肥胖相关慢性炎症与代谢性脑血管病.pdf

138Chin J Stroke,Feb 2024,Vol 19,No.2开放获取（Open Access）肥胖相关慢性炎症与代谢性脑血管病梁小雪，郭黎专题论坛|综述【摘要】脑血管病目前已成为全球第二大死亡原因，其发病风险主要归因于代谢紊乱。本文就肥胖相关慢性炎症与代谢性脑血管病的发病机制进行综述。肥胖状态下免疫细胞聚集、促炎因子分泌增加、血管内皮损伤等是代谢性脑血管病的重要致病机制。以炎症为治疗靶点的生活方式干预、药物免疫治疗及减重抗炎治疗等新型、有效的防治策略，有望为降低代谢性脑血管病的发病率，提高患者的生存率和生活质量提供参考依据。【关键词】肥胖；慢性炎症；代谢性脑血管病；脂肪相关巨噬细胞；抗炎治疗【中图分类号】R74【DOI】10.3969/j.issn.1673-5765.2024.02.003Obesity-Related Chronic Inflammation and Cerebro-Metabolic DiseaseLIANG Xiaoxue,GUO Li.Department of Endocrinology,The First Affiliated Hospital of the Third Military Medical University(Army Medical University),Chongqing 400038,ChinaCorresponding Author:GUO Li,E-mail:【Abstract】Cerebrovascular disease has become the second cause of death worldwide,and its risk is mainly attributed to metabolic disorders.This paper reviewed the pathogenesis of obesity-related chronic inflammation and cerebro-metabolic disease.The aggregation of immune cells,heightened secretion of pro-inflammatory factors and vascular endothelial injury are important pathogenic mechanisms of cerebro-metabolic disease in obesity state.New and effective prevention and treatment strategies such as lifestyle intervention,drug immunotherapy and weight reduction anti-inflammatory therapy targeting inflammation are expected to provide reference for reducing the incidence of cerebro-metabolic diseases while enhancing both patient survival rates and quality of life.【Key Words】Obesity;Chronic inflammation;Cerebro-metabolic disease;Adipose tissue macrophage;Anti-inflammatory therapy作者单位重庆 400038陆军军医大学（第三军医大学）第一附属医院内分泌科通信作者郭黎脑血管病目前已成为全球第二大死亡原因1。美国心脏学会根据2022年数据指出，约87%的脑血管病风险归因于代谢紊乱2。2023年，王拥军教授团队3于 中国卒中杂志提出了代谢性脑血管病的概念：由代谢危险因素导致的脑血管损害，以血管结构受损及功能障碍为主要病理生理学表现，以缺血性脑血管病、出血性脑血管病和脑小血管病等为主要结局，干预代谢危险因素可有效改善其预后的一种临床综合征。公认的代谢危险因素包括肥胖、糖尿病、高脂血症及高血压等4-6。目前，肥胖的发病率居高不下，截至2020年，我国成年居民中超重和肥胖的人数占比已超过507。肥胖是代谢性脑血管病的危险因素之一，肥胖相关慢性炎症可能是代谢性脑血管病发生的重要机制8。在肥胖状态下，促炎免疫细胞的广泛募集和促炎细胞因子的大量分泌导致炎症形成9。而脂肪组织的慢性炎症状态引起血管内皮功能损伤和血管壁硬化，从而引发了脑血管病8。肥胖、慢性炎症与代谢性脑血管病的进展机理如图1所示。本文就肥胖相关慢性炎症与脑血管病的相关性及分子机制进行论述，以期为代谢性脑血管病的预防和临床治疗提供参考依据。梁小雪 主治医师郭黎 讲师 副主任医师139中国卒中杂志 2024年2月 第19卷 第2期开放获取（Open Access）1 肥胖与慢性炎症肥胖是由食物摄入过多或机体代谢改变而导致体内脂肪积聚过多的一种状态10。研究表明，肥胖患者大量积聚的脂肪组织可通过脂肪因子或常驻免疫细胞分泌的细胞因子调节机体代谢，影响免疫功能11-13。脂肪组织中的免疫细胞包括巨噬细胞、单核细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞、T细胞和B细胞等，肥胖时脂肪组织增多，免疫细胞大量生成且状态发生改变，使机体处于慢性、低度炎症反应状态，这种状态被称为代谢性炎症14。在代谢性炎症的形成过程中，脂肪相关巨噬细胞（adipose tissue macrophage，ATM）的参与尤为重要。ATM是脂肪组织中最丰富的免疫细胞，肥胖患者脂肪组织中的ATM数量明显增加，且大量聚集15。Fuchs等16检测对比了瘦弱人群和肥胖人群的脂肪组织，发现相较于瘦弱人群，肥胖人群脂肪组织内的ATM大多数以促炎性（M1型）巨噬细胞形式存在，且M1型巨噬细胞与抗炎性（M2型）巨噬细胞的比例增高。在肥胖患者的脂肪组织中，M2型巨噬细胞逐渐向M1型转化，转化后的M1型巨噬细胞释放大量TNF-、IL-6等炎症因子，使机体内分泌稳态严重恶化并长期处于慢性炎症环境中17-18。综上所述，ATM对于肥胖相关慢性炎症的形成具有重要意义。CD11c、CD9和髓系细胞触发受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）等细胞标志物具有独特的位置和形态特征，可用于识别M1型巨噬细胞19。依赖于CD11c、CD9和TREM2的相对表达量，ATM呈现为不同的表型，进一步研究这些表型的功能特性对肥胖相关慢性炎症的治疗意义重大。此外，其他几种免疫细胞也参与了肥胖相关的脂肪组织炎症。CD8+T细胞可以促进单核细胞趋化，使其分化为ATM20。促炎性CD3+CD4+辅助性T细胞可通过干扰素的分泌参与肥胖患者脂肪组织中的炎症反应21。在肥胖患者的脂肪组织中，调节性T细胞的数量减少，促进了ATM介导的慢性炎症的增加22。其他免疫细胞如肥大细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞和B细胞等，主要通过改变ATM的募脂肪免疫细胞浸润抗炎细胞：M2型脂肪相关巨噬细胞、Th2淋巴细胞等抗炎脂肪因子：IL-4、IL-10、脂联素等炎性介质：MCP-1、IL-6、IL-1、TNF-等促炎性脂肪因子：瘦素、PAI-1、IL-6、TNF-、IL-1等促炎细胞：M1型脂肪相关巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞、Th1淋巴细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞等血管内皮受损动脉粥样硬化斑块形成血脑屏障受损免疫细胞浸润增加体重增加肥胖Th2淋巴细胞辅助性T淋巴细胞2；Th1淋巴细胞辅助性T淋巴细胞1；MCP-1单核细胞趋化蛋白-1；PAI-1纤溶酶原激活物抑制剂-1。图1 肥胖、慢性炎症与代谢性脑血管病的进展关系Figure 1 Relationship between obesity,chronic inflammation and cerebro-metabolic disease progression（部分图片素材来源于https:/scidraw.io/和https:/ J Stroke,Feb 2024,Vol 19,No.2开放获取（Open Access）集或表型参与脂肪组织的整体炎症反应23-24。综上所述，肥胖与慢性炎症相互作用、关系密切，但肥胖相关慢性炎症引起脑血管病变的机制尚不明确。2 肥胖相关慢性炎症与代谢性脑血管病慢性炎症造成的血管内皮损伤可能是脑血管病变的主要原因25-26。免疫细胞在炎症环境下影响内皮细胞舒张功能，促炎因子破坏内皮细胞骨架，小胶质细胞大量释放炎症因子进而加重氧化应激反应等过程均可造成脑血管的损伤27-29。肥胖状态下代谢性脑血管病的发生也与炎症存在密切关联。肥胖患者体内脂肪细胞的增加可导致免疫细胞激活和促炎细胞因子产生，致使机体长期处于慢性、低度炎症环境中30。慢性炎症状态可造成血管内皮细胞损伤并促进动脉粥样硬化形成，进而影响外周血管和大脑血管的正常生理结构31。研究发现，随着肥胖患者体重的增加，单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotatic protein-1，MCP-1）、TNF-和IL-6等炎症因子的水平也随之升高32。MCP-1可刺激内皮细胞，促进泡沫细胞的形成并增强血管内皮对血栓栓塞的易感性33。TNF-可通过丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路降低内皮依赖性血管舒张功能和机体对胰岛素的敏感性34。而IL-6可以通过上调血管紧张素和肾素-血管紧张素系统的活性参与动脉粥样硬化的形成35。此外，肥胖导致的全身性低度炎症状态也可通过影响血管内皮细胞和巨噬细胞的功能，直接导致心脑血管疾病的发生36-38。脑血管的损伤还与脂肪因子有关。脂肪细胞可分泌促炎性脂肪因子，如瘦素、纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、TNF-、IL-1和IL-6等，从而诱导免疫系统进一步激活39。脂肪因子通过引起血压升高、代谢失调，以及促进炎症和血栓形成等方式，参与了心脑血管疾病的形成。例如，瘦素可使载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因缺陷小鼠的动脉粥样硬化进展，从而导致心脑血管疾病40。而PAI-1参与抑制纤维蛋白溶解，促进动脉粥样硬化斑块的形成和高血压的发生41。一项前瞻性、多中心队列研究发现，在缺血性卒中患者中，脂联素水平的升高与主要不良心脑血管事件和患者死亡率升高相关42。缺氧是肥胖状态下代谢性脑血管病发生的另一个激活因素。有研究指出，随着脂肪细胞增多和脂肪组织扩张，血管生成滞后，毛细血管密度降低且间质氧灌注减少，这会造成肥胖患者出现组织缺氧43。而脂肪细胞的缺氧状态可促进缺氧诱导因子1亚基（hypoxia inducible factor 1 subunit alpha，HIF1A）的产生，进而诱导趋化因子转录并启动炎症反应44-45。这些趋化因子能够启动单核细胞募集，使其分化为M1型巨噬细胞，进而损害血管功能43。由此可见，肥胖状态下代谢性脑血管病的发生机制虽尚未完全明确，但肥胖相关慢性炎症是极其重要的一环。3 抗炎治疗与代谢性脑血管病3.1 生活方式干预抗炎 对生活方式的干预具有一定抗炎作用。运动是对抗肥胖的重要环节，它不仅可以抵消正能量平衡，还可以调节免疫细胞、脂肪因子和炎症因子，减轻肥胖相关的代谢性炎症。长期进行有氧运动干预是减少肥胖患者全身性炎症的有效方法。Kohut等46研究发现，10个月的有氧运动训练可显著降低超重老年人CRP、IL-6和IL-18水平。此外，抗阻运动也可以改善肥胖相关慢性炎症。一项研究表明，超重和肥胖人群进行10周阻力训练后CRP水平均有所下降47。有氧运动和阻力运动的联合干预可能是最有效的减肥方式之一，能141中国卒中杂志 2024年2月 第19卷 第2期开放获取（Open Access）够改善肥胖患者的内脏脂肪组织含量、全身炎症状态、血压、血脂和胰岛素敏感性。一项使用有氧运动和阻力运动进行联合训练的研究显示，超重女性经历联合训练后，其皮下脂肪组织中的免疫细胞数量明显减少，炎症因子（TNF-和IL-8）水平明显降低48。有氧运动、阻力运动或同时进行有氧和阻力运动均可降低肥胖患者炎症生物标志物的表达量49。此外，研究表明饮食干预对防治脑血管病可能有一定作用。Hu等50研究发现，间歇性禁食可通过改善脑神经炎症、降低氧化应激等方式对血管性痴呆大鼠的神经起到保护作用。3.2 药物免疫抗炎治疗 在传统疗法中，调节脂肪代谢的药物对脑血管病防治非常重要，但此类药物对肥胖人群却难以达到有效防治脑血管病的效果。免疫抗炎治疗是目前肥胖相关慢性炎症的一种潜在治疗策略。阻断促炎免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞和T细胞等）之间的相互应答在改善血管功能障碍和减缓血管周围脂肪组织炎症中起着至关重要的作用51-52。另外，有研究指出，脂肪因子之一的瘦素可以逆转缺血诱导的血运重建过程，而脂联素在血管保护和血管生成中也起着关键作用。因此，针对脂肪因子的靶向治疗可能有助于通过免疫调节来保护心脑血管53。目前，已有部分临床药物被证明可以改善肥胖相关慢性炎症。例如，二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）拮抗剂可通过调节M1型巨噬细胞向M2型的转化从而改善肥胖相关慢性炎症54。此外，肠道菌群也被发现参与了肥胖相关慢性炎症的发生过程。有研究指出，双歧杆菌和半乳糖口服治疗可调节肥胖患者的肠道屏障功能，进而改善肥胖相关慢性炎症状态55。3.3 药物减重抗炎治疗 近年来，用于体重管理的新型药物取得了多项突破性进展。新型减重药物相较于单纯的生活方式干预，可使肥胖患者的体重进一步减轻，且能预防其体重反弹。其中，胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂和GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）双受体激动剂注射液因具有显著的减重效果而备受关注。除减重和改善血糖、血压及血脂等代谢危险因素外，这两种药物均展现出良好的抗炎作用。每周2.4 mg司美格鲁肽联合强化行为疗法对超重或肥胖人群的疗效和安全性（effect and safety of semaglutide 2.4 mg once-weekly as adjunct to intensive behavioural therapy in subjects with overweight or obesity，STEP 3）临床试验证实，每周使用司美格鲁肽（GLP-1受体激动剂）2.4 mg治疗68周后，超重或肥胖人群的hs-CRP水平较基线下降最高可达59.6%56。一项为期26周的期临床试验的事后分析证实，替尔泊肽（GLP-1/GIP双受体激动剂）能够呈剂量依赖性地降低hs-CRP和IL-6水平57。因此，这些新型减重药物有望通过改善多种代谢指标和炎症因子水平，为患者在心脑血管事件方面带来更多获益。4 小结与展望肥胖状态下的慢性炎症在代谢性脑血管病的发生发展中起着重要的作用，深入了解肥胖患者脂肪组织免疫功能障碍和炎症反应对脑血管的影响，有助于在分子水平上确定免疫功能障碍和脑血管病发病的潜在机制，对免疫靶向的新型抗炎疗法开发具有一定参考价值。超重和肥胖人群进行早期抗炎干预对于预防代谢性脑血管病的发生以及降低严重脑血管病的风险可能是十分重要的。而饮食和运动等生活方式的改变，制定个体化饮食及开具运动处方均可降低超重和肥胖人群的脑血管意外风险。此外，对于脑血管病风险较高的肥胖患者，可使用调脂药物、GLP-1受体激动剂、GLP-1/GIP双受体激动剂和降压药物等进行综合治疗。综上所述，代谢性脑血管病的管理142Chin J Stroke,Feb 2024,Vol 19,No.2开放获取（Open Access）参考文献1 HENDERSON S J，WEITZ J I，KIM P Y.Fibrinolysis：strategies to enhance the treatment of acute ischemic strokeJ.J Thromb Haemost，2018，16（10）：1932-1940.2 TSAO C W，ADAY A W，ALMARZOOQ Z I，et al.Heart disease and stroke statistics2022 update：a report from the American Heart AssociationJ/OL.Circulation，2022，145（8）：e153-e6392023-11-01.https:/doi.org/10.1161/CIR.0000000000001052.3 许杰，王拥军.代谢性脑血管病：概念、方法、挑战和未来方向J.中国卒中杂志，2023，18（6）：617-627.XU J，WANG Y J.Cerebro-metabolic 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