Trastuzumab赫赛汀有效使用说明指导书及相关价格.doc

Trastuzumab 赫赛汀 有效使用说明书及相关价格
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性状
　　本药每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440 mg，为白色至淡黄色冻干粉剂，配制成溶液后可供静脉输注。溶解后曲妥珠单抗浓度为21 mg/mL。
溶剂
　　灭菌注射用水，含1.1%苯乙醇作为防腐剂，为无色液体。赋形剂 ：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，α,α-双羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。 临床疗效总结于下表。免疫原性 两个关键试验中，除2例病人外，其它病人均接收了抗体检测。只有1例病人体内检测到曲妥珠单抗抗体，但该病人未产生过敏症状。
药理作用
　　曲妥珠单抗是一个重组DNA衍生人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人框架区，及能和HER-2结合鼠抗-p185 HER2抗体互补决定区。
　　人源化抗HER2抗体是由悬养于无菌培养基中哺乳动物细胞(中CHO)产生，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包含特殊病毒灭活去除程序。国仓鼠卵巢细胞
　　HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上和表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%患者HER2过分表示。HER2基因扩增结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表示增加，造成HER2受体活化。
　　研究表明，HER2过分表示肿瘤患者较无过分表示无病生存期短。HER2过分表示可经过以下方法诊疗：对肿瘤组织块以免疫组化为基础评价法，组织或血浆样品ELISA法或荧光原位杂交法（FISH）。
　　曲妥珠单抗在体外及动物试验中均显示可抑制HER2过分表示肿瘤细胞增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依靠细胞介导细胞毒反应（ADCC）潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导ADCC被证实在HER2过分表示癌细胞中比HER2非过分表示癌细胞中更优先产生。
临床疗效
　　本药已被用于临床试验，作为单药诊疗HER2过分表示转移性乳腺癌，这些患者曾接收过针对其转移灶1个或1个以上化疗方案化疗而失败。
　　本药在临床试验中还和紫杉醇或蒽环类药品（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺适用作为一线药品，诊疗HER2过分表示转移性乳腺癌。
　　既往未接收化疗转移性乳腺癌用蒽环类药品（阿霉素60 mg/m2或表阿霉素75 mg/m2 ）加环磷酰胺（600 mg/m2 ）加（本品+AC）或不加（单AC）本品诊疗。
　　以前接收过以蒽环类药为基础辅助化疗病人用紫杉醇（175 mg/m2，3小时输入）加（本品+P）或不加（单P）本药诊疗。病人可用本药诊疗直到病情进展。
　　临床疗效总结于下表。
　　免疫原性 两个关键试验中，除2例病人外，其它病人均接收了抗体检测。只有1例病人体内检测到曲妥珠单抗抗体，但该病人未产生过敏症状。
药代动力学
　　药品清除 对转移性乳腺癌研究表明，短时间静脉输入10，50，100，250和500 mg 曲妥珠单抗每七天1次药代动力学呈剂量依靠性。随剂量水平提升，平均半衰期延长，清除率下降。在临床试验中，使用了曲妥珠单抗4 mg/kg首次负荷量和2 mg/kg每七天维持量，观察到其平均半衰期为5.8天（1-32天），在16-32周之间，曲妥珠单抗血浆浓度达成稳定状态，平均谷浓度约75 ug/mL。
　　特殊临床情况下药品动力学 病人特征（如年纪，血浆肌酐浓度）对曲妥珠单抗分布影响也进行了评价。数据显示，曲妥珠单抗体内分布在不一样亚群病人中均无改变。
适应症
　　适适用于诊疗HER2过分表示转移性乳腺癌 ：作为单一药品诊疗已接收过1个或多个化疗方案转移性乳腺癌 ；和紫杉类药品适用诊疗未接收过化疗转移性乳腺癌。
使用方法用量
　　作为单一药品或和其它化疗药适用时提议按下列首次负荷量和维持量给药。
　　首次负荷剂量 ：提议首次负荷量为4 mg/kg，90分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发烧，寒战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。
　　维持剂量 ：提议每七天用量为2 mg/kg。如首次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。
　　请勿静推或静脉冲入。
　　疗程 本药可一直用到疾病进展。依据国外市场调查资料显示：接收诊疗患者平均约连续使用24至26周
　　减量 临床试验中未减量使用过本药。在可逆化疗造成骨髓抑制过程中患者仍可继续使用，是否降低或连续使用化疗药剂量需尤其指导。
　　特殊患者 ：数据显示不一样年纪或血浆肌酐浓度对本药分布无影响。临床试验中，年老患者并未减量使用。
不良反应
　　全部不良事件数据均由临床试验得到，本药均按推荐剂量单药或和化疗药（蒽环类[阿霉素或表阿霉素]加环磷酰胺或紫杉醇）适用。
单独使用赫赛汀
　　有HER2过分表示转移癌患者，已对进行过1或多个方案化疗无效者单独使用本药。
　　213例患者，下列不良反应发生率≥ (greater than or equal to) 5% ：
　　整体 ：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发烧，感冒样症状，头痛，感染，颈痛，疼痛。
　　心血管 ：血管扩张。
　　消化 ：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。
　　代谢 ：周围水肿，水肿。
　　肌肉骨骼 ：关节痛，肌肉疼痛。
　　神经系统 ：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。
　　呼吸 ：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸腔积液，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。
　　皮肤 ：瘙痒，皮疹。
　　输液相关症状 ：第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包含寒战和/或发烧等症候群。这些症状通常为轻或中度，极少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明诊疗。其它症状和/或体征包含：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。这些症状在以后输入本药过程中极少出现。
　　心脏毒性 ：临床试验中观察到使用本药诊疗患者中有心功效不全表现。在单独使用赫赛汀诊疗患者中，中至重度心功效不全（NTHA分级III / IV）发生率为5%。
　　血液毒性 ：单独使用本药诊疗患者中，血液学毒性反应极少出现。WHO分级III级白细胞降低，血小板降低和贫血发生率<1%。未见WHO IV级血液学毒性反应。
　　肝肾毒性 ：在单独使用本药诊疗患者中观察到有12%发生了WHO III或IV级肝毒性反应，60%患者其肝毒性和肝转移瘤进展相关，未见WHO III或IV级肾毒性反应。
　　腹泻 ：单独使用本药诊疗患者中27%发生腹泻。
赫赛汀和其它化疗药适用
　　两种化疗方案加或不加赫赛汀被用于HER2过分表示转移乳腺癌患者，她们以前均未接收过针对转移灶诊疗。一个蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺（AC）；或紫杉醇，两种化疗方案不良反应发生率≥ (greater than or equal to) 10%，且本药加化疗组显著高于单用化疗组不良反应（P≤ (smaller than or equal to) 0.05），见下表 ：
　　心脏毒性 ：临床试验中观察到本药诊疗患者中有心功效不全表现。
　　在随机临床试验中，中至重度心功效不全（NYHA III/IV级）发生率在本药加一个蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺诊疗患者中为16%，而用蒽环类/环磷酰胺适用不加赫赛汀诊疗患者中发生率仅为3%。
　　中至重度心功效不全（NYHA III/IV级）发生率在用赫赛汀加紫杉醇诊疗患者中为2%，而紫杉醇单药组为1%。
　　血液毒性 ：WHO III或IV级血液毒性在用赫赛汀加蒽环类药品和环磷酰胺诊疗组患者中发生率为63%，蒽环/环磷酰胺适用诊疗组为62%。
　　WHO III或IV级血液毒性在赫赛汀和紫杉醇适用组发生率比仅紫杉醇组高（34%对21%）。这一结果很可能是因为赫赛汀+紫杉醇组肿瘤进展时间比紫杉醇单药组长，造成该组病人接收更高总剂量紫杉醇）。
　　肝肾毒性 ：WHO III或IV级肝毒性在赫赛汀加蒽环类药加环磷酰胺诊疗组患者中发生率为6%，而蒽环类药/环磷酰胺联合不加赫赛汀组发生率为8%，未见WHO III或IV级肾毒性反应。
　　WHO III或IV级肝毒性在赫赛汀加紫杉醇诊疗组发生率低于单用紫杉醇组（7%比15%）。未见WHO III或IV级肾毒性反应。
　　腹泻 ：通常轻至中度，其发生率在赫赛汀加化疗药组（一个蒽环类药加环磷酰胺或紫杉醇）比单用化疗药组高。
　　感染 ：通常为轻度、临床症状极少上呼吸道感染或导管感染，其发生率在赫赛汀加化疗药组（一个蒽环加环磷酰胺或紫杉醇）比单用化疗药组高。
　　严重不良反应 ：在这两个关键临床试验中，在使用赫赛汀单独诊疗或赫赛汀和化疗药适用（一个蒽环[阿霉素或表阿霉素]加环磷酰胺，或紫杉醇）诊疗患者中最少发生过1次。
　　整体 ：过敏反应，过敏样反应，腹水，恶性肿瘤，蜂窝织炎，粘膜疾病，不能评价反应，脓毒症，猝死。
　　心血管 ：房颤，心肌病，深部血栓性静脉炎，心力衰竭，肺栓塞，血栓形成。
　　消化 ：吞咽困难，食道溃疡，呕血，肝炎，肝功效衰竭，肝肿大，回肠、小肠梗阻，黄疸，肝损害，肝触痛。
　　血液和淋巴 ：急性白血病，贫血，骨髓抑制，髓系细胞成熟障碍，全血细胞降低。
　　代谢 ：高钙血症，高血糖。
　　肌肉骨骼 ：骨坏死，骨折。
　　精神 ：焦虑，精神错乱，惊厥，神经病变，思维异常。
　　呼吸 ：窒息，哮喘，肺疾病，气胸，胸腔积液，肺炎。
　　泌尿生殖 ：急性肾功效衰竭，肾积水。
　　特殊感官 ：耳聋，视网膜动脉阻塞。
禁忌症
　　对曲妥珠单抗或其它成份过敏患者严禁使用。
注意事项
　　本药诊疗必需在诊疗癌症方面很有经验内科医生监测下开始进行。
　　在使用本药诊疗患者中观察到有心脏功效减退症状和体征，如呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿，S3奔马律或射血分数减低。和赫赛汀诊疗相关充血性心衰可能相当严重，并可引发致命性心衰、死亡、粘液栓子脑栓塞。尤其在赫赛汀和蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）和环磷酰胺适用诊疗转移乳腺癌患者中，观察到中至重度心功效减退（纽约心脏学会（NYHA）分级III/IV）。
　　在诊疗前就有心功效不全患者需尤其小心。选择使用本药诊疗患者应进行全方面基础心脏评价，包含病史，物理检验和以下一或多项检验：EKG，超声心动图，MUGA扫描。现在尚无数据显示有适宜评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。在本药诊疗过程中，左室功效应常常评定。若患者出现临床显著左室功效减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发觉将发生心功效减退患者。
　　约2/3有心功效减退患者因有症状被诊疗，大多数诊疗后症状好转。诊疗通常包含利尿药，强心苷类药和/或血管担心素转换酶抑制剂类药。
　　绝大多数用本药诊疗临床有效有心脏症状和表现患者继续每七天使用赫赛汀，并未产生更多临床心脏情况。
　　在灭菌注射水中，苯乙醇作为防腐剂，它对新生儿和3岁以下儿童有毒性。当本药用于已知对苯乙醇过敏病人时，应用注射用水重新配制。
孕妇及哺乳期妇女用药
　　生殖研究在Cynomolgus猴子中进行，当剂量给至人每七天维持剂量（2 mg/kg）25倍时，未见显著生育力缺点或对胎儿有害。在发育早期（孕20-50天）和晚期（孕120-150天）均观察到曲妥珠单抗经胎盘传送入胎儿。赫赛汀用于妊娠妇女是否会引发胎儿损害及是否会影响生殖能力现在尚不清楚。鉴于动物生殖研究结果并不能预示人类反应，赫赛汀应不用于孕期妇女，除非对孕妇潜在好处远大于对胎儿潜在危险。
　　哺乳期妇女 ：哺乳期cynomolgus猴子用25倍人每七天维持量赫赛汀（2 mg/kg）进行研究，显示曲妥珠单抗可分泌到乳汁里。出生3月内，幼猴血中存在曲妥珠单抗对其生长发育无任何不利影响。现在尚不知曲妥珠单抗是否可分泌于人乳汁中，因为人IgG可分泌到乳中且曲妥珠单抗对婴幼儿潜在危害并不知道，所以赫赛汀诊疗期间应避免母乳喂养。
儿童用药
　　小于18岁患者使用本药安全性和疗效还未确立。
药品相互作用
　　无正式本药在人体内和其它药品相互作用研究。未观察到临床试验中和其共同使用药品有临床显著相互作用。
药品过量
　　人体临床试验中未使用过过量赫赛汀。未尝试用过单剂量>10 mg/kg。
用药须知
　　输液准备 应采取正确无菌操作。每瓶赫赛汀应由同时配送20 mL灭菌注射用水衡释，配好溶液可数次使用，其曲妥珠单抗浓度为21 mg/mL，pH 值约6.0。
　　配制成溶液为无色至淡黄色透明液体。
　　注射用水（非同时配送）也能够用于单剂量输液准备。其它液体不能用于配制溶液。
　　依据曲妥珠单抗首次负荷量4 mg/kg或维持量2 mg/kg计算所需溶液体积 ：
　　所需溶液体积=体重（Kg）x 剂量（4 mg/Kg负荷量或2 mg/Kg维持量）/ 21（mg/mL，配置好溶液浓度）
　　所需溶液量从小瓶中吸出后加入250 mL 0.9% NaCl输液袋中，5%葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻转混匀，预防气泡产生。全部肠外用药均应在使用前肉眼观察有没有颗粒产生或变色。一旦输注液配好即应立即使用。假如在无菌条件下稀释，可在2-8°C冰箱中保留二十四小时。
　　配伍禁忌 使用聚氯乙烯或聚乙烯袋未观察到赫赛汀失效。
　　5%葡萄糖溶液不能使用，因其可使蛋白凝固。
　　赫赛汀不可和其它药混合或稀释。
贮藏/使用期
　　2-8°C下贮存。
　　本药用配套提供注射用灭菌水溶解后在2-8°C冰箱中可稳定保留28天。配好溶液中含防腐剂，所以可数次使用。28天后剩下溶液应弃去。
　　假如注射用水中不含防腐剂，则配好赫赛汀溶液应该立即使用。
　　不要把配溶液冷冻起来。
　　含0.9%NaCl配好赫赛汀输注液，可在聚氯乙烯或聚乙烯袋中2-8°C条件下稳定保留二十四小时。30°C条件下，稀释后赫赛汀液最长可稳定保留二十四小时。但因为稀释后赫赛汀不含有效浓度防腐剂，配置和稀释后溶液最好还是保留在2-8°C冰箱内。从微生物学角度看赫赛汀输注液应立即使用。除非稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行，不然稀释后溶液不能保留。