12周索磷布韦联合可洛派韦...丙型肝炎的效果和安全性分析_张伟.pdf

病毒性肝炎DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 00912 周索磷布韦联合可洛派韦治疗慢性丙型肝炎的效果和安全性分析张伟1，翟嵩2，杜虹3，景富春4，王丽梅5，张野3，亢必勃3，王九萍1，党双锁2，连建奇3，姜泓31 空军军医大学第一附属医院 感染性疾病科，西安 710032;2 西安交通大学第二附属医院 感染科，西安710004;3 陕西省宝鸡市人民医院 感染科，陕西 宝鸡 721006;4 空军军医大学第二附属医院 感染科，西安 710038;5 空军军医大学基础医学院 微生物学与病原生物学教研室，西安 710032通信作者:姜泓，jiangh518126 com(OCID:0000 0003 2075 3272)摘要:目的分析索磷布韦联合盐酸可洛派韦 12 周方案治疗中国西北地区慢性丙型肝炎的效果和安全性。方法本研究纳入2021 年7 月1 日2021 年12 月31 日空军军医大学第一附属医院、空军军医大学第二附属医院、西安交通大学第二附属医院、陕西省宝鸡市中心医院 4 家医院的慢性丙型肝炎(CHC)接受索磷布韦(400 mg)联合盐酸可洛派韦(60 mg)治疗 12 周的 101 例患者，其中肝硬化 13 例，无肝硬化 88 例。无论是否有肝硬化、任何基因分型均未加用利巴韦林等其他抗病毒药物。提取患者基线、治疗 12 周及停药后 12 周的 HCV NA 定量、肝生化指标等临床资料。主要评估治疗结束后 12 周持续病毒学应答(SV12)和治疗 12 周时的安全性。其次评估治疗 12 周对肝生化指标的影响。不满足正态分布的计量资料采用 M(P25 P75)表示，两组间比较采用 Mann Whitney U 检验。结果共 101 例患者纳入分析，其中男性 55 例(54 5%)，中位年龄 53 岁，12 8%有肝硬化，1 0%合并肝癌，3 0%为经治患者，3 0%合并有 2 型糖尿病。基因型分布:1 型 8%，2 型 60%，3 型 19%，6 型 6%，未检测基因型 7%。101 例患者经 12 周治疗HCV NA 均低于检测下限，SV12 达 100%，与基线相比治疗 12 周血清 ALT 水平明显降低(P 0 05)。有阿托伐他汀钙、阿司匹林、二甲双胍、硝苯地平、双环醇、复方甘草酸苷等合并用药的患者为 22 7%。任何不良事件发生率为16 8%，疲乏(12 9%)最常见。结论12 周索磷布韦联合盐酸可洛派韦治疗西北地区 CHC 患者可获得较高的SV12，抗病毒治疗安全性良好，治疗 12 周时患者血清 ALT 异常明显改善。关键词:丙型肝炎，慢性;盐酸可洛派韦;索磷布韦;治疗结果基金项目:国家自然科学基金面上项目(81671555)Efficacy and safety of the 12 week sofosbuvir coblopasvir regimen in treatment of chronic hepatitis CZHANG Wei1，ZHAI Song2，DU Hong3，JING Fuchun4，WANG Limei5，ZHANG Ye3，KANG Bibo3，WANG Jiuping1，DANGShuangsuo2，LIAN Jianqi3，JIANG Hong3(1 Department of Infectious Diseases，The First Affiliated Hospital of Air ForceMedical University，Xi an 710032，China;2 Department of Infectious Diseases，The Second Affiliated Hospital of Xi an Jiao-tong University，Xi an 710004，China;3 Department of Infectious Diseases，Baoji People s Hospital，Baoji，Shaanxi721006，China;4 Department of Infectious Diseases，The Second Affiliated Hospital of Air Force Medical University，Xi an710038，China;5 Department of Microbiology and Pathogenic Biology，School of Basic Medical Sciences，Air Force MedicalUniversity，Xi an 710032，China)Corresponding author:JIANG Hong，jiangh518126 com(OCID:0000 0003 2075 3272)Abstract:ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of the 12 week regimen with sofosbuvir and coblopasvir hydro-935张伟，等 12 周索磷布韦联合可洛派韦治疗慢性丙型肝炎的效果和安全性分析chloride in the treatment of chronic hepatitis C(CHC)in northwest China MethodsThis study enrolled 101 patients withCHC of any genotype who received sofosbuvir(400 mg)combined with coblopasvir hydrochloride(60 mg)for 12 weeks in TheFirst Affiliated Hospital of Air Force Medical University，The Second Affiliated Hospital of Air Force Medical University，TheSecond Affiliated Hospital of Xi an Jiaotong University，and Baoji Central Hospital from July 1 to December 31，2021，amongwhom 13 had liver cirrhosis and 88 did not have live cirrhosis Other antiviral drugs such as ribavirin were not added regardlessof the presence or absence of liver cirrhosis or the genotype of CHC elated clinical data ere extracted，including HCV NAquantification and liver biochemical parameters at baseline，at week 12 of treatment，and at 12 weeks after drug withdrawalThe primary endpoints were sustained virologic response at 12 weeks after the end of treatment(SV12)and safety at week 12of treatment，and the secondary endpoint was the effect of the 12 week treatment on liver biochemical parameters The non normally distributed continuous data were expressed as M(P25 P75)，and the Mann Whitney U test was used for comparisonbetween groups esultsA total of 101 patients were included in the analysis，among whom there were 55 male patients(54 5%)and 46 female patients，and the median age was 53 years Among these patients，12 8%had liver cirrhosis，1 0%had liver cancer，3 0%were treatment experienced patients，and 3 0%had type 2 diabetes As for genotype distribution，8%had CHC genotype 1，60%had CHC genotype 2，19%had CHC genotype 3，and 6%had CHC genotype 6，and geno-type was not tested for 7%of the patients After 12 weeks of treatment，all 101 patients had a HCV NA level of below thelower limit of detection and an SV12 rate of 100%，with a significant reduction in the serum level of alanine aminotransferase(ALT)from baseline to week 12 of treatment(P 0 05)Among these patients，22 7%had concomitant medications suchas atorvastatin calcium，aspirin，metformin，nifedipine，bicyclol，and compound glycyrrhizin The incidence rate of adverseevents was 16 8%，and fatigue(12 9%)was the most common adverse event ConclusionThe 12 week treatment withsofosbuvir and coblopasvir hydrochloride can obtain high SV12 in CHC patients in northwest China and has good antiviralsafety，with a significant improvement in abnormal serum ALT at week 12 of treatmentKey words:Hepatitis C，Chronic;Coblopasvir;Sofosbuvir;Treatment Outcomeesearch funding:National Natural Science Foundation of China(81671555)慢性丙型肝炎(CHC)是引起肝硬化、肝细胞癌(HCC)的重要原因，相关的肝病导致全球每年约39 9 万例患者死亡1 2。直接抗病毒药物(DAA)主要作用于非结构蛋白 NS3/4A 蛋白酶、NS5A 和NS5B 聚合酶3。2013 年以来，多种 DAA 进入临床，在CHC 治疗领域全面取代干扰素联合利巴韦林(P)，成为治愈 CHC 最重要的药物 4 5。NS5B NA 依赖的NA 聚合酶在 HCV 复制过程中发挥了重要作用，是DAA 作用的重要靶点，多种 DAA 联合治疗方案包含有NS5B 抑制剂。中国 CHC 患者约 980 万2，6。目前我国应用的 DAA 多数为进口药物，有研究7 9对比发现，中国和美国患者 SV 并没有明显差异。盐酸可洛派韦是我国自主研发的 DAA，为 NS5A 抑制剂，盐酸可洛派韦联合索磷布韦 12 周方案在期临床试验中显示出较好的疗效和安全性，但治疗 CHC 真实世界研究尚较少，本文对一组病例进行回顾分析，报告如下。1资料与方法1 1研究对象回顾性分析 2021 年 7 月 1 日2021年 12 月 31 日空军军医大学第一附属医院、空军军医大学第二附属医院、西安交通大学第二附属医院、陕西省宝鸡市中心医院 4 家医院的 101 例 CHC 接受索磷布韦(400 mg)联合盐酸可洛派韦(60 mg)治疗 12周的患者。纳入标准:(1)抗 HCV 阳性，HCV NA 阳性，无论是否合并肝硬化、HCC，无论既往是否接受过P 治疗或 DAA 治疗;(2)年龄18 岁;(3)病史及检验资料齐全。排除标准:(1)合并 HIV 感染者;(2)实体器官移植者;(3)开始治疗前 3 个月内接受免疫抑制剂治疗，预期寿命低于 12 个月的终末期疾病患者。1 2研究方法所有患者接受索磷布韦(400 mg)，口服，1 次/d，联合盐酸可洛派韦(60 mg)，口服，1 次/d，疗程 12 周，包括肝硬化患者或基因 3 型患者皆采用此方案，均未加用利巴韦林。患者基线检查项目包括血常规、肝生化指标、肾功能、甲胎蛋白、HCV 抗体、045临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023HCV NA 定量、腹部 B 超。患者开始治疗前 1 个月内的检查结果作为基线资料;基线、治疗结束、治疗后12 周行血常规、AFP、HCV NA 定量、腹部 B 超，肝纤维化扫描。肝硬化诊断需达到以下标准至少 1 条:(1)肝活检纤维化分期 4 期;(2)肝脏硬度值 12 5 kPa;(3)临床、内镜、影像和实验室检查提示肝硬化伴或不伴有门静脉高压症10。检测方法:HCV NA 定量试剂盒购自罗式诊断产品(上海)有限公司或湖南圣湘生物科技有限公司，检测下限为 HCV NA 15 IU/mL 或 100 IU/mL，依患者当时所在医院的检测条件，低于检测下限视为阴性。HCV 基因分型采用 HCV NA 基因分型 PC，试剂盒购自湖南圣湘生物科技有限公司或中山大学达安基因分司。疗效指标:主要疗效指标包括 12 周持续病毒学应答(SV12)(定义为治疗结束 12 周 HCV NA 低于检测下限)。安全性方面主要观察治疗过程中估算的肾小球滤过率(eGF)。次要疗效指标包括治疗前、治疗12 周的血清总胆结素、ALT、AST。1 3统计学方法使用 SPSS 230 统计软件进行数据分析，使用 GraphPAD 92 和 EXCEL2016 绘图。计量资料采用 M(P25 P75)表示，两组间比较采用 Mann Whitney U 检验。P 005 为差异有统计学意义。2结果2 1一般资料共 101 例患者纳入研究，患者平均年龄 51 4(20 84)岁，男 性 占 54 4%，女 性 占45.6%，13 例(12 8%)患者基线存在肝硬化，无失代偿期肝硬化患者。3 例为经治患者，其中 1 例为索磷布韦维帕他韦治疗后，1 例为其他仿制 DAA 治疗后，1 例 为 干 扰 素 治 疗 后 复 发。合 并 用 药 的 患 者 占22.8%(23/101):4 例患者使用阿托伐他汀钙片，3例患者使用双环醇片，3 例患者使用甘草酸二铵肠溶胶囊，2 例使用扶正化瘀胶囊，2 例使用肝爽颗粒，2 例使用二甲双胍，2 例使用胰岛素，1 例使用阿斯匹林，1 例患者使用谷胱甘肽片，1 例患者使用安络化纤丸，1 例使用消炎利胆片，1 例使用硝苯地平缓释片。伴发疾病:糖尿病 3 例，高血压 2 例，酒精性肝病2 例，冠心病1 例，肝癌1 例，肾恶性肿瘤1 例，脂肪瘤 1 例。HCV NA 载量最小值 1 97 102IU/mL，最大值 1.97 108IU/mL，平均值 log10值为 6。2 2患者的基因型分布患者基因型分布见图 1，1型 8%，2 型 60%，3 型 19%，无 4 型、5 型，6 型 6%，未检测基因型 7%。基因3 型患者共 19 例(3a 型12 例，3b 型7 例)，其中男性15 例，女性4 例，平均年龄493岁，5 例合并肝硬化，HCV NA 载量 log10平均值为 6。图 1患者基因型分布Figure 1Genotypes distribution of patients表 1患者基线临床特点Table 1Baseline clinical characteristics of patients指标总体(n=101)肝硬化(n=13)无肝硬化(n=88)男性 例(%)55(54 5)9(69 2)47(53 4)年龄(岁)53(45 0 59 5)54(44 0 59 5)53(45 0 59 8)60 岁 例(%)24(23 8)3(23 1)21(23 9)TBil(mol/L)16 3(12 3 20 2)20 2(12 4 36 8)16 1(11 9 19 7)ALT(U/L)28(9 8 58 5)55(11 7 74 0)23(9 3 52 3)AST(U/L)27 0(13 9 58 5)49 0(15 8 63 0)25 5(13 9 50 5)HCV NA(log10IU/mL)6(5 0 6 0)5(4 5 6 0)6(5 0 6 0)eGF(mLmin11 73 m2)111 5(94 6 120 0)113 9(92 2 121 3)111 0(96 8 120 0)145张伟，等 12 周索磷布韦联合可洛派韦治疗慢性丙型肝炎的效果和安全性分析2 3病毒学应答情况101 例患者治疗 12 周时 HCVNA 均阴转，SV12 率为 100%，其中 13 例肝硬化、19例基因 3 型、3 例复治患者均获得 SV12。2 4抗病毒治疗对患者生化指标的影响治疗后基因3 型患者 TBil 较治疗前有明显降低(P 005)。治疗后全部患者、肝硬化患者、无肝硬化患者、基因 3 型ALT 均明显降低(P 值均 0 05)。但 AST 在治疗前后变化没有显著变化。治疗前后患者生化指标变化情况见图 2、表 2。25抗病毒治疗安全性治疗 12 周 eGF 未见明显变化(表 3，图 3)。本组患者未见发生死亡，在 12 周治疗中有 17 例(16 8%)出现至少一种不良事件，任何不良事件发生率为 16 8%，乏力(12.9%)最为常见(表 4)。图 2治疗前后生化指标变化Figure 2Changes of biochemical indexes before and after treatment表 2治疗前后生化指标变化Table 2Changes of biochemical indexes before and after treatment组别基线治疗 12 周Z 值P 值TBil(mol/L)全部(n=101)16 3(12 3 20 2)15 2(11 4 19 1)1 6480 990肝硬化(n=13)20 2(12 4 36 8)15 0(12 2 29 3)0 7850 433无肝硬化(n=88)16 1(11 9 19 7)15 2(11 2 18 6)1 4080 159基因 3 型(n=19)16 3(8 0 30 8)16 3(14 1 23 7)2 6160 009ALT(U/L)全部(n=101)28 0(9 8 58 5)16 0(8 2 31 0)5 5060 001肝硬化(n=13)55 0(11 7 74 0)16 2(12 0 38 0)2 4820 013无肝硬化(n=88)23 0(9 3 52 3)15 5(8 0 30 8)4 9370 001基因 3 型(n=19)70 0(41 2 110 0)19 0(13 0 40 0)3 7030 001AST(U/L)全部(n=101)27 0(13 9 58 5)16 2(12 0 38 0)1 9440 052肝硬化(n=13)49 0(15 8 63 0)30 0(17 2 59 5)1 6820 092无肝硬化(n=88)25 5(13 9 50 5)24 5(14 2 37 8)1 3120 189基因 3 型(n=19)69 0(45 0 132 0)69 0(30 0 132 0)1 0950 273表 3治疗前后 eGF 变化Table 3Changes of eGF before and after treatment组别例数eGF(mLmin11 73 m2)基线治疗 12 周Z 值P 值全部101111 5(94 6 120 0)110 0(95 4 120 0)0 5450 586肝硬化13113 9(92 2 121 3)113 8(94 1 120 0)0 4540 650无肝硬化88111 0(96 8 120 0)109 8(95 4 120 0)0 3760 707基因 3 型19120 0(109 6 120 0)117 9(101 4 120 0)1 6550 098245临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023图 3治疗前后 eGF 变化情况Figure 3Changes of eGF before and after treatment表 4盐酸可洛派韦/索磷布韦不良事件Table 4Adverse events of Sofosbuvir/Coblopasvir不良反应/事件总体(n=101)肝硬化(n=13)无肝硬化(n=88)全部不良事件 例(%)17(166)5(385)12(136)严重不良事件 例(%)000乏力 例(%)13(129)4(308)9(102)恶心 例(%)1(1)01(11)失眠 例(%)2(198)1(77)1(11)食欲下降 例(%)1(1)01(11)3讨论本研究结果显示索磷布韦联合盐酸可洛派韦 12周方案治疗 CHC 效果好，SV12 率不受基线因素，包括性别、年龄、既往治疗经历、基因型、病毒载量、肝功能的影响，在治疗 12 周肝生化指标明显改善，特别是ALT 显著下降。HCV 有多个基因型和亚型，1b、2a、3a、3b 和 6a 是我国的主要基因型，其中 1b 型在全国都有分布，占56%以上，其他基因型分别呈现出一定的地域差异11。本组病例中，基因 1b 型患者仅有 8%，基因 2a型达 60%，与全国基因型分布总体比例不一致，其主要原因 1b 型患者选择基因特异型药物更容易得到医保支付，多数选择了基因特异性药物如艾尔巴韦格拉瑞韦、来迪派韦索磷布韦等。因此，基因 2 型患者成为本组病例的主要患者群。HCV 复发后的再治疗仍然是一个重要挑战，DAA初始治疗失败后重新治疗治愈率约为 85%12。本组3 例复治患者均取得了较好疗效，治疗后 12 周未见复发。基因 3 型特别是 3b 亚型，常可导致肝病的快速发展，在我国西南地区高流行，达 26 7%43 6%，在西北地区也较为常见13 15。基因 3b 型者对 NS5A 抑制剂有天然抗性，以索磷布韦为骨架的 DAA 方案在基因 3 型患者的 SV12 低于其他基因型16。盐酸可洛派韦胶囊说明书中提到其期临床研究纳入 110例受试者，其中7 例3 型受试者全部获得 SV12，提示盐酸可洛派韦可能在 3 型患者中有一定的优势。在期临床试验中盐酸可洛派韦联合索磷布韦联合治疗入组 371 例受试者，其中 50 例基因 3 型患者中有45 例患者获 SV12，SV12 率达 90%。本组研究纳入 19 例基因 3 型患者都取得了较好的疗效，与其临床试验结果一致，但病例数仍然较少，尚需大样本观察。DAA 治疗可以减少 HCV 相关早期肝癌根治术后的复发17。一组经过 DAA 治疗的 28 例 HCV 相关HCC 患者，其术后 3 年无病生存率为 69%，而未经DAA 治疗的对照组3 年无病生存率为35%，说明通过DAA 治疗获得 SV 可以减少 HCV 相关 HCC 的复发18。另外一项研究，对比经 DAA 药物治疗、干扰素治疗及未进行抗病毒治疗的 HCV 相关 HCC，发现在根治后的 HCV 相关 HCC 患者中，DAA 诱导的 SV 患者的 1 年复发率高于接受干扰素抗病毒治疗的患者，但与未治疗的患者相比，DAA 似乎没有增加 HCC 的复发率，通过多变量分析，与未治疗组相比，DAA 是HCC 复发的一个改善因素19。但也有研究17 认为，在 DAA 治疗获得 SV 的肝硬化患者中，肝组织中干扰素诱导基因表达也随之下降，从肝脏免疫微环境角度而言，并不利于阻止肝癌复发。本组纳入 1 例肝癌患者，表现出良好的安全性，未观察到与肝癌复发相关指标。有研究20 表明，在 DAA 治疗获得 SV 的患者中，肝纤维化进展的一些因素仍持续存在。因此获得 SV 后仍需定期复查，观察病情变化。DAA 药物的总体安全性良好，即使在老年人群中亦表现出良好的安全性21。本研究中纳入 24 例老年患者，最大年龄 84 岁，均未出现严重不良事件，与上述结果一致。索磷布韦主要经过肾脏代谢，但是在一些轻中型慢性肾脏病患者也可以使用22。本研究中常用的降压药、降酶药、抗肝纤维化药物、糖尿病用药未发现明显影响。本研究存在一些局限性:一是为本组病例为回顾性分析，主要观察的肝生化指标和病毒学指标以及345张伟，等 12 周索磷布韦联合可洛派韦治疗慢性丙型肝炎的效果和安全性分析eGF、AFP、血常规、Alb 等指标未进行比较，在指标设置方面不全面。二是肝硬化患者仅有 13 例，在统计结果中可能存在较大偏倚。三是观察时间较短，未对治疗前后肝纤维化的指标进行对比分析，未进一步观察 SV24，特别是复治患者，可能需要更长时间的观察。综上所述，通过本组病例回顾分析初步显示盐酸可洛派韦联合索磷布韦治疗 CHC 患者耐受性良好，疗效佳，可以作为 CHC 治疗的推荐药物。有关盐酸可洛派韦联合索磷布韦在肝硬化患者、基因 3 型患者、经治患者、以及肾功能不全患者中的疗效和安全性，还需要大样本、多中心、前瞻性研究进一步观察。伦理学声明:本研究于 2021 年 3 月 8 日经空军军医大学第二附属医院伦理委员会批准，批号:202103 038。利益冲突声明:本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。作者贡献声明:张伟、翟嵩、杜虹、景富春负责实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文稿;王丽梅、张野、亢必勃负责采集数据，分析/解释数据，文稿修改;王九萍、党双锁、连建奇负责技术支持;姜泓负责设计研究，分析/解释数据，修改文章。张伟、翟嵩、杜虹、景富春对本文贡献等同，同为第一作者。参考文献:1 EL SEAG HB Epidemiology of viral hepatitis and hepa-tocellular carcinoma J Gastroenterology，2012，142(6):1264 1273 e1 DOI:101053/j gastro201112061 2 Polaris Observatory HCV Collaborators Global prevalenceand genotype distribution of hepatitis C virus infection in2015:a modelling studyJ Lancet Gastroenterol Hepa-tol，2017，2(3):161 176 DOI:10 1016/S2468 1253(16)30181 9 3 KHAN H，PAESHUYSE J，MUAD S，et al Assessment ofthe activity of directly acting antivirals and other productsagainst different genotypes of hepatitis C virus prevalent inresource poor countriesJ Antiviral es，2016，125:43 45 DOI:101016/j antiviral201510008 4 GAO LH，NIE QH，ZHAO XT Drug drug interactions ofnewly approved direct acting antiviral agents in patientswith hepatitis CJ Int J Gen Med，2021，14:289 301DOI:102147/IJGM S283910 5 FU Z，DONG C，GE Z，et al High SV12 with 8 weekcourse of direct acting antivirals in adolescents and chil-dren with chronic hepatitis C:A comprehensive analysisJ Front Med(Lausanne)，2021，8:608760 DOI:103389/fmed2021608760 6 Chinese Society of Hepatology，Chinese Medical Associa-tion，Chinese Society of Infectious Diseases，ChineseMedical AssociationGuidelines for the prevention andtreatment of hepatitis C(2019 version)J J Clin Hepa-tol，2019，35(12):2670 2686 DOI:10 3969/j issn1001 5256201912008中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会 丙型肝炎防治指南(2019 年版)J 临床肝胆病杂志，2019，35(12):2670 2686 DOI:10 3969/j issn 1001 5256201912008 7 AO H，LIU H，WU E，et al Comparison of clinical out-comes and impact of SV in American and Chinese pa-tients with chronic hepatitis CJ JHEP ep，2020，2(4):100136 DOI:101016/j jhepr2020100136 8 LI C，LI X，ZHU X，et al Pharmacokinetics，safety，andtolerability ofledipasvir/sofosbuvirandsofosbuvir/vel-patasvir in healthy chinese subjectsJ Clin Ther，2020，42(3):448 457 DOI:10 1016/j clinthera 2020 01013 9 LI J，LI G，WANG J，et al Efficacy and safety of elbasvir/grazoprevir treatment for Chinese patients with hepatitis Cvirus genotype 1b:a retrospective study J Am J Transles，2022，14(6):3995 4005 10 HUANG CF，IIO E，JUN DW，et al Direct acting antivi-rals in East Asian hepatitis C patients:real world experi-ence from the EAL C ConsortiumJ Hepatol Int，2019，13(5):587 598 DOI:10 1007/s12072 019 09974 z 11 HUANG K，CHEN J，XU，et al Molecular evolution ofhepatitis C virus in China:A nationwide studyJ Virolo-gy，2018，516:210 218 DOI:10 1016/j virol 201801015 12 PIECHA F，GNLE JM，OZGA AK，et al Treatmentand re treatment results of HCV patients in the DAA eraJ PLoS One，2020，15(5):e0232773 DOI:101371/journal pone0232773 13 AO H，WEI L，LOPEZ TALAVEA JC，et al Distribu-tion and clinical correlates of viral and host genotypes inChinese patients with chronic hepatitis C virus infection J J Gastroenterol Hepatol，2014，29(3):545 553DOI:101111/jgh12398 14 CHEN Y，YU C，YIN X，et al Hepatitis C virus genotypesand subtypes circulating in Mainland ChinaJ EmergMicrobes Infect，2017，6(11):e95 DOI:10 1038/emi201777 15 WU N，AO HY，YANG WB，et al Impact of hepatitis C445临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023virus genotype 3 on liver disease progression in a Chinesenational cohortJ Chin Med J(Engl)，2020，133(3):253 261 DOI:101097/CM90000000000000629 16 LU J，FENG Y，CHEN L，et al Subtype specific preva-lence of hepatitis C virus NS5A resistance associated sub-stitutions in Mainland ChinaJ Front Microbiol，2019DOI:103389/fmicb201900535 17 CHEN YS，HUANG KH，WANG PM，et al The impact ofdirect acting antiviral therapy on the risk of recurrence af-ter curative resection in patients with hepatitis C virus related early stage hepatocellular carcinoma J Medicina(Kaunas)，2022，58(2):259 DOI:10 3390/medici-na58020259 18 TANAKA S，SHINKAWA H，TAMOI A，et al Surgicaloutcomes for hepatocellular carcinoma detected after hep-atitis C virus eradiation by direc