肠-肺微生物群在免疫系统构建和调节中的重要作用.pdf

第 45卷 第2期2024 年 3月Vol.45 No.2March 2024中山大学学报（医学科学版）JOURNAL OF SUN YATSEN UNIVERSITY（MEDICAL SCIENCES）肠-肺微生物群在免疫系统构建和调节中的重要作用张萌1，杨正飞2（1.中山大学孙逸仙纪念医院全科医学科，广东 广州 510120；2.中山大学孙逸仙纪念医院急诊科，广东 广州 510120）摘要：微生物与人体免疫系统的互动一直是生物医学研究的焦点。新一代测序发现不仅肠道，呼吸道也存在着微生物群，且肠-肺微生物群之间通过免疫细胞及其活性因子等形成了一个相互关联的网络。本综述旨在探讨肠道和肺部微生物群如何调节免疫应答，包括其在局部和全身免疫调节中的作用；同时，解析肠-肺轴之间的免疫联系，对深入理解微生物在免疫系统的作用及探索新的疾病诊疗策略具有重要临床意义。关键词：肠道微生物；呼吸道微生物；肠-肺轴；免疫系统；免疫应答中图分类号：R363.2+1 文献标志码：A 文章编号：1672-3554（2024）02-0171-09DOI：10.13471/ki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.20240312.002The Significant Roles of Gut-lung Microbiota in Shaping and Regulating ImmunityZHANG Meng1，YANG Zhengfei2（1.General Practice Medicine，Sun Yat-sen Memorial Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510120，China；2.Department of Emergency Medicine，Sun Yat-sen Memorial Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510120，China）Correspondence to：YANG Zhengfei；E-mail：Abstract：The interaction between microbes and the human immune system has long been a focus in biomedical research.Next-generation sequencing has revealed that in addition to gut microbiota，the respiratory tract also harbors microbial communities，forming an interconnected network with the gut microbiota through immune cells and active factors.This review aims to explore how the gut and lung microbiota regulate immune responses，including their roles in local and systemic immune modulation.It also delineates the immunological connections along the gut-lung axis.Further elucidating the influence of microbes on the immune system holds important clinical significance for understanding diseases and exploring novel diagnostic and therapeutic strategies.Key words：gut microbiota；respiratory microbiota；gut-lung axis；immune system；immune responseJ SUN Yatsen Univ（Med Sci），2024，45（2）：171-179人体各黏膜表面存在高度复杂和丰富多样的微生物群落，新一代测序技术让我们获得了更加详细和复杂的微生物图像。胃肠道是人体微生物定植最广泛、种类最丰富的部位，每毫升肠腔内容物含有10万1 000亿个细菌1。肠道微生物群通过参与食物消化和清除病原菌维持上皮屏障的完整性并塑造肠道黏膜免疫系统；同时，肠道微生物还调节全身免疫反应，例如短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）可通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）发出信号等2。已证实肠道微生物群紊乱与多种疾病的发病机制相关，包括代谢性疾病、过敏性疾病、炎症性肠病、神经疾病等3。综述 收稿日期：2024-01-10 录用日期：2024-03-03基金项目：广州市科技局基础与应用基础研究项目（202201010856）作者简介：张萌，第一作者，研究方向：脓毒症免疫和肿瘤免疫，E-mail：；杨正飞，通信作者，主任医师，博士生导师，研究方向：心肺脑复苏及脓毒症休克的基础与临床研究，E-mail：第45卷中山大学学报（医学科学版）近年来，新一代测序揭示了呼吸道微生物群的存在。研究发现这些微生物通过与呼吸道黏膜的相互作用，影响呼吸道免疫应答、炎症反应和抗微生物防御机制，有助于预防呼吸道感染4。已证实当细菌出现过度繁殖及丰度发生改变，可引起哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化等疾病的进展5。肠道和呼吸道微生物不仅对局部免疫环境的形成有重大影响，它们还通过免疫细胞和炎症因子发生相互作用，构建和调整远处乃至全身的免疫网络，学术界普遍关注并将其描述为“肠-肺轴”。本综述旨在深入了解“肠-肺轴”中微生物群在人体免疫稳态的重要作用，探讨它们和免疫失衡的可能关联和机制，为临床上某些疾病的防治提供新的思路。1 肠道微生物与免疫系统1.1肠道微生物的多样性和免疫生态系统肠道微生物群包括细菌、真菌、病毒等多种微生物，它们在肠道内形成一个复杂的网络。测序结果提示胃肠道中的细菌主要以厚壁菌门和拟杆菌门为主。真菌则有13种主要属，包括念珠菌属、酵母菌属、曲霉属、隐球菌属、马拉色菌属、枝孢菌属、半乳糖菌属和毛孢菌属等。此外，人类肠道中还富含各类病毒，其中以噬菌体为主要类型6。微生物群的多样性不仅是肠道生态系统的特征，同时为免疫系统提供了广泛的抗原刺激。肠道免疫系统主要由肠上皮和免疫细胞两个部分组成。肠上皮包括肠上皮细胞（intestinal epithelial cells，IECs）、潘氏细胞和杯状细胞以及先天免疫细胞，如巨噬细胞、DC、NK细胞和先天淋巴细胞（innate lymphoid cell，ILC）7。PRR 是介导宿主和微生物通信的关键角色，由DC、单核细胞/巨噬细胞和NK细胞等先天免疫细胞表达。1.2肠道微生物影响局部免疫1.2.1肠道微生物影响肠道免疫系统的发育肠道免疫系统的发育与肠道微生物群密切相关，特别是在早期生命阶段。研究表明，肠道免疫系统的发展与肠道微生物组的丰度和多样性紧密相连8。胎儿肠道中已存在微生物群9，出生后新生儿迅速接触周围环境中的微生物，这对区域免疫系统的发育产生影响，典型的早期肠道细菌群包括乳杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌、拟杆菌属和肠球菌等10。乳杆菌能够增强 DC 的分化，促进 IL-6、IL-10、IL-12、IL-15和 IL-23的分泌，并参与调节ICEs的增殖和分化11。双歧杆菌通过其代谢物芳香族乳酸、SCFA影响IECs及肠道免疫细胞的炎症因子表达，从而调节肠道免疫12。微生物通过作用于肠上皮、诱导肠黏膜相关淋巴组织的成熟，以及刺激免疫细胞上的受体表达，对免疫系统产生影响13。若肠道微生物的形成受到干扰，可能导致免疫系统功能的损害，包括肠黏膜相关淋巴组织的不完全发育、免疫细胞数量的减少以及受体表达的下调。1.2.2肠道细菌对肠道免疫的影响IECs接收来自肠道细菌的相关信号，通过调节黏膜屏障并将信号传递给固有层中的免疫细胞，以适应肠道环境的动态变化。这些信号涵盖了细菌本身、细菌成分以及其代谢产物。某些肠道细菌，如分段丝状细菌（segmented filamentous bacteria，SFB）和枸橼酸杆菌，附着并诱导IECs 产生血清淀粉样蛋白 A（serum amyloid A，SAA）、活性氧（reactive oxygen species，ROS），从而促进辅助Th17（T helper 17，Th17）细胞的分化及分泌IL-22等14，进而诱导IECs分泌抗菌肽，增强肠道对细菌感染的抵抗。病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）是一类高度保守的微生物成 分，包 括 Toll 样 受 体 2（toll-like receptor 2，TLR2）-肽聚糖、TLR4-脂多糖（LPS）、TLR5-鞭毛蛋白、TLR9-细菌 DNA 等1，可被先天免疫细胞的PRR识别。IECs表达 PRR，如 TLR和 NOD样受体（NOD-like Receptors，NLR），用于免疫监视，感知细菌成分如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和鞭毛蛋白，并诱导信号传导，促进IECs增殖和产生抗菌分子、细胞因子以及黏液。不同 TLR和 NLR的激活可引发不同的免疫反应，包括抗菌肽和细胞因子的产生以及屏障功能的增强。肠道细菌群产生多种细菌代谢物，包括SCFA、次级胆汁酸（secondary bile acids，BA）和色氨酸代谢物，它们对IECs的活性和免疫功能产生重要影响。通过不同的代谢途径产生的SCFA，如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，是IECs的能量来源，可通过抑制组蛋白脱乙酰酶、G 蛋白偶联受体（G proteincoupled receptor，GPR）信号传导、乙酰辅酶 A 产生和代谢整合等多种机制，促进IECs的增殖和细胞周172第2期张萌，等.肠-肺微生物群在免疫系统构建和调节中的重要作用期调控15。SCFA 还可通过与 IECs表达的受体如GPR41和 GPR43互动，调节免疫细胞的产生和炎症调控16。色氨酸代谢物，如吲哚，可通过芳基碳氢化合物受体和孕烷 X 受体的激活有助于维持肠道上皮屏障的完整性17。IECs持续受到这些刺激，从而维持其完整性、增殖和屏障功能。1.2.3肠道真菌、病毒对肠道免疫的影响肠道真菌和病毒微生物群也参与肠道微生态的稳定，它们通过对免疫系统的分化和功能产生影响，可能对自身免疫性疾病和炎症性肠病等疾病风险相关的复杂免疫反应产生影响。宏基因组研究发现真菌仅占人类肠道微生物群的 0.01%0.1%，尽管其数量相对较少，但它们却深刻地影响肠道的营养、代谢和免疫18。这些影响涉及模式识别受体与真菌细胞壁上碳水化合物的相互作用，主要包括C型凝集素受体（C-type lectin receptor，CLR）和TLR19。CLR主要在DC和巨噬细胞中表达以识别共生真菌，包括树凝素 1（Dectin 1）、Dectin 2、Dectin 3和甘露糖受体等，这些受体能够识别真菌细胞壁成分，如-葡聚糖、-葡聚糖、甘露聚糖等，并通过激活信号传导分子，如脾酪氨酸激酶肠道免疫应答20。缺乏某些CLR，如Dectin 1或 Dectin 3，可能导致肠道炎症加重和机会性真菌感染21。除CLR之外，TLR也可直接识别真菌，用于识别各种 PAMP。这些受体可以形成异二聚体，激活中央适配骨髓分化初级反应88蛋白，触发磷酸化事件，导致活化B细胞的转录因子核因子轻链增强子（the transcription factor nuclear factor kappa light chain enhancer of activated B cells，NF-B）和其他转录因子的激活22。在没有潜在疾病或遗传缺陷的情况下，病毒在肠道的定植可能具有免疫保护作用。尽管健康病毒组是否存在仍有待确定，但病毒核酸的识别显然具有促进肠道屏障功能维持稳态的效应22。相关研究表明，肠道病毒除了可能维持肠道屏障的完整性外，还可诱导维持上皮内淋巴细胞具有组织再生特性所必需的细胞因子IL15 的产生23。然而，对肠道病毒免疫作用机制的深入理解仍需要进一步的研究。1.3肠道微生物的全身免疫肠道微生物组不仅对粘膜免疫系统的局部效应产生影响，还在细胞介导的全身免疫反应中发挥关键调控作用24。目前仍在探索中的3种免疫机制包括：淋巴细胞分化、运输和交叉反应；细菌受体对远端器官免疫细胞发育和功能的直接影响；造血过程中免疫细胞输出的调节25。肠道微生物群衍生的配体和代谢物进入循环系统并影响远端部位的免疫群体，包括肺、肝、大脑、骨髓、肾等26。在肺部方面，SCFA可诱导骨髓造血并刺激气道免疫27，塑造肺部免疫微环境。梭状芽孢杆菌产生的脱氨酪氨酸可调节I型干扰素信号传导，对肺部免疫发挥作用，以预防流感28。在中枢神经系统方面，微生物群产生的SCFA可调节中枢神经免疫中主要的先天免疫细胞之一，小胶质细胞的稳态29，同时促进调节性T细胞介导的自身免疫调控，有助于神经系统免疫防御。在肝脏方面，细菌LPS可被肝内不同类型细胞表面的TLR4识别，从而导致各种促炎趋化因子和粘附分子表达上调30。来源于肠道的致病菌肺炎克雷伯菌可移位至肝脏并诱导Th17细胞反应31。在骨髓方面，微生物代谢物通过血液循环到达骨髓，通过PRR影响骨髓和淋巴细胞谱系先天细胞的分化和功能，调节造血干细胞，诱导长期免疫记忆特征，增强骨髓造血功能，在全身感染期间产生有益的炎症反应32。在肾脏方面，慢性肾病小鼠肠道微生物改变与上皮屏障受损相关，细菌产物可能因此渗漏进入循环激活免疫，念珠菌在循环感染小鼠肾脏负荷最高，说明其可能在真菌血症中发挥重要作用，但具体机制有待研究33。目前关于肠道菌群直接影响肾病发生的研究较少，肠肾轴关系有待进一步阐明。2 呼吸道微生物与免疫系统2.1呼吸道微生物的多样性和生态系统呼吸道微生物群的多样性和相互作用对维持呼吸道健康和免疫功能至关重要。肺部微生物群的最初来源是上呼吸道，在大量空气中携带微生物和颗粒的传播、反复迁移和清除的过程中，一些微生物最终通过抽吸作用在肺部定植，而另外一种血源来源途径则通常于人体疾病状态下发生，两种途径的微生物来源共同构建了肺微生物群。在肺部微生物群中，细菌方面，厚壁菌门和拟杆菌门是最常见的门，而普雷沃氏菌属、链球菌属和韦荣球菌属是最常见的属。与细菌相比，肺部的真菌和病毒组尚未得到充分研究。已有研究表明环状病毒科是主要的 DNA 病毒，其次还有红蛋白病毒科34。173第45卷中山大学学报（医学科学版）人体健康状态与疾病状态下肺微生物群存在明显差异。健康时肺部微生物密度相对较低，而微生物组的紊乱可能源于外部微生物的进入、清除或者局部过度增殖。肺部微生物群通过与免疫系统及气道上皮细胞的相互作用，调节呼吸道感染和炎症过程，有助于保护宿主免受不良炎症反应的影响。2.2肺部微生物群影响局部免疫肺部微生物群可调控肺部免疫的成熟和稳态35。呼吸道微生物通过与呼吸道黏膜的相互作用，对呼吸道免疫应答产生影响。它们可以模块炎症反应，调节免疫细胞的活性，以帮助防止过度炎症和损伤。这些微生物能够调节炎症反应、调整免疫细胞的活性，有助于维持适当的免疫应答，防止过度炎症和组织损伤。某些微生物甚至能够促进免疫系统对感染的抗击，增强病原体的清除。当肺部微生物群的平衡受到破坏时，与慢性肺部疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化和特发性肺纤维化等的发展相关36。肺部微生物影响上皮细胞的屏障功能。气道上皮细胞与环境持续接触，这种相互作用对维持体内稳态至关重要。胃内容物误吸可导致肺部病原菌生物膜形成，微生物生物膜由微生物细胞组成，形成嵌入细胞外基质的结构化群落，生物膜会成为机会性致病菌一种逃避免疫的毒力机制37，最终可能导致慢性呼吸道感染。此外，上皮细胞可释放抗菌肽等效应分子抵抗入侵。因此，正常的呼吸道生理特征对维持肺部微生物平衡至关重要，肺部细胞功能和生理特征为微生物定植和维持创造条件。当肺部微生物平衡被破坏，呼吸道感染发生时，病毒和细菌可分别与特异性受体结合，如细胞间黏附分子-1、唾液酸残基、血小板活化因子和甘露糖受体。这种病原体与上皮细胞的相互作用可激活PRR，并促使上皮细胞大量释放各种抗菌效应分子、趋化因子和生长因子。这些分子协同作用激活先天免疫应答，招募免疫细胞，清除病原体。肺泡巨噬细胞可识别病原菌和共生菌，发挥哨兵作用38。肺部微生物可影响这些巨噬细胞的激活状态，特别是在存在慢性炎症的情况下，肺部微生物群可通过 IL-17 和 Nod2（nucleotide-binding oligomerization domain 2）途径刺激肺组织产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF），从而发挥防御作用，抵抗肺炎链球菌和肺炎克雷伯菌引起的呼吸道感染39。由于靠近微生物，肺免疫系统已经发展出应对微生物失调的能力。例如，共生菌的PAMP可激活各种PRR，典型地触发下游炎症反应，包括 NLR、RIG-I 样受体、CLR和 AIM2 样受体，这些受体可激活转录因子 NF-kB、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和干扰素调节因子（interferon regulatory factor，IRF）驱动促炎信号传导40。肺共生菌可通过激活和分化巨噬细胞来减轻病原体感染，但是长期刺激可能会导致免疫抑制和耐受41。微生物诱导的免疫细胞专业化的确切机制尚不清楚，但肺免疫细胞可根据微生物信号进行定向分化和激活，以应对微生物变化。低生物量群落与平衡的免疫张力相关，可促进黏膜调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）和Th17的准备状态。Treg和Th17细胞可能有助于维持基础免疫张力，这对于清除病原体而不产生过度炎症反应是必需的。在疾病状态下，微生物失调可激活先天和适应性免疫反应，促进免疫病理损害。这种炎症状态可导致上皮纤维化增生，促进免疫细胞趋化因子介导的肺部浸润，以及增强Th2免疫反应等潜在病理机制。基础免疫张力对清除病原体至关重要，而微生物失调可能会破坏这种平衡，激活过度免疫反应，导致病理性损伤42。正常微生物暴露还是建立呼吸道组织驻留记忆B细胞反应的必需条件，尤其是针对呼吸道病毒的免疫力43。呼吸道中的一些微生物可以竞争性地抑制病原体的生长和入侵。这种竞争性排斥有助于预防呼吸道感染，保持呼吸道的清洁和健康状态。微生物间的细胞通信可影响呼吸道黏膜组成44。不同细菌间的相互作用决定微生物多样性，并可能由细菌间细胞信号驱动，各菌株在气道建立自己的生态位。例如，稳定和急性期慢性阻塞性肺疾病患者气道细菌定植和相互关系存在差异；铜绿假单胞菌将有缺陷的酶注射到附近的细菌胞内中会耗尽靶细胞的腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP），导致微生物细胞死亡45。单个共生物种的消耗会促进另一种潜在致病物种的复制，引起肺部生态系统中平衡的破坏，引发黏膜炎症和周围组织损伤。2.3肺部微生物群影响全身免疫类似肠道微生物可影响远端器官，肺部微生物也可能影响肺外健康。研究表明肺微生物与大脑自身免疫严重程度相关，肺部受到高度神经支配，174第2期张萌，等.肠-肺微生物群在免疫系统构建和调节中的重要作用神经系统通过调节呼吸及炎症反应影响肺部防御46。最近研究表明肠道感觉神经可通过微生物相互作用维持组织完整性47，提示肺部可能存在类似机制。3“肠-肺轴”间的免疫联系肠道微生物和肺部之间的相互作用被称为“肠-肺轴”（图1），这对于维持体内平衡和构建宿主免疫系统至关重要。多种因素已被证明沿着肠肺轴发挥其功能，包括细菌衍生成分和代谢降解产物的系统传播48。肠道微生物群不仅通过发酵过程产生SCFA来塑造肺部免疫力，而且还通过肠道TLR信号传导和 SFB介导的 T细胞启动影响全身免疫反应。3.1 肠道微生物群对肺部免疫的调节3.1.1“肠-肺轴”中免疫介质的迁移 肠道和呼吸道微生物群之间存在免疫介质的迁移，这使得两个部位的免疫系统相互联系，产生协同效应。一方面，免疫细胞可发生迁移，由于肠黏膜和气道黏膜在结构和功能上存在一定相似性，两者可表达一些共同的归巢化学因子受体，例如趋化因子配体CCL28（chemokine ligand 28，CCL28）、趋化因子受体 CCR9（chemokine receptor 9，CCR9），依赖这些受体，淋巴细胞可通过外周血循环在肠道和气道之间实现相互迁移。肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue，GALT）是肺和肠道联系的重要通道，在诱导免疫和控制肠道黏膜和系统免疫之间的通信中起关键作用，其中的T细胞和B细胞，可通过淋巴系统进入全身循环，进而影响呼吸道免疫系统。另一方面，由于免疫细胞的记忆属性，肠道免疫细胞在与肠道微生物互动后，可能会产生免疫记忆，使它们对呼吸道病原体的应对更为灵活。系统免疫机制的改变是通过DC实现的，树突状细胞识别PAMP，迁移到肠系膜淋巴结和启动T细胞，激活各种T细胞亚群，并调节细胞因子的产生，例如 IL-10、转化生长因子-（transforming growth factor-，TGF-）、干扰素 （interferon，INF-）和 IL-6，然后T细胞亚群获得免疫归巢受体，例如CC趋化因子受体 4 型（C-C chemokine receptor type 4，CCR4），从而导致迁移到不同的区域，包括呼吸道黏膜，进而在特定部位促进保护性和抗炎反应38。参与“肠-肺轴”免疫过程的相关免疫细胞包括Th17 细胞、Treg 细胞、诱导性天然杀伤T细胞（invariant natural killer T cell，iNKT）等。Th17可能是“肺-肠轴”的一个重要关联因子。它对维持黏膜屏障功能和清除病原体非常重要，其SCFA:short chain fatty acid.PAMP:IL:interleukin.Th:helper T cells.Treg:regulatory T cell.TGF-:transforming growth factor beta.IgA:immunoglobulin A.TNF:tumor necrosis factor.IFN-:Gamma interferon.iNKT:invariant natural killer T cell.LPS:lipopolysaccharide.TLR4:toll-like receptor 4.图1肠-肺轴间微生物的免疫联系Fig.1The immune connections between the gut-lung axis microbes175第45卷中山大学学报（医学科学版）失衡与多种炎症性疾病相关。肠道菌群中的SFB定植可通过激活Th17细胞和IL-22，抑制金黄色葡萄球菌和烟曲霉在肺内的增殖。进一步研究发现，在自身免疫易感小鼠中，SFB诱导的Th17细胞可被趋化因子配体 20（chemokine ligand 20，CCL20）募集至肺部，导致自身免疫性肺疾病，而诱导 Th17 反应的呼吸道感染可能导致肠道损伤49。肠源免疫反应可影响肺部炎症，而呼吸道感染也可导致肠炎，提示肠肺交互作用。Treg在免疫稳态中发挥着至关重要的作用，肠道微生物及其代谢产物可调节 Treg 分化，Treg 通过 TGF-的产生来调节主要黏膜抗体，免疫球蛋白A（immunoglobin A，IgA）的产生，从而降低由于CD4+T 细胞总体活化而导致的全身炎症，当IgA反应受损，可能发生哮喘50。iNKT连接先天和适应性免疫，可大量释放细胞因子，以 Th1或 Th2为主，其功能障碍与多种炎症性疾病相关50。无菌小鼠肠肺iNKT细胞聚集，炎症反应增强，新生儿期恢复肠道微生物可限制该炎症趋势，提示微生物在iNKT发育中发挥关键作用，肠道微生物具有定向指导肺部 iNKT 分化的功能。3.1.2“肠-肺轴”中微生物成分及产物的全身传播 肠道微生物群可通过肠菌群移位影响肺部免疫。慢性或复发性肠道感染相关的肠道上皮损伤可导致微生物易位增加，流感会增加小鼠感染模型的肠道通透性，促进细菌易位到血液中51，而在脓毒症小鼠模型和已诊断ARDS的人类样本中，肠道菌属较为丰富，提示肠源性细菌通过血行播散进入肺部。生态学分析支持下消化道而不是上呼吸道是肺部细菌的可能来源52。肠道微生物群在肺部抗病毒感染中发挥着关键作用。在细菌性肺炎情境下，肠道微生物群及其代谢产物可能具有保护作用，因为肠道微生物群的减少可能导致对肺炎链球菌感染的易感性增加，同时肺泡巨噬细胞的吞噬活性可能减弱，利用补充益生菌、粪菌移植等方式来维持肠道菌群平衡或帮助管理肺部疾病，已在临床上得到一定应用。肠道微生物群通过代谢产物的生成和传播，对全身免疫系统产生影响，这些代谢产物具有调节免疫应答的作用，产生的SCFA如丁酸、丙酸和乙酸，可进入血液循环，影响全身免疫细胞的活性。肠系膜淋巴系统是肺和肠道之间的重要通路，细菌、细菌成分或代谢物可以通过该通路穿过肠道屏障，到达体循环，并调节肺部免疫反应。肠道微生物影响肺部免疫的途径可通过一些小分子代谢物，全身性 SCFA 通过血流到达肺部，并通过GPR41/43的直接信号传导影响肺部免疫机制。丁酸盐已被证明可以在肠上皮细胞中以GPR43介导的方式诱导-防御素和抗菌素相关抗菌肽的表达53。GPR43介导的乙酸盐信号进一步被证明对于肺炎克雷伯菌感染期间肺泡巨噬细胞和中性粒细胞充分吞噬病原体以及小鼠呼吸道合胞病毒感染期间 IFN-介导的抗病毒免疫反应至关重要，肺泡巨噬细胞分化过程中丁酸盐的存在可以诱导细胞重编程和持久的抗菌活性54。类似地，丙酸盐或丁酸盐与肿瘤坏死因子-协同作用可增加原代人肺成纤维细胞和气道平滑肌细胞产生IL6和IL8的数量，而乙酸盐可在气道平滑肌细胞中诱导IL8的协同反应，在小鼠饮食中补充SCFA可以逆转过敏性肺部炎症55。因此，肠道微生物群可能作为全身 SCFA 的来源发挥重要作用，并提供足够的浓度来调节健康和感染期间的肺部免疫反应。肠道菌产生的LPS可以刺激上皮细胞膜上的TLR4，激活机体的先天免疫应答。其通过诱导肺泡巨噬细胞和型肺泡上皮细胞产生IL-1，参与调节炎症反应56。TLR信号传导在此过程中发挥重要作用，LPS有道的小鼠急性肺损伤是一种常用的动物实验模型，抗生素治疗可导致产生LPS的肠道菌群失衡，当肠道菌群受到破坏后，会加重炎症反应并增加对机械通气致肺损伤的敏感性57。肠道微生物也可以分泌多种免疫调节蛋白质，如Treg介导的细胞因子，它们通过血液影响全身免疫反应。总体而言，肠道和呼吸道微生物通过其代谢产物的影响，调节全身免疫细胞的活性，增加免疫反应的效率或减少过度炎症，从而预防自身免疫疾病的风险。3.2肺部炎症对肠道免疫的影响肠肺轴并非单向的，许多呼吸系统疾病都会导致肠道屏障受损、扰乱肠道微生物58。肺部甲型流感病毒感染可导致相关微生物群落变化，同时刺激肠道上皮细胞产生IL15，进而影响Th17，这不仅可176第2期张萌，等.肠-肺微生物群在免疫系统构建和调节中的重要作用破坏肠道微生物平衡，也可导致肺部反复感染和肠道炎症加重，促进 Th17 反应加剧和肠道损伤58。随着呼吸道疾病的进展，肺通气功能受限，可导致肠道缺氧加重，继而引起肠道黏膜屏障功能异常。严重时可出现细菌易位，导致肠道菌群多样性降低、微生态失衡，并可能引发全身炎症反应综合征。动物模型研究显示，肺部树突状细胞可上调肠归巢相关分子，诱导 T 细胞迁移至肠道。肺源性CD4+T细胞也可被募集至肠道，导致肠道菌群失衡53。微生物可通过肺部 CD103+和 CD11+DC 的TLR激活诱导TGF-生成，进而促进B细胞IgA转换、表达肠道归巢相关分子4/7整合素和CCR9，使B细胞向肠道迁移。肥大细胞可能是小鼠将肺感染信号传递至肠道的关键59。总之，肺部疾病可通过多种途径影响肠道微生物和免疫状态。另外一些临床研究也证实，进入呼吸道的示踪剂可在短时间内出现在胃肠道60。这些都表明两者之间存在双向交流，但这种交互作用的机制及其在疾病发生中的意义还需进一步阐明。4 总结与展望本综述探讨了肠道和呼吸道微生物与免疫系统之间的关系，揭示了微生物群在免疫系统的构建及调节中的重要作用。通过深入分析，我们发现肠道及肺部微生物群通过各种机制对局部及全身免疫系统产生重大影响。而肠道和呼吸道两者之间又存在相互联系，通过免疫介质的迁移和全身代谢的影响形成了一个复杂的免疫网络。这些发现不仅加深了我们对微生物与免疫相互作用的理解，同时为免疫相关疾病的病理机制研究提供了重要的依据。目前，多种疾病如肿瘤、脓毒症、湿疹、哮喘等，均被认为和免疫失衡密切相关。调控局部或全身的免疫环境、探索针对性的免疫靶向药物，是未来多种疾病的治疗新导向。由于复杂的相互影响，“肠-肺”轴微生物群与免疫之间的关系仍然有许多亟待厘清的问题。研究人员有望通过进一步探究肠、肺微生物群与免疫系统之间的分子机制和信号通路，确定这两个黏膜位点的微生物群和代谢物与宿主的相互作用，为未来医学研究提供更加充分的依据，为多种疾病的免疫治疗开启新的思路。参考文献1 Sender R，Fuchs S，Milo R.Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body J.PLoS Biol，2016，14（8）：e1002533.2 Stricker S，Hain T，Chao CM，et al.Respiratory and intestinal microbiota in pediatric lung diseases-current evidence of the gut-lung axis J.Int J Mol Sci，2022，23（12）：6791.3 Hufnagl K，Pali-Schll I，Roth-Walter F，et al.Dysbiosis of the gut and lung 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