADORA2A为腺苷受体A2a,EGFR为表皮生长因子受体，KDR为血管内皮生长因子受体2,F2为组织因子2；橙色方块表示药物，蓝色方块表示活性成分，紫色方块表示潜在治疗靶点中国中西医结合急救杂志2023年12 月第30 卷第6 期ChinJTCMWM(Care,December2023,Vol.30,No.6654网络图共包括16 0 种活性成分和10 4个药物潜在治疗靶点。依据拓扑参数的高低,筛选出疏风解毒胶囊在治疗ALI中的核心靶点与主要有效成分,其中前5位核心靶点依次为前列腺素内过氧化物酶2(prostaglandin endoperoxidase 2,PTGS2)、一氧化氮合酶2（nitric oxide synthase2,NOS2）、糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3),PIM1激酶和过氧化酶增殖因子活化受体基因（peroxisomeproliferator-activated receptor gene,PPARG),前 5 位主要活性成分依次为皮素、木犀草素、汉黄芩素、山奈酚和刺槐素。表2疏风解毒胶囊治疗ALI的核心靶点及主要有效成分度中接近中介度中接近中介靶点活性成分心性中心性中心性心性中心性中心性PTGS2142.0 0.64821180.7榭皮素52.00.4878487.6NOS299.00.4966429.8木犀草素32.00.4552.384.0PIM188.00.4964.075.5汉黄苓素28.00.4501385.1GSK-388.00.5024.878.5山奈酚27.00.4501361.0PPARG85.00.4864.609.3刺槐素25.00.4461255.62.5KEGG分析（图3）：对潜在治疗靶点进行功能分析，KEGG通路富集分析筛选出16 9 条信号通路(q值 0.0 5),其中包含多条参与低氧、炎症、免疫、屏障功能调控的信号通路，如低氧诱导因子-1(hypoxia induciblefactor-1，H IF-1）信号通路、白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）信号通路、肿瘤坏死因子（tumornecrosis factor，T NF）信号通路、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（p h o s p h o i n o s i t i d e3-kinase/proteinkinaseB，PI3K/A k t）信号通路、黏着斑信号通路等。2.6分分子对接（图4）：将5个核心潜在治疗靶点与5种主要活性成分进行分子对接，热图分析显示，越低的结合能提示活性成分与靶点结合更为牢固。结合能 2 0.9 2 kJ/mol,特别是-2 9.2 9 kJ/mol，提示分子之间稳定结合14。所有活性成分与靶点可稳定结合，其中以NOS2的对接效果最为显著。3讨论ALI/ARDS是急危重症领域的常见病，病死率高，目前缺乏特效药物治疗，多以对症支持治疗为主15。ALI/ARDS 的发病机制复杂,疾病前期出现免疫调控失衡、过度炎症反应，肺脏局部出现肺泡上皮及血管内皮损坏，而疾病后期可出现肺组织纤维化3.16 。中药是具有多靶点治疗潜力的天然药物，其可通过多个靶点、多通路共同干预达到“多量微AGE-RAGE信号通路脂质与动脉粥样硬化流体剪切应力与动脉粥样硬化乙型肝炎HIF-1信号通路卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染人类巨细胞病毒感染癌症相关蛋白聚糖胰腺癌南美锥虫病结直肠癌IL-17信号通路EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性膀胱癌结核病基因数量（个）TNF信号通路15丙型肝炎前列腺癌20PI3K-Akt信号通路25黏着斑q值Th17细胞分化FoxO信号通路耶尔森菌感染7.510-10百日咳人类T细胞白血病病毒-1感染-5.010-10内分泌抵抗甲型流感2.510-10阿米巴病MAPK信号通路Toll样受体信号通路0.100.150.200.250.30富集指数注：AGE-RAGE为晚期糖基化终末产物及其受体，EGFR为表皮生长因子受体图3疏风解毒胶囊改善ALI潜在治疗靶点的KECG分析结合能PTGS2-38.9-38.532.3-34.1-33.9(kJ/mol)-46.0NOS2-41.0-41.4-40.6-39.7-43.1-41.8-37.7PIM136.4-36.0-34.7-36.4-36.833.5GSK-3-35.1-37.2-36.4-34.3-36.4-29.3-25.1PPARGG-33.5-35.6-35.133.1-36.0-20.9榭皮素木犀汉黄山奈酚刺槐素-16.7草素茶素注：颜色代表结合能的高低，颜色越红代表结合能越低，二者结合越稳定图4疏风解毒胶囊治疗ALI的核心潜在靶点蛋白与主要活性成分的分子对接热图效”的疾病治疗效果。疏风解毒胶囊是一种中药复方制剂，具有良好的清热解毒功效，可用于防治多种病毒性感染，包括流感病毒、水痘带状疱疹病毒及肠道病毒7 1型等17 。近年来研究显示,疏风解毒胶囊在抗菌、抗炎、免疫调控中具有良好作用，被用于肺部感染、支气管肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重期等呼吸系统疾病的防治17 。相关研究已证明，疏风解毒胶囊对ALI模型大鼠的肺脏有保护作用7-9 ,但相关机制尚不清楚，本研究运用网络药理学手段系统地探索其在治疗ALI方面的作用。本研究显示，疏风解毒胶囊包含17 0 种有效中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年12 月第30 卷第6 期ChinJTCMWMCritCare，D e c e m b e r2023,Vol.30,No.6655活性成分，主要活性成分为榭皮素、木犀草素、汉黄芩素、山奈酚和刺槐素，核心潜在治疗靶点包括PTGS2、NO S2、G SK-3、PIM 1、PPA RG。疏风解毒胶囊可能通过多条炎症及免疫调控相关信号通路，包括HIF-1、IL-17、T NF、PI3K/A k t、黏着斑信号通路等发挥肺保护作用。分子对接结果提示，疏风解毒胶囊的主要活性成分与潜在治疗靶点之间可稳定结合发挥作用。疏风解毒胶囊大多属于黄酮类化合物。黄酮类化合物是一类广泛存在于自然界的植物代谢产物，有多种生物学效应，可通过抗炎、抗肿瘤、抗氧化应激、调控血糖等方式参与疾病治疗18 。有研究显示，皮素可通过调控沉默信息调节子1/AMP活化蛋白激酶(silence information regulator 1/AMP-activatedproteinkinase，SIRT 1/A M PK）信号通路抑制脓毒症小鼠由氧化应激介导的内质网应激和线粒体功能障碍,从而减轻脓毒症相关 AL19-20。气道局部榭皮素干预可通过血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)依赖途径有效抑制炎症因子水平，减轻脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)介导的肺部渗漏2 1。木犀草素参与丝裂素活化蛋白激酶激酶/细胞外信号调节激酶(mitogen-activated protein kinase kinase/extracellular signal-regulated kinase,MEK/ERK),PI3K/Akt、NF-k B依赖的多重信号通路途径的调控，发挥抗炎、抗氧化应激、抗调亡及免疫调控等肺保护作用2-2 3。木犀草素还可诱导调节性T细胞(regulatoryTcell，T r e g）分化并上调IL-10表达，促进巨噬细胞的M2极化和抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶11（caspase-11)依赖性焦亡来治疗肺损伤2 4-3。葛金林等2 6 发现,汉黄芩素可通过抑制NF-kB通路活性从而抑制肺脏局部炎症细胞因子的产生，减轻肺脏渗出。山奈酚亦被证实具有良好的肺保护作用2 7 。PTGS2亦被称为环氧化酶2（cyclooxygenase 2,COX2),可通过促进炎症因子聚集、促进血管增殖、调控调亡、促进纤维化发生等方式介导ALI的发生发展2 8 。NOS2 是一氧化氮（nitric oxide,NO)合成的关键酶，可促进NO产生，介导炎症局部的白细胞聚集活化，氧自由基生成，导致局部血管损伤,加重肺损伤2 9 。抑制PTGS2、NO S2 被视为ALI防治的有效手段之一。LPS的刺激可提高CSK-3活性,后者可促进巨噬细胞M1极化（IL-6、T NF-分泌),抑制M2极化（IL-10分泌),增强巨噬细胞的局部侵袭能力，同时可活化NF-kB，抑制AMPK、Nr f 2、cAMP反应元件结合蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein，CREB）等途径介导肺损伤发生，而抑制GSK3B可有效改善LPS诱导的ALI30。PIM 1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,其在ALI模型中表达增高，抑制PIM1可通过调控ETS转录因子/细胞间黏附分子 1(ETS domain protein/intercelluar adhesionmolecule 1,ELK3/ICAM1)改善 LPS 诱导的 ALI 31 O过氧化物酶体增殖激活受体（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor，PPA R）主要分布于肺泡上皮细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞中,激活PPAR可通过减轻内质网应激和促进线粒体生物合成，从而在肺泡上皮细胞中发挥抗炎作用32 。HIF-1是一种以调控氧稳态为主要功能的转录因子。HIF-充当缺氧诱导基因的调节基因,参与血管增殖与重建、血管收缩反应性、能量代谢、红细胞生成、细胞增殖过程，协助机体更好地适应缺氧环境3-3。ALI时促炎症因子可刺激HIF-1表达，而高水平的HIF-1亦可进一步正反馈促使促炎症因子的释放,从而加剧肺损伤36 。KEGG通路显示，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mT O R)、PI3K/A k t、M A PK、NF-k B、信号转导与转录激活因子（signal transducer and activatorof transcription，ST A T)等一系列炎症相关信号通路激活均可促进HIF-表达。缺氧可促进I型肺泡上皮细胞（type Ilalveolar epithelial cell,AT I）调亡,使ATI数量减少，导致ARDS快速进展。HIF-1/低氧反应元件（hypoxia responseelement，H RE）活化与AT调亡相关，抑制HIF-1活性可有效保护ATII细胞,抑制其凋亡水平3-38 。HIF-1亦通过介导肺脏局部上皮间质转化（epithelial mesenchymaltransition，EM T）促使肺纤维化的形成，药物抑制HIF-/-连环蛋白（-catenin）水平有助于抑制EMT改善肺纤维化39 。可见HIF-1信号通路与炎症反应、低氧缺氧等ALI病变过程高度相关，参与ALI发生发展的前期、后期等多个环节,本研究预测其在疏风解毒胶囊治疗ALI过程中可能扮演重要角色。本研究运用网络药理学手段系统性地筛选出疏风解毒胶囊在ALI治疗中的靶点及通路,为后续疏风解毒胶囊在肺损伤中作用的研究提供了新思路。但本研究并未对预测结果进行实验验证，因此结果需要谨慎解读。未来尚需进一步的细胞及动物实验（收稿日期：2 0 2 3-12-18）（责任编辑：邸美仙）中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年12 月第30 卷第6 期ChinJTCMWMCritCare，D e c e m b e r2023,Vol.30,No.6656来证明本研究的结果。综上所述，疏风解毒胶囊治疗ALI的机制涉及多个活性成分、治疗靶标及信号通路，与祖国传统医学强调“多因微效”的整体治疗理念相符。本研究仅从理论层面推算了疏风解毒胶囊的疗效，需要进一步对活性成分、潜在治疗靶点及信号通路进行体内和体外验证，并在适当条件下进行临床观察，综合评估疏风解毒胶囊在ALI治疗中的效果。利益冲突作者声明不存在利益冲突参考文献 1 Zeng MC,Sang WH,Chen S,et al.4-PBA inhibits LPS-inducedinflammation through regulating ER stress and autophagy in acutelung injury models J.Toxicol Lett,2017,271:26-37.DOI:10.1016/j.toxlet.2017.02.023.【2 刘涉决，周于，急性呼吸窘迫综合征的诊断及呼吸支持治疗进展J.中国中西医结合急救杂志，2 0 19，2 6(2)：2 47-2 50.DOI:10.3969/j.issn.1008-9691.2019.02.029.3】唐敏，季娜，急性呼吸窘迫综合征发病机制及相关生物标志物的研究进展J.中国现代医学杂志，2 0 2 2,32(5)：1-6.D0I: