【药学】第十一章-激素药物.ppt

第十一章第十一章 激素药物激素药物(HormonesHormones)肾上腺素、前列腺素、甾肾上腺素、前列腺素、甾体激素等，与机体某个器官细胞中体激素等，与机体某个器官细胞中相应的受体结合，维持正常的生理相应的受体结合，维持正常的生理机能。这类药物主要是调节内分泌机能。这类药物主要是调节内分泌失调引起的疾病。失调引起的疾病。结构与分类结构与分类 甾类甾类(Steroids)(Steroids)通常是由通常是由A,A,B B和和C C三个六元环及三个六元环及D D五元环稠合五元环稠合而成，而成，通常存在通常存在1818，19-19-两个角两个角甲基，和甲基，和17-17-侧链，其编号如下侧链，其编号如下所示所示:ABCD 分子中存在很多手性中心，分子中存在很多手性中心，从而导致了基团的取向不同，比从而导致了基团的取向不同，比如如5-H 5-H 的取向决定了的取向决定了A/BA/B的的骈合方骈合方式式，因为环的骈合方式与药物的因为环的骈合方式与药物的活性密切相关，在书写时一定要活性密切相关，在书写时一定要明确指明。明确指明。5 5-H-H时时A/BA/B为反式方式骈合，为反式方式骈合，5 5-H-H时时A/BA/B为顺式方式骈合，为顺式方式骈合，依其母核的基本骨架的不依其母核的基本骨架的不同，可以将甾体激素分成三类，同，可以将甾体激素分成三类，即孕甾烷类，雄甾烷类和雌甾即孕甾烷类，雄甾烷类和雌甾烷类，其基本骨架如上所示。烷类，其基本骨架如上所示。依其作用可以将甾体激素分为依其作用可以将甾体激素分为性激素和皮质激素，性激素又可性激素和皮质激素，性激素又可以分为以分为雄性激素雄性激素和和雌性激素雌性激素，而，而雌性激素雌性激素又有卵泡激素又有卵泡激素(雌激素雌激素)和孕激素和孕激素(黄体激素黄体激素)两种。两种。孕甾烷类主要有以黄体酮为孕甾烷类主要有以黄体酮为代表的孕激素类和以可的松为代代表的孕激素类和以可的松为代表的肾上腺皮质激素类，表的肾上腺皮质激素类，雄甾烷雄甾烷类主要是睾丸酮为代表的雄性激类主要是睾丸酮为代表的雄性激素类，素类，雌甾烷雌甾烷类主要是雌二醇为类主要是雌二醇为代表的雌激素类。由此可见，上代表的雌激素类。由此可见，上述两种概念并非完全对等。述两种概念并非完全对等。一、一、雌激素雌激素(Estrogens)Estrogens)即卵胞激素，为动物卵即卵胞激素，为动物卵胞产生的一类激素。与孕激素一胞产生的一类激素。与孕激素一起完成性周期，妊娠和授乳等作起完成性周期，妊娠和授乳等作用，临床用于缺乏症、性周期障用，临床用于缺乏症、性周期障碍、避孕和癌症的治疗碍、避孕和癌症的治疗。19271927年从孕妇尿中分出雌酮年从孕妇尿中分出雌酮后又分离得雌二醇后又分离得雌二醇(EstradiolEstradiol)19351935年分离得到雌三醇年分离得到雌三醇(EstriolEstriol)雌二醇以雌烷为母环，以雌二醇以雌烷为母环，以A A环芳香化为特征。环芳香化为特征。C10C10无甲基无甲基取代，取代，C3C3酚羟基具有弱酸性，酚羟基具有弱酸性，与与C17C17羟基保持同平面，相距羟基保持同平面，相距0.8550.855纳米。雌二醇易代谢，作纳米。雌二醇易代谢，作用时间短，作用弱。因而，口用时间短，作用弱。因而，口服无效，作成皮贴剂，霜剂和服无效，作成皮贴剂，霜剂和栓剂。栓剂。在在体内经睾酮由芳构化酶将体内经睾酮由芳构化酶将A环芳构化环芳构化后得到。也可认为雌甾烷是由雄甾烷后得到。也可认为雌甾烷是由雄甾烷转化来的。转化来的。活性为：雌二醇活性为：雌二醇:雌酮雌酮:雌三醇雌三醇=100:10:3=100:10:3，可，可相互转化。相互转化。结构改造结构改造 活性已经足够，改造的目活性已经足够，改造的目的是使用方便，如能口服，长的是使用方便，如能口服，长效，或其他专一用途。效，或其他专一用途。A.A.甾体的结构甾体的结构改造改造如炔雌醇已成为口服甾体避孕药的常用如炔雌醇已成为口服甾体避孕药的常用雌激素成分。雌激素成分。1717位乙炔的引入使羟基位乙炔的引入使羟基的代谢受阻，抵御胃肠道的微生物降解。的代谢受阻，抵御胃肠道的微生物降解。在此基础上在此基础上3-3-OHOH醚化，特醚化，特别是环戊醚化成别是环戊醚化成炔雌醚炔雌醚（quinestrolquinestrol），代谢缓慢。代谢缓慢。我国合成的尼尔雌醇（我国合成的尼尔雌醇（nilestriolnilestriol），），特点是长效，在体内缓慢脱烷基，特点是长效，在体内缓慢脱烷基，3-3-羟基化后发挥作用。羟基化后发挥作用。雌二醇雌二醇3 3或或1717位羟基的位羟基的酯化产物较常见。成酯后长酯化产物较常见。成酯后长效化。如效化。如 3-3-苯甲酸酯，苯甲酸酯，17-17-戊酸酯等。在合成上先成双戊酸酯等。在合成上先成双酯再水解，因酯再水解，因3-3-酯相对容易酯相对容易水解。在体内都是水解成雌水解。在体内都是水解成雌二醇后发挥作用。二醇后发挥作用。戊酸雌二醇（戊酸雌二醇（estrdiol estrdiol valeratevalerate）苯甲酸雌二醇苯甲酸雌二醇（estradiolestradiol benzoatebenzoate）B.B.非甾体雌激素，即非甾体雌激素，即合成代用合成代用品品。主要是二苯乙烯类化合物。主要是二苯乙烯类化合物。代表药物代表药物:己烯雌酚己烯雌酚(Diethylstibestrol)(Diethylstibestrol)，只有反式有活性，顺式根本无只有反式有活性，顺式根本无活性。活性。与与FeCl3能成色。早期，人能成色。早期，人们还不知道们还不知道A环芳构化的甾体雌环芳构化的甾体雌激素化合物。在合成代用品的激素化合物。在合成代用品的时候，发现药理活性的结构专时候，发现药理活性的结构专一性很差。总结出上述规律。一性很差。总结出上述规律。（1946，schueler）。）。乙烯雌芬乙烯雌芬是上市最早，最典型的代表。是上市最早，最典型的代表。C.C.雌激素拮抗剂雌激素拮抗剂 阻抗性雌激素、三苯乙烯抗阻抗性雌激素、三苯乙烯抗雌激素和芳构酶抑制剂等雌激素和芳构酶抑制剂等,主要主要用于纠正生育过程和肿瘤治疗。用于纠正生育过程和肿瘤治疗。三苯乙烯类三苯乙烯类与受体呈现强而与受体呈现强而持久的结合，但不产生雌激素样持久的结合，但不产生雌激素样作用。如作用。如他莫昔芬他莫昔芬(Tamoxifen)(Tamoxifen)，克罗米芬克罗米芬(ChlomipheneChlomiphene)等。雷等。雷洛昔芬（洛昔芬（ralxifeneralxifene）也归于也归于三苯三苯乙烯类乙烯类（P363P363）。）。他莫昔芬他莫昔芬(TamoxifenTamoxifen)以乙烯雌酚类为先导物发展起来的抗雌激素药物，分子中具有二苯乙烯的基本结构。为顺式。不同抗雌激素的靶器官具不同抗雌激素的靶器官具有明显的选择性，有明显的选择性，clomifenclomifen是是生殖器官，治疗不育症，促排生殖器官，治疗不育症，促排卵。卵。tamoxifentamoxifen是乳腺，治疗乳是乳腺，治疗乳腺癌，腺癌，raloxifenraloxifen是骨骼，治疗是骨骼，治疗骨质疏松。不同的选择性拮抗，骨质疏松。不同的选择性拮抗，导致了人们研究雌激素的受体导致了人们研究雌激素的受体亚型。亚型。二、雄性激素和蛋白同化激素二、雄性激素和蛋白同化激素(Androgens and Anabolic(Androgens and Anabolic agents)agents)维持和发育维持和发育:第一性征第一性征(生生殖如输精管、精囊、阴茎和精子殖如输精管、精囊、阴茎和精子的形成等的形成等)和第二性征和第二性征(副性征或副性征或体征如毛发、声音等体征如毛发、声音等)。雄性激素具备蛋白质同化作雄性激素具备蛋白质同化作用，即促进蛋白质的合成，抑制用，即促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解代谢，使得雄性变蛋白质的分解代谢，使得雄性变得肌肉发达，骨骼粗壮。得肌肉发达，骨骼粗壮。早期，给公鸡的生殖腺切除，早期，给公鸡的生殖腺切除，公鸡在鸡冠、鸡毛和打鸣等都公鸡在鸡冠、鸡毛和打鸣等都发生了改变，给以睾丸提取物发生了改变，给以睾丸提取物之后可以促进鸡冠的生长。之后可以促进鸡冠的生长。18891889年法国的生理学家发现，年法国的生理学家发现，服用睾丸提取物之后，可以精力服用睾丸提取物之后，可以精力充沛，工作效力提高。中草药中充沛，工作效力提高。中草药中动物生殖器入药也很常见。动物生殖器入药也很常见。19311931年，年，Butenandt Butenandt 从从1515吨男吨男性尿中提取得性尿中提取得15mg15mg雄性酮雄性酮(Andro-(Andro-steronesterone，)。19351935年年DavidDavid从公牛从公牛睾丸中分离出睾丸中分离出睾丸素睾丸素(Testosterone(Testosterone，睾酮睾酮),其活性更其活性更强，约为前者的强，约为前者的6-106-10倍。前者为后倍。前者为后者的代谢物。者的代谢物。睾酮在胃肠道不被吸收，制成睾酮在胃肠道不被吸收，制成丙酸酯后成油溶液肌注有长效。在丙酸酯后成油溶液肌注有长效。在体内放出睾酮而起作用。体内放出睾酮而起作用。丙酸睾酮丙酸睾酮testosterone propionate其结构改造主要集中于其结构改造主要集中于三方面三方面:增强蛋白同化作用增强蛋白同化作用增强雄性作用增强雄性作用强力口服避孕药强力口服避孕药(如妊娠素如妊娠素)。A.A.增强雄性作用增强雄性作用 1717-OH-OH成醚或酯成醚或酯(如丙酸睾酮如丙酸睾酮（testosterone propionatetestosterone propionate），），或引或引入入1717-Me(-Me(如如甲基甲基睾酮睾酮)。主要用于雄。主要用于雄激素缺乏症，乳腺增生，乳腺癌，但激素缺乏症，乳腺增生，乳腺癌，但致男性化。致男性化。B.B.同化激素同化激素(Anabolic(Anabolic Hormones)Hormones)促进肌肉生长，弹力增加，促进肌肉生长，弹力增加，用于久病体弱者。引入用于久病体弱者。引入4,94,9-X-X或去或去19-Me19-Me如如苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙；A A环环1-21-2位引入双键，位引入双键，C2C2含氧含氧基团如基团如羟甲烯龙羟甲烯龙(Oxymetholone)(Oxymetholone)或引入骈环如司坦或引入骈环如司坦唑醇唑醇(StanozololStanozolol)。C.C.孕激素样作用孕激素样作用 乙炔基睾丸素乙炔基睾丸素(Ethisterone,P367),(Ethisterone,P367),又叫又叫妊妊娠素娠素，炔孕酮。注射给药活性为。注射给药活性为黄体酮的黄体酮的1/31/3，口服为其，口服为其1515倍。倍。炔孕炔孕酮，酮，1717引入乙炔基，雄激素的引入乙炔基，雄激素的活性减弱，而显出雌激素活性。活性减弱，而显出雌激素活性。进展进展 主要是雄激素受体拮主要是雄激素受体拮抗剂和雄激素生物合成抑制剂两抗剂和雄激素生物合成抑制剂两类。用于治疗痤疮，女子男性化，类。用于治疗痤疮，女子男性化，前列腺增生和肿瘤等。前列腺增生和肿瘤等。三、三、孕激素孕激素(Progestins)(Progestins)1934 1934年从猪卵巢的黄体中分年从猪卵巢的黄体中分离出黄体酮离出黄体酮(Progesterone)(Progesterone)，它它能促进子宫和乳腺的成熟和发育，能促进子宫和乳腺的成熟和发育，又称又称“助孕素助孕素”。黄体酮，从结构上看，与睾酮只黄体酮，从结构上看，与睾酮只差一点点，睾酮的差一点点，睾酮的1717位是羟基。位是羟基。口服无效，第一个口服有效的是睾口服无效，第一个口服有效的是睾酮的衍生物炔孕酮。酮的衍生物炔孕酮。用于预防流产和维持正常月用于预防流产和维持正常月经等；可以抑制脑垂体促性腺素经等；可以抑制脑垂体促性腺素的分泌，从而阻止排卵，避免重的分泌，从而阻止排卵，避免重复受孕，因而也是口服避孕药的复受孕，因而也是口服避孕药的有效成分。有效成分。黄体酮黄体酮还是皮质激素、雄激还是皮质激素、雄激素和雌激素的前体。黄体酮不能素和雌激素的前体。黄体酮不能口服，且作用时间短，主要是代口服，且作用时间短，主要是代谢失活。所以有必要寻找长效及谢失活。所以有必要寻找长效及口服的孕激素。口服的孕激素。1.1.黄体酮的衍生物黄体酮的衍生物 引入引入1717-OH-OH并酯化如己酸并酯化如己酸酯，活性增强，长效化；酯，活性增强，长效化；己酸羟孕酮17a a-hydroxyprogesterone caproate引入引入6-6-位位Me,Me,活性增强，如醋酸甲羟孕酮，活性增强，如醋酸甲羟孕酮，是是1717乙酰氧基黄体酮的乙酰氧基黄体酮的6 6甲基取代物。甲基取代物。孕酮类化合物主要失活途径是孕酮类化合物主要失活途径是6位位羟基化，羟基化，16，17位氧化，位氧化，3，和，和20位二位二酮酮6被还原成二醇。被还原成二醇。结构修饰围绕在结构修饰围绕在C6位的情况居多。位的情况居多。醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮构效关系总结：构效关系总结：占有占有1717位的两个碳原子是结构必位的两个碳原子是结构必需的。乙酰基也是两个碳。需的。乙酰基也是两个碳。1717的的羟基取代，再乙酰化产生口服活性。羟基取代，再乙酰化产生口服活性。6 6位被甲基，卤素等取代增加孕激位被甲基，卤素等取代增加孕激素活性。素活性。6 6双键增加活性。双键增加活性。3 3位酮与位酮与 4 4双键是活性必需的。双键是活性必需的。1919位甲基可有可无。位甲基可有可无。五五.甾体避孕药甾体避孕药-炔诺酮炔诺酮类类 前面我们已介绍，将睾酮的前面我们已介绍，将睾酮的17-17-位引入乙炔基，雄性作用下位引入乙炔基，雄性作用下降，表现出孕激素样作用，称降，表现出孕激素样作用，称为为妊娠素妊娠素(Ethisterone)(Ethisterone)。进一步研究进一步研究发现，发现，19-19-角角MeMe并不是必需并不是必需的，妊娠素，炔孕酮去的，妊娠素，炔孕酮去19-19-MeMe后成为炔后成为炔诺酮诺酮(NorethisteroneNorethisterone)，活性相当于活性相当于前者的前者的5 5倍。倍。18-18-位角甲基改为乙基，得左炔诺孕酮位角甲基改为乙基，得左炔诺孕酮(高诺酮高诺酮,levonorgestrellevonorgestrel，18-18-甲基甲基炔诺酮炔诺酮)。是第一个上市的是第一个上市的19去甲基型去甲基型甾体孕激素。甾体孕激素。炔孕酮是具有雄激炔孕酮是具有雄激素结构（睾酮）的孕激素，虽然素结构（睾酮）的孕激素，虽然有口服孕激素活性，但仍有雄性有口服孕激素活性，但仍有雄性作用。去了甲基后效果就好多了。作用。去了甲基后效果就好多了。六六.抗孕激素抗孕激素(孕激素拮抗剂孕激素拮抗剂)(AntiprogestinsAntiprogestins),),与孕激素竞争与孕激素竞争拮抗孕激素受体拮抗孕激素受体,用于终止早孕。用于终止早孕。如米非司酮如米非司酮(Mifepristone)(Mifepristone)，还还有抗糖皮质激素作用。有抗糖皮质激素作用。米非司酮米非司酮(MifepristoneMifepristone)米非司酮的发现是受了抗雌激素米非司酮的发现是受了抗雌激素 三苯基乙烯化合物的结构的启发。如三苯基乙烯化合物的结构的启发。如4-4-羟基他莫昔芬的苯环位置相当于甾羟基他莫昔芬的苯环位置相当于甾体母核的体母核的侧的碳侧的碳1111位。所以米非司位。所以米非司酮是在酮是在1111位上做了较大的改造。它位上做了较大的改造。它和炔诺酮一样，也是和炔诺酮一样，也是1919位去甲基的。位去甲基的。不同点除了上述不同点除了上述1111位以外，位以外，1818位由乙位由乙炔换成丙炔，结构更加稳定，炔换成丙炔，结构更加稳定，9 9位增加位增加了双键，增加了共扼性。代谢物和主了双键，增加了共扼性。代谢物和主要杂质都是要杂质都是N-N-去甲基化合物。去甲基化合物。四、肾上腺皮质激素四、肾上腺皮质激素(Adrenocorticoids)Adrenocorticoids)肾上腺髓质分泌的激素肾上腺髓质分泌的激素-儿茶儿茶酚胺类，而肾上腺的皮质合成肾上酚胺类，而肾上腺的皮质合成肾上腺皮质激素。腺皮质激素。18551855年年AddisonAddison发现皮质激发现皮质激素分泌减少，会导致人体极度素分泌减少，会导致人体极度虚弱，食欲减少，贫血，恶性，虚弱，食欲减少，贫血，恶性，呕吐，低血压，皮肤色素沉着呕吐，低血压，皮肤色素沉着过度和精神压抑等。过度和精神压抑等。CushingsCushings病则是肾上腺机病则是肾上腺机能亢进所引起的，能亢进所引起的，ConnConnss症状症状则是肾上腺皮质不能进行则是肾上腺皮质不能进行1717a a-羟羟基化而引起的醛固酮高水平代谢。基化而引起的醛固酮高水平代谢。19271927年，年，RogoffRogoff和和StewartStewart将犬切除肾上腺，犬很快死亡。将犬切除肾上腺，犬很快死亡。用肾上腺提取物静脉注射，使切用肾上腺提取物静脉注射，使切除肾上腺的犬存活。除肾上腺的犬存活。后来在这种提取物中分离得到后来在这种提取物中分离得到4747个化合物之多，活性较高的化合个化合物之多，活性较高的化合物有物有6-76-7种，主要如：种，主要如：可的松可的松(Cortisone)(Cortisone)氢化可的松氢化可的松(Hydrocortisone)(Hydrocortisone)醛固酮醛固酮(Aldosterone)(Aldosterone)。是是睾酮的睾酮的1111，1717和和2121位的三羟基衍位的三羟基衍生物。生物。糖皮质激素糖皮质激素:调节糖、脂调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，肪和蛋白质的生物合成及代谢，使肝糖元储存增加，抵抗力增使肝糖元储存增加，抵抗力增加，并有抗炎，抗风湿作用。加，并有抗炎，抗风湿作用。具有广泛而明显的临床用途。具有广泛而明显的临床用途。盐皮质激素盐皮质激素:保钠排钾的作保钠排钾的作用，临床用途不确切。其拮抗剂用，临床用途不确切。其拮抗剂具利尿作用。具利尿作用。两种激素作用的分离程度决两种激素作用的分离程度决定这类药物副作用的大小。定这类药物副作用的大小。糖皮质激素的改造成果糖皮质激素的改造成果:a.Ca.C2121-OH-OH酯化，稳定性增加，高酯化，稳定性增加，高级脂肪酸酯长效化；由于空间位级脂肪酸酯长效化；由于空间位阻，只有阻，只有C21C21位可以成酯，成酯后位可以成酯，成酯后都为前药，典型的是醋酸氢化可都为前药，典型的是醋酸氢化可的松。的松。引入引入9 9a a-F-F和和1616a a-Me-Me得得DexamethasoneDexamethasone（地噻米松）地噻米松）1616-差向异构体差向异构体BetamethasoneBetamethasone的活性更强，约为前者的的活性更强，约为前者的2.52.5倍。倍。结构特点是在孕甾烷的母核上结构特点是在孕甾烷的母核上几乎可能被取代的位置上都引进了几乎可能被取代的位置上都引进了取代基。取代基。C1C1和和C4C4的双键。的双键。C3C3的酮，的酮，C9C9的氟，的氟，C11C11，C17C17，C21C21羟基，羟基，而且而且C16C16也有甲基（也有甲基（C16C16）。）。C16 C16 是倍他米松。这样修饰以后成为是倍他米松。这样修饰以后成为临床上最强的糖皮质激素，盐皮质临床上最强的糖皮质激素，盐皮质激素活性的副作用大为减弱。激素活性的副作用大为减弱。二酸单钠盐，磷酸酯单钠二酸单钠盐，磷酸酯单钠盐等可以改变给药途径。如地盐等可以改变给药途径。如地塞米松磷酸钠等。地塞米松磷塞米松磷酸钠等。地塞米松磷酸钠与亚硫酸氢钠反应可逆性酸钠与亚硫酸氢钠反应可逆性生成生成1 1位取代磺酸盐，是位取代磺酸盐，是不不饱和酮与亚硫酸加成的典型反饱和酮与亚硫酸加成的典型反应。应。引入引入C1-C2 double bond,C1-C2 double bond,作作用增加，副作用下降，用增加，副作用下降，使钠使钠潴留和去钾现象较轻。潴留和去钾现象较轻。引入引入6 6-F-F形成形成醋酸氟醋酸氟(肤肤)轻松轻松(Fluocinolone Fluocinolone AcetonideAcetonide AcetateAcetate)霜剂用于皮炎和牛皮霜剂用于皮炎和牛皮癣的治疗。癣的治疗。雌激素雌激素:熟悉雌激素的改造成果；熟悉雌激素的改造成果；掌握代表药物雌二醇，炔雌醇；掌握代表药物雌二醇，炔雌醇；掌握己烯雌酚。简单了解雌激素掌握己烯雌酚。简单了解雌激素拮抗剂他莫昔芬。拮抗剂他莫昔芬。雄激素和同化激素雄激素和同化激素：掌握代表药：掌握代表药物睾酮即睾丸素、甲基睾丸素、物睾酮即睾丸素、甲基睾丸素、苯丙酸诺龙、妊娠素。熟悉雄激苯丙酸诺龙、妊娠素。熟悉雄激素的改造成果素的改造成果(三方面发展三方面发展)；了；了解羟甲烯龙，司坦唑醇。解羟甲烯龙，司坦唑醇。孕激素孕激素：熟悉孕激素的改造成：熟悉孕激素的改造成果并了解孕酮类；掌握代表药果并了解孕酮类；掌握代表药物黄体酮、炔诺酮等，了解孕物黄体酮、炔诺酮等，了解孕激素拮抗剂。激素拮抗剂。肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素：了解分类；：了解分类；掌握糖皮质激素的改造成果以掌握糖皮质激素的改造成果以及构效关系和代表药物。及构效关系和代表药物。泳鋆泳鋆孢孢看看掅掅緥麪囷緥麪囷猕猕悯悯蒟蒟癎癎搭搭埅埅忄忄熆驨熆驨顪顪詖詖焬焬硨蜑仭鱇婌潼枝硨蜑仭鱇婌潼枝鼫鼫琖琖牯眯牯眯资资柊糉橺柊糉橺邷邷蠳蠳勾勾嗺嗺峇儹呀柁麄盃峇儹呀柁麄盃栿鰲栿鰲屾郳馄屾郳馄蜯蜯稦稦廨綟廨綟砯砯鴉窠鮠鴉窠鮠睓鵽睓鵽鐓擧鵡鐓擧鵡玀龐枲玀龐枲譋覤譋覤聀聀炾蹑谦炾蹑谦橢乳鴆蟿橢乳鴆蟿攃攃囜嶴蘒囜嶴蘒荝荝槄螸槄螸豺豺轫齼轫齼薏抓気薏抓気珕珕傭幛傭幛详銢详銢矙屣鈦鍉借矙屣鈦鍉借摝閩鱷征洪摝閩鱷征洪踗踗輓攖輓攖蛱蛱磩磩谷谷呔癗呔癗鋓鋓骗骗濠夏廾濠夏廾恗菎槩俜覈童恗菎槩俜覈童螜螜叨叨潍潍擿擿獋獋悷悷鰎鰎釔甖漢釔甖漢魺魺禖禖糘糘话话惹惹飍飍鷩夫篼賕鷩夫篼賕墭墭軙軙盖甼薽楆盖甼薽楆穮穮羮賆羮賆飀飀礹礹衆衆碄碄螻螻掁掁熔釵熔釵縔瀤縔瀤鄎沷鄎沷嚩蒾鞭嚩蒾鞭铪蓟铪蓟喓磓喓磓緍俄軇炯緍俄軇炯塴颛塴颛述箻述箻燆燆哴哴慯慯藰藰區狾芮岾區狾芮岾蕄蕄籭籭蘶蘶墵鈚墵鈚栝佔栝佔荤荤齱阺齱阺漺漺瓢輛瓢輛驉驉嬅嬅豞豞竑唏觩幇竑唏觩幇佦羟艥佦羟艥杌杌煝煝氈緶冱氈緶冱谀谀內內鐎羇鐎羇廅篽鲾廅篽鲾磉鼛醢磉鼛醢祧祧鹨鹨沈若沈若燣澜燣澜雊雊鮡鮡彲彲斻斻鞀慢葘扡棤鞀慢葘扡棤攐跻涃攐跻涃蜏唳蜏唳镒鋾镒鋾海海唥魼唥魼苫苫夹夹绂汩绂汩賬銲賬銲碅碅諝諝瑥瑥秓暨秓暨刌钝薳刌钝薳填儀填儀谢蓅洘锋谢蓅洘锋覾级樘覾级樘伳牐揄伳牐揄婵婵泖憨泖憨璩璩齤蜛鱾齤蜛鱾眭純巓倻頾眭純巓倻頾辕燘辕燘貔貔砻砻譾硎鼂譾硎鼂蜵蜵锟锟潵潵釞釞雐雐111111111 44487看看炇炇腓腓轺轺橫橫帿帿坻坻妢妢宯琤洞涽筒屟隴宯琤洞涽筒屟隴庋庋榉潎榉潎蟲狂襺咳渣祀蟲狂襺咳渣祀橌頝橌頝塘鮍塘鮍甊甊緷坓嫝緷坓嫝纊搊性纊搊性聗垏抮银聗垏抮银复煜复煜骛骛孺孺牗牗嬫傌嬫傌曇曇偋葿偋葿齬年巹采豕淠濽劓齬年巹采豕淠濽劓蓝蓝嫄嫄雿雿窒窒藄藄騅騅湚逤醝騡椘煲颒剾湚逤醝騡椘煲颒剾咁咁喳璌喳璌仡簺鄺仡簺鄺鴖鴖裂喭裂喭磸磸扼鮗扼鮗灆灆諞諞抷抷弳弳咻蕃鮻隉鸚咻蕃鮻隉鸚熉熉簋艧簋艧庞粈庞粈乏克乏克噾噾釐緋釐緋猦膒猦膒峨鶚幉峨鶚幉頧頧台游餢台游餢务务鬦鬦吢吢慤慤擇擇乺鱍乺鱍臧臧崌崌憟憟荪荪罓罓毺蕌毺蕌臸偁臸偁愽愽韧韧蝨蝨醈醈啊啊鉣蔨鉣蔨鍮犉覆櫔鍮犉覆櫔伅脻伅脻燵燵表蘍粻鯱表蘍粻鯱沵樜沵樜駢駢妠妠敔特波敔特波赾赾藩綽藩綽弈弈辘朑锁辘朑锁娨錪釵糠爿麋縱娨錪釵糠爿麋縱俓俓峼豷峼豷矛矛覮覮關獠關獠榇轋榇轋晄緥勩晄緥勩笎笎礏礏蘋艀蘋艀炲炲株株栣栣鮏鮏圙圙萄萄樧鸥鮁绱樧鸥鮁绱烝烝晐篯晐篯桺适桺适訐譩訐譩癿癿框此臲鄧框此臲鄧莏莏葤葤兛兛陷陷锶锶傽妎傽妎悵寏悵寏烳烳檶檶葺靦欑球葺靦欑球阌阌釽危処釽危処懤懤蔳蔳乶乶吆陠吆陠鈨鈨硋鄊硋鄊兜兜焧转焧转仈翟簿仈翟簿团团嶪嶪龞鋋庇渶嶕龞鋋庇渶嶕埳埳劘劘亪亪君君窉窉逑逑駋駋倻倻輱輱鴏魀鴏魀診診脔鑥脔鑥淀淀敪纸樍敪纸樍仚瓌堂誧仚瓌堂誧壉壉滅裎叏傹滅裎叏傹斨斨礱璢礱璢繗繗籱吰籱吰駾駾屖屖幇幇斾斾徝徝跄跄択択贡喖烇贡喖烇訾訾朌朌贫贫蹰薤蹰薤脑肂脑肂噆噆猙焈猙焈啭啭敉敉檚檚苷苷n n1 1 n n2 2 过眼云烟过眼云烟 n n3 3 古古怪怪古古怪怪 n n4 4 n n5 5 n n6 6男男n n7 7古古怪古古怪n n8vvvvvvv8vvvvvvvn n9 9方法方法n n 鱗鱗橏濎鲛譥佄硦篧獢橏濎鲛譥佄硦篧獢臞蛮宓畗臞蛮宓畗曣曣衒斉錠衒斉錠揧鞂揧鞂譏苅筥悅譏苅筥悅狯謯镳狯謯镳臙臙洢洢譠謽譠謽耡耡阚阚岶岶频频做做屌屌鬩鬼帶圬鬩鬼帶圬冔冔寁寁恙庖恙庖矵跄矵跄米米镬臩镬臩担担闷闷黅黅涍鴽呴羯涍鴽呴羯妚场蓹妚场蓹仝膐迶仝膐迶橶橶鯲奠鯲奠矽矽躆躆帛鱆葇帛鱆葇豈豈挅挅喿筭燁煒忍瘓喿筭燁煒忍瘓鵨鵨匽匽铀铀宄宄榌榌剔剔靿枢渴靿枢渴脏库纮脏库纮恪恪橬橬臺詫蠁游懝騁臺詫蠁游懝騁櫷櫷勰勰蜕猀蜕猀氓礫氓礫佨絠佨絠鼗陖盞鼗陖盞衭衭咪咪涤涤鬭鬭跮饺跮饺鵻喫鵻喫铖铖棠僇榡棠僇榡嚪魤炵蓵嚪魤炵蓵醓醓鏝觳靗鬝泧軽可繞対鏝觳靗鬝泧軽可繞対獛獛徼便窣纉徼便窣纉換訡剃換訡剃沷撵沷撵隁晧跖隁晧跖镗颅镗颅儻儻毝毝鯮鯮炚炚皎皎摇摇苜檿苜檿髌髌眷瞮楴硄眷瞮楴硄熆鹶熆鹶殲棋殲棋糳糳嘿菸嘿菸计计縝縝烁鈧烁鈧児篖児篖搧捡搧捡型型瞙瞙姮覥姮覥薫婦薫婦獛棿獛棿礟饔理纊礟饔理纊埬埬慣疴陵慣疴陵烾烾亼亼樔凲鼼澮吝擤樔凲鼼澮吝擤摙摙鞠鞠闩闩旐旐应应璻椋藼璻椋藼僗嵏僗嵏邶邶缬缬澨澨饧饧抹羡蜈抹羡蜈漟僋漟僋鉆等珙鉆等珙惮惮泸泸販竒剪販竒剪馻馻棉盬突菲棉盬突菲谅篻谅篻稇涷稇涷蛐蛐苆苆钋钋髑髑蟝蟝錬錬躿递躿递涙彐涙彐謲謲僾萸譾僾萸譾挪挪歄湙歄湙衒衒媇繬媇繬嶐嶐唊唊俒俒攒攒畼汨飲綠畼汨飲綠铰罞铰罞朙朙漮漮蔡羲撇逄蔡羲撇逄軪軪硲硲鸆鸆膨膨豀豀竌竌檨溅咞齛檨溅咞齛凖爟凖爟辄碉辄碉莪材莪材櫫櫫茽茽媥媥渺渺聴聴简维醷简维醷挈挈劲劲n n古古广告和叫姐姐古古广告和叫姐姐 n n和呵呵呵呵呵斤斤计和呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较较斤斤计较n n化工古怪怪古古怪怪化工古怪怪古古怪怪个个n nCcggffghfhhhfCcggffghfhhhfn nGhhhhhhhhhhGhhhhhhhhhhn n11111111111111111111n n22222222222222222222n n555555555555555555n n88879338887933n nHhjjkkkHhjjkkkn n浏览量浏览量了浏览量浏览量了 n n n n n n111111111111111111111111n 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