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双嘧达莫缓释片处方工艺及其对释放度影响研究起源：360期刊网 更新时间：-10-29点击数：37作者：朱旭 王琳 陈秋晨 陈再兴 孟繁浩【摘要】 目标 研制双嘧达莫缓释片并考察处方工艺对释放度影响。方法 采取单原因方法考察不一样辅料对双嘧达莫缓释片释放度影响，并经过正交试验设计，优化处方工艺。结果 优选工艺为：以羟丙基甲基纤维素(用量为15%)、聚乙烯吡咯烷酮(用量为10%)为缓释骨架材料，采取酒石酸(用量为25%)为酸化剂，乳糖为填充剂。释放度研究结果表明，双嘧达莫缓释片释放度指标符合要求。结论 处方工艺简便可行，易于操作，适合于 工业 化生产。【关键词】 双嘧达莫 缓释片 处方工艺 释放度双嘧达莫又名潘生丁，是临床上常见一个冠状动脉扩张及抗血小板聚集药，关键用于血栓性疾病预防和 诊疗 。该药可抑制血小板第一相聚集和第二相聚集，高浓度时可抑制血小板释放，其诊疗关键是经过阻断基因表示而抑制血小板附着于受损血管表面，预防血栓形成。另外，该药还能够增加冠脉血流量，含有抗心绞痛作用，长久应用对冠心病患者有益，大剂量连续服用对心绞痛有效1, 2。多年来临床上该药还用于诊疗病毒性呼吸道感染、病毒性肠炎、水痘、出血性结膜炎、流行性腮腺炎等疾病，取得了良好疗效3。国家药品食品监督管理局曾同意双嘧达莫缓释胶囊生产4，未见双嘧达莫缓释片 文件 报道，本试验将其制成12 h缓释片(规格50 mg/片)，能够维持稳态血药浓度，延长药品作用时间及效果，降低服药次数，方便患者服用。1 药品和仪器1.1 药品和试剂双嘧达莫(批号：0723,质量分数：99.12%,山西亚宝药业集团);羟丙基甲基纤维素系列(HPMC,上海卡乐康);聚乙烯吡咯烷酮(PVP,天津光复精细化工厂);酒石酸(天津市化学试剂);乳糖(天津市科密欧化学试剂开发中心);硬脂酸镁(天津博迪科技);甲醇为色谱纯;磷酸、二乙胺为分析纯。1.2 仪器TDP单冲压片机(上海冠联制药装备);ZRS8G智能溶出试验仪(天津市天大天发科技);Agilent 1200LC型高效液相色谱仪(安捷伦科技);78X2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器);BY300A型小型包衣机(上海黄海药检仪器)。2 方法和结果2.1 缓释片释放度测定为了愈加好模拟体内胃肠环境，采取转换溶媒方法，前1 h采取pH 1.0盐酸为释放介质，1 h以后换用pH 5.5磷酸盐缓冲液5。按 中国 药典第二部释放度测定法(附录XC第一法)，转速100 r/min，释药介质体积900 mL，分别于1 h、3 h、7 h 3个时间点取样，采取高效液相色谱法测定双嘧达莫峰面积，外标法 计算 释药量。参考双嘧达莫缓释胶囊国家药品标准中释放度要求4，要求双嘧达莫缓释片释放度标准为1 h释放量为标示量5%30%，3 h释放量为标示量40%65%，7 h释放量为标示量75%以上。色谱条件：色谱柱为Eclipse XDBC18柱(4.6 mm150 mm，5 m)，流动相为甲醇水磷酸二乙胺(体积比2752250.30.1)，流量为1.0 mL/min，温度为25 ，检测波长为283 nm。2.2 处方中各辅料对释放度影响2.2.1 HPMC类型选择K4M、K15M、K100M 3个黏度HPMC(用量占片重10%)，分别考察其对释放度影响，结果见表1。由表1可见:不一样黏度HPMC对释放有一定影响，黏度越高释放越慢;K100M释放缓慢，不符合要求;前二者均能达成阻止药品释放目标，其中K4M释放效果愈加好，所以选择HPMC(K4M)作为缓释骨架材料。2.2.2 HPMC用量选择分别考察HPMC用量分别为10%、15%、20%时对释放度影响，结果见表2。由表2可见：HPMC百分比在10%15%范围内基础符合缓释要求，但1 h释放量超出了标准范围，即HPMC单独使用时效果不理想。考虑加入PVP配合使用，使其和HPMC一起形成骨架，和核中组分结合，预防过早崩解。表1 骨架材料选择(略)Table 1 The selection of the matrix materials表2 HPMC用量选择(略)Table 2 The quantity selection of HPMC2.2.3 PVP用量选择固定HPMC用量(占片重10%)，分别加入不一样量PVP考察对释放度影响，PVP占片重百分比分别为5%、10%、15%，结果见表3。从表3可见，PVP用量在10%15%范围内符合要求。表3 PVP用量选择(略)Table 3 The quantity selection of PVP2.2.4 酒石酸用量双嘧达莫为弱碱性药品，不溶于水，易溶于稀酸，考虑在处方中加入酒石酸，以促进双嘧达莫在肠道碱性条件下溶解。固定HPMC和PVP用量均为片重10%，分别考察加入不一样百分比酒石酸对释放度影响，酒石酸占片重百分比分别为：5%、10%、20%、40%，结果见表4。表4结果表明，酒石酸百分比在10%40%范围内释放很好。2.2.5 黏合剂选择分别选择5%PVP乙醇溶液、1%HPMC乙醇溶液、水、95%乙醇为黏合剂，结果表明前二者制成湿颗粒黏性较差、较松散，水作为黏合剂制成软材易成团且不易烘干，采取95%乙醇为黏合剂效果很好。表4 酒石酸用量选择(略)Table 4 The quantity selection of tartaric acid2.2.6 稀释剂选择选择乳糖和淀粉为稀释剂，结果表明乳糖做为稀释剂成形性很好，而淀粉作为稀释剂制软材不易成粒，可压性差且轻易顶裂。2.3 缓释片处方优化在单原因试验基础上，选择HPMC(K4M)用量(A)、PVP(K30)用量(B)、酒石酸用量(C)3个原因，以四原因三水平正交设计L9(34)进行试验，以累积释放度为考察指标，参考 中国 药典二部附录XIX D缓控释制剂指导标准要求6，采取综合评分法，先对不一样处方1h、3h、7h 3个时间点释放度进行评分，将评分结果进行加权相加后得出总分，最终对正交试验结果进行分析7。综合评分方法以下：1 h累积释药P1h以30%为标准， 计算 公式为P1h-30%;3 h累积释药P3h以50%为标准，计算公式为P3h-50%;7 h累积释药P7h以80%为标准，计算公式为P7h-80%;总分计算公式为Yi=P1h-30%+P3h-50%+P7h-80%总分最低者表明释放量和所定标准量最靠近。原因和水平见表5，正交试验结果见表6。表5 正交试验原因水平表(略)表6 正交试验结果(略)Table 6 The results of the orthogonal design experiment由表6可知，各原因对指标影响大小次序为：ACB，各原因最好水平分别为A：321， B：123，C：231。所以最好组合为A3B1C2，即:HPMC用量为15%，PVP用量为10%，酒石酸用量为25%。2.4 包衣对释放度影响包衣液处方： 胃溶GSH型包衣剂12 g,40%乙醇 100 g。称取包衣剂适量，缓缓加入体积分数95%乙醇溶液中，后补加水，使之成为40%乙醇溶液，溶解1 h后使用。取素片置包衣锅内，预热至3040 ，锅转3040 r/min，锅内温度为4050 ，不间断喷包衣液至按上述处方制备素片上，直至均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。对比包衣前后缓释片释放度不一样，见表7。结果表明，薄膜衣对缓释片释放度影响较小，为了美观选择包薄膜衣。表7 包衣对释放度影响(略)Table 7 The influence of coating on releasing2.5 双嘧达莫缓释片制备双嘧达莫原料药及各辅料均过筛备用，称处方量原料药和辅料，混合均匀，用体积分数95%乙醇溶液制软材，过16目筛制湿颗粒，于60 真空烘干，用18目筛整粒，加入硬脂酸镁适量混合均匀，再用8 mm冲模压制成片，包衣。制备3批样品并测定释放度，结果见表8。结果表明，3批样品释放度均符合要求。表8 3批样品释放度试验结果(略)Table 8 The dissolutions of three batches of samples3 讨论双嘧达莫缓释胶囊质量标准中药品释放度试验采取pH 1.0盐酸溶液为释药介质4，为了愈加好模拟体内胃肠环境，采取转换溶媒方法(1 h前采取pH 1.0盐酸溶液，1 h后采取pH 5.5磷酸盐缓冲液)。因为双嘧达莫为弱碱性药品，不溶于水，易溶于稀酸，所以在处方中加入酒石酸，以促进双嘧达莫在肠道碱性条件溶解，结果表明效果良好。辅料性质考察结果表明，HPMC用量和酒石酸用量显著影响药品释放度，PVP用量对释放度有一定影响;试验证实应用HPMC作为亲水凝胶骨架材料附加PVP能够显著延长药品释放时间。同时本试验采取HPLC法测定药品释放度、精密度和正确度均高于紫外检测方法4, 6。【 参考 文件 】1 马瑜红.双嘧达莫临床新用途J.实用诊疗和 诊疗 杂志，,19(9):660-662.2 ANDREW S W, LARRY W K, STEPHEN M P，et al. New roles for an old drug: Inhibition of gene expression by dipyridamole in plateletlewkocyte aggregatesJ. Trends Cardiovasc Med, ,16(3):75-80.3 冯婉玉.双嘧达莫临床药理新作用J. 中国医药情报，1995,1(4):243-2464 国家食品药品监督管理局.双嘧达莫缓释胶囊.国家药品标准S. WS1(X168)Z5 国家食品药品监督管理局.阿司匹林双嘧达莫缓释片.国家药品标准S. YBH38056 洪燕龙，冯怡，徐德生.相关缓控释制剂处方优化指标J.中国中药杂志，,31(1):15-177 国家药典委员会.中国药典：二部S.北京：化学 工业 出版社，：62-63