基于FAERS数据库的英夫利西单抗不良事件信号挖掘分析.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3335DOI:10.19803/j.1672-8629.20230523 中图分类号：R994.11文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）03-0335-06项目基金：河北省药学会“晴冀药学”医院药学专项科研项目(2022-Hbsyxhqjyxms21)。作者简介：游晓炎，女，硕士，医院药学和药品综合评价。*通信作者：王宪英，女，博士，主任药师，医院药学和药品综合评价。E-mail:基于 FAERS 数据库的英夫利西单抗不良事件信号挖掘分析游晓炎1,2，郑盈盈2，王宪英2*(1河北医科大学，河北 石家庄 050017；2河北医科大学第三医院，河北 石家庄 050051)摘要：目的挖掘英夫利西单抗不良事件（ADE）信号，为临床用药安全提供参考。方法收集美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）中建库至 2023 年第1季度英夫利西单抗相关 ADE，利用报告比值比（ROR）法和贝叶斯可信区间递进神经网络（BCPNN）法进行数据挖掘。结果收集到满足阈值标准的ADE 报告数 175 930份，获得信号 963 个，共涉及 26 个系统-器官分类（SOC）。英夫利西单抗主要 ADE 表现为胃肠系统疾病，感染及侵染类疾病，全身性疾病及给药部位各种反应，良性、恶性及性质不明的肿瘤和各种肌肉骨骼及结缔组织疾病等，这与药品说明书记录一致。此外，还发现了英夫利西单抗可能导致的心血管疾病、肾损伤和皮肤及皮下组织类等疾病的风险。结论在应用英夫利西单抗时，除了 关注药品说明书中记载的ADE 之外，也应密切关注说明书未提及的ADE，以提高患者的用药安全。关键词：英夫利西单抗；风险信号；药品不良事件；FDA 不良事件报告系统Data-mining and analysis of adverse events signals for infliximab based on FAERS database YOU Xiaoyan1,2,ZHENG Yingying2,WANG Xianying2*(1Hebei Medical University,Shijiazhuang Hebei 050017,China;2The Third Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang Hebei 050051,China)Abstract:Objective To provide a reference for the safety in clinical use by exploring the risk signals of infliximab-related adverse drug events(ADE).Methods ADE data related to infliximab from FDA Adverse Event Reporting System(FAERS)were collected from the 1st quarter of 2004 to the 1st quarter of 2023.Data mining was performed using the reporting odds ratio(ROR)method and the Bayesian confidence propagation neural network(BCPNN)method.Results The number of ADE reports met the threshold criteria was 175 930 with 963 signals obtained,involving 26 system organ classes(SOC).The main ADE of infliximab were observed in gastrointestinal diseases,infectious and invasive diseases,systemic diseases and various reactions at the site of administration,benign,malignant and tumors of unknown nature,and various musculoskeletal and connective tissue diseases,which are consistent with the drugs instructions.In addition,the risk of cardiovascular diseases,renal injury and skin and subcutaneous tissue-like disorders that may result from infliximab was identified in this study.Conclusion When applying infliximab,in addition to the ADE documented in the drug package insert,close attention should also be paid to ADE not mentioned in the instruction to improve the safety of patients medication.Keywords:infliximab;risk signal;adverse drug event;FDA adverse event reporting system(FAERS)肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor alphabet,TNF-）是人体内最重要的促炎性细胞因子之一，不仅参与了血管扩张和水肿的形成，通过诱导黏附因子的表达使白细胞黏附于上皮细胞，还可以调节凝血功能、提高炎症部位的氧化应激水平并间接导致发热1。英夫利西单抗作为一种人鼠融合的抗 TNF-单克隆抗体，通过与可溶性及膜结合型 TNF-结合发挥抗炎及免疫抑制的作用2。英夫利西单抗分别在1998 年和 1999 年获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency,EMA）批准上市，成为首个获 FDA 批准的 TNF-抑制剂，并于 2006 年在中国获批类风湿关节炎、成人中重度活动性克罗恩病以及瘘管性克罗恩病、强直性脊柱炎适应证后上市，此后被批准用于银屑病、成人中重度活动性溃疡性结肠炎和 6 岁以上儿童中重度活动性克罗恩病。作为适应证最广泛的 TNF-抑制剂之一，其临床应用也日益广泛，强直性脊柱炎诊疗规范3推荐对非甾体抗炎药治疗后病情仍持续的患者使用 TNF-抑制剂等生物类抗风湿药，类风湿关节炎诊疗规范4推荐对传统合成类抗风湿药治疗未达标的类风湿关节炎患者使用 TNF-抑制剂，炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018 年）5推荐中重度溃疡性结肠炎和克罗恩病患者使用英夫利西单抗。本研中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.33362 结果2.1 英夫利西单抗 ADE 报告的基本情况检索到的 ADE 报告共 60 2548 份，涉及8 272 个PT分类、患者共149 463 例，其中患者性别、严重ADE构成情况等基本信息见表 1。究将通过 FDA 不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system,FAERS）对英夫利西单抗可疑的不良事件（adverse drug event,ADE）信号进行挖掘与分析，为临床安全用药提供参考。1 资料与方法1.1 数据来源本研究的数据来源于 FAERS 数据库，收集了自建库至 2023 年第1 季度所有ADE 报告并导入数据分析统计系统（statistical analysis system，SAS）数据库中进行整理，内容包括个人信息记录（DEMO）、药物使用记录（DRUG）、治疗结局信息记录（OUTC）、ADE 信息记录（REAC）、报告来源信息记录（RPSR）、治疗时间信息记录（THER）等。1.2 数据处理收集到的原始数据通过DEMO删掉重复数据，以英夫利西单抗缩写、PubMed 和 Embase 数据库检索到的主题词和自由词为关键词，获得以英夫利西单抗为首要怀疑对象的 ADE 报告。利用 监管活动医学词典（Medical Dictionary for Regularly Activities,MedDRA）药品不良反应（adverse drug reaction,ADR）术语集中的系统-器官分类（system organ class,SOC）和首选术语（preferred term,PT）对纳入的ADE 报告进行分类和描述，其中 SOC 为 ADE 的类别，PT 为 ADE 的标准名称6。1.3 数据挖掘数据挖掘采用比例失衡法中的报告比值比法（reporting odds ratio,ROR）和贝叶斯可信区间递进神经网络法（Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN）。比例失衡法建立在经典四格表基础上，ROR 法能消除大量偏倚，灵敏度高，特异性较低，容易出现假阳性；BCPNN 法结合贝叶斯逻辑学和神经网络结构，结果更稳定、特异性更高，2 种方法结合可降低单一算法所致的结果偏倚7。ROR 法计算ROR 值及其 95%可信区间（confidence interval,CI），BCPNN 法计算信息因子（information component,IC）值及其 95%CI。ADE 的信号生成提示与药物之间存在统计学关联，信号强度越强，表示目标药物和目标ADE 之间的统计学关联越强，信号强弱分级标准参照如下，ROR 法：1ROR-1.96SE50 为弱信号，50 ROR-1.96SE1000 为中等强度信号，ROR-1.96SE 1000 为高强度信号；BCPNN 法：0IC-2SD1.5为弱信号，1.5IC-2SD3.0 为中等强度信号，IC-2SD3.0 为高强度信号7-8。表 1 英夫利西单抗 ADE 报告的基本情况Table1 Basic information of ADE reports of infliximab项目类别例数构成比/%性别女性72 17348.29男性49 75033.29不详27 54033.29上报者医师44 47829.76消费者或其他非医疗专业人员36 92524.70其他医疗专业人员36 13924.18健康专家26 14217.49药师4 6023.08律师890.06护士260.02不详1 0620.71严重不良事件 住院或住院时间延长40 20526.90死亡6 2304.17残疾1 9851.33危及生命1 7961.20先天畸形3240.22永久缺陷1410.09其他98 78266.092.2 英夫利西单抗信号挖掘结果本研究筛选出 ADE 报告175 930 份，获得信号963 个，并根据 MedDRA 对满足阈值标准的信号进行 SOC 分类，共涉及 26 个 SOC。从结果中排除产品问题、社会环境、各种手术及医疗操作、用药错误和原发疾病相关 ADE 等与药物治疗无关的信号。取报告数排名前 20 位的风险信号，均与药品说明书一致。根据 IC 值 95%CI下限取信号强度排名前20 位的风险信号，其中群体反应性抗体、尿本周氏蛋白和16 号染色体三体未在说明书中收录（表 2）。选取各类 SOC中报告数排名前 5 位的信号（表 3）。3 讨论3.1 英夫利西单抗 ADE 报告构成情况分析本研究纳入的 ADE 报告涉及女性患者 72 173例，男性患者 49 750 例，男女比例为11.45，这可能与类风湿关节炎和克罗恩病等英夫利西单抗适应证好发于女性有关。此外，有研究猜测9，女性体脂率增加、肝清除率降低和性激素的影响等因素会导致中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3337表 2 英夫利西单抗 ADE 报告数和信号强度排名前 20 位的 PTTable 2 PT sequence of top 20 in the list of the ADE frequency and signal strength of infliximab报告数排名前 20 位信号强度排名前 20 位PT例次ROR(95 CI)IC(IC025)PT例次ROR(95 CI)IC(IC025)病情恶化12 7874.96(4.87-5.05)2.22(0.55)群体反应性抗体a6243.83(49.211208.12)5.95(4.02)输液相关反应10 98323.80(23.2924.31)4.20(2.53)呼吸道原位癌6162.56(40.65649.99)5.78(3.88)血压波动4 03518.69(18.0619.34)3.94(2.27)接种禁忌8475.04(55.78100.94)5.30(3.62)便血3 0656.19(5.976.42)2.54(0.87)双链 DNA 抗体4965.29(44.8395.10)5.20(3.51)心率降低2 6187.65(7.357.96)2.82(1.15)粪便钙卫蛋白减少2760.96(37.01100.41)5.14(3.44)类狼疮综合征2 41944.63(42.4746.90)4.86(3.20)尿本周氏蛋白a381.28(16.40402.71)5.36(3.37)带状疱疹1 9413.47(3.323.63)1.75(0.08)不可分类的低度恶性567.73(20.67221.94)5.22(3.36)结核病1 81517.39(16.5318.30)3.85(2.19)B 细胞淋巴瘤瘘管1 75019.50(18.5120.54)3.99(2.32)粪便钙卫蛋白增加87950.00(45.9754.38)4.97(3.30)药物水平低于治疗量1 73848.63(45.82-51.61)4.94(3.28)药物水平低于治疗量1 73848.63(45.82-51.61)4.94(3.28)排便频率增加1 6597.47(7.107.86)2.79(1.12)药物特异性抗体38946.52(41.0752.70)4.90(3.24)治疗应答缩短1 6169.17(8.71-9.66)3.06(1.39)腹膜结核13545.92(37.1856.71)4.89(3.22)心率不规则1 4866.47(6.136.82)2.60(0.93)类狼疮综合征2 41944.63(42.4746.90)4.86(3.20)药物水平降低1 47517.89(16.91-18.92)3.89(2.22)脾结核1445.52(23.6687.56)4.88(3.16)系统性红斑狼疮1 4174.99(4.735.26)2.25(0.58)呼吸道恶性肿瘤1944.12(25.2477.13)4.86(3.14)药物特异性抗体检出1 37919.50(18.5120.54)3.99(2.32)播散型结核67140.53(36.9544.47)4.77(3.11)皮肤癌1 3216.67(6.307.05)2.64(0.97)皮革胃446.44(13.60158.66)4.90(3.04)难辨梭状芽孢杆菌感染1 2776.78(6.417.18)2.66(1.00)海分枝杆菌感染7637.90(28.8749.76)4.71(3.03)脓肿1 2118.36(7.888.87)2.94(1.27)抗酿酒酵母抗体348.77(11.65204.06)4.95(3.02)静脉通路不良1 20514.63(13.7515.55)3.65(1.98)感染性虹膜炎348.77(11.65204.06)4.95(3.02)16 号染色体三体a348.77(11.65204.06)4.95(3.02)注：a.英夫利西单抗说明书中未收录Note：a.No record of instruction of infliximab表 3 英夫利西单抗各 SOC 项下报告数排前 5 位的 ADE 和信号分析Table 3 The top 5 PT of ADE frequency under various SOC of infliximab and signal analysis累及系统-器官排名前 5 位的信号（例次）信号数例次构成比%感染及侵染类疾病带状疱疹（1 941）、结核病（1 815）、难辨梭状芽胞杆菌感染（1 277）、脓肿（1 211）、肺结核（862）24219 05718.50各类检查心率降低（2 618）、药物水平低于治疗量（1 738）、心率不规则（1 486）、药 物水平降低（1 475）、药物特异性抗体检出（1 379）8816 11415.64全身性疾病及给药部位各种反应病情恶化（12 787）、治疗应答缩短（1 616）、输液部位渗出（526）、阻塞（166）、治疗反应丧失（98）2415 68815.23胃肠系统疾病便血（3 065）、排便频率增加（1 659）、肠梗阻（1 173）、肛裂（938）、肛瘘（715）7413 05712.68各类损伤、中毒及操作并发症输液相关反应（10 983）、吻合口溃疡（38）、吻合口狭窄（35）、操作后排出物（32）、手术后肠梗阻（25）2611 30110.97良性、恶性及性质不明的肿瘤皮肤癌（1 321）、基地细胞癌（1 162）、淋巴瘤（810）、恶性黑素瘤（660）、鳞状细胞癌（511）1968 5038.25各种肌肉骨骼及结缔组织疾病类狼疮综合征（2 419）、瘘管（1 750）、系统性红斑狼疮（1 417）、瘘管分泌物（169）、腱鞘炎a（104）306 3646.18血管与淋巴管类疾病血压波动（4 035）、静脉通路不良（1 205）、白塞综合征（134）、静脉破裂a（127）、Takayasu 氏动脉炎（78）145 8365.67皮肤及皮下组织类疾病坏疽性脓皮症a（492）、结节性红斑a（410）、脓疱型银屑病（251）、汗腺炎a（197）、牛皮癣皮炎a（162）312 1232.06眼器官疾病葡萄膜炎（1 051）、虹膜炎（137）、巩膜炎（74）、巩膜脱色a（25）、巩膜外层炎（23）111 3371.30免疫系统疾病血清病（301）、型超敏反应（222）、肉状瘤病（158）、血清病样反应（50）、输液相关超敏反应（15）107700.75代谢及营养类疾病体重波动a（611）16110.59心脏器官疾病心包炎a（465）、胸膜心膜炎a（23）、冠状动脉瘤a（19）、心脏肉瘤（13）、阵发性心动过速（11）65360.52各类神经系统疾病脱髓鞘（267）、神经系统结节病（48）、脱髓鞘性多发性神经病（36）、多发性 单神经病（29）、中枢神经系统炎症（18）164800.47呼吸系统、胸及纵隔疾病咽感觉异常（99）、窒息感（81）、鼻窦疼痛（67）、肺泡炎（58）、类风湿肺（41）154510.44生殖系统及乳腺疾病宫颈细胞化生不良a（120）、女性生殖道瘘（103）、阴道瘘（54）、前庭大腺囊 肿a（21）、会阴瘘（15）174000.39肾脏及泌尿系统疾病IgA肾病a（99）、膀胱瘘（21）、肾淀粉样变a（10）、膀胱发育不良a（3）泌尿道粘连a（3）61390.14肝胆系统疾病硬化性胆管炎a（107）、肉芽肿性肝病（26）、狼疮性肝炎（4）31370.13各种先天性家族性遗传性疾病皮质发育不良a（8）、慢性肉芽肿病a（7）、结肠腺瘤性息肉病（7）、VACTERL 综合 征a（7）、肺隔离症a（6）15740.07血液及淋巴系统疾病淋巴组织增生症（12）、着色过度a（3）、周期性中性粒细胞减少症（3）、球形红细 胞性贫血（3）4210.02内分泌系统疾病亚急性甲状腺炎a（17）1170.01 耳及迷路类疾病耳部炎症（6）、红耳综合征a（3）、听小骨疾病a（3）3120.01 妊娠期、产褥期及围产期状况前置血管a（3）130.01 合计834103 031100.00注：a.英夫利西单抗说明书中未收录Note：a.No record of instruction of infliximab中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3338使用 TNF-抑制剂后 ADE 发生率增加，但性别与ADE 发生率之间是否存在关联还有待进一步研究。3.2 药品说明书已有的 ADE 信号本研究挖掘到的 ADE 主要集中于输液相关反应，带状疱疹和结核病等感染类疾病，皮肤癌和呼吸道原位癌等恶性肿瘤，系统性红斑狼疮和类狼疮综合征等肌肉骨骼及结缔组织疾病。国家药品监督管理局药品不良反应监测中心对外公布的药物警戒信息中10-15，英夫利西单抗相关的安全警示包括TNF-抑制剂可能与治疗期间结核病或潜伏性结核病重新激活、严重感染、蕈样肉芽肿和狼疮样综合征等风险增加以及儿童和青少年发生淋巴瘤、白细胞癌或其他癌症的风险增加有关。报告的 ADE 与药品说明书和相关的安全警示基本一致，在一定程度上验证了研究方法的可行性和研究结果的可靠性。3.2.1 输液相关反应 英夫利西单抗报告数排名最高的 ADE 为输液相关反应，英夫利西单抗作为人-鼠嵌合单克隆抗体，必须通过静脉给药，且给药时间不得少于 2 h，相较于其他 TNF-抑制剂，尽管其给药频率最低，但过敏、输液反应发生的风险较高16。接受该药治疗的患者应在输注后观察12 h，以便及时处理急性输液相关反应，若输注过程中发生轻/中度输液相关反应，可通过减慢输注速度或暂时停止输注来改善，若发生重度输液相关反应，应立即停止治疗并及时进行处理。3.2.2 感染及侵染类疾病 报告数前 5 位的 PT 分别为带状疱疹，结核病，难辨梭状芽胞杆菌感染，脓肿和肺结核，与使用 TNF-抑制剂后发生的常见感染基本一致。TNF-在人体内起到帮助宿主防御病原体的作用，协调涉及白细胞介素（interleukin,IL）-1，IL-6和 IL-8 的细胞因子级联反应，促进单核/巨噬细胞分化，并通过增加内皮细胞层通透性和细胞黏附因子的表达增强白细胞迁移，TNF-还可通过促进巨噬细胞 M1 极化和 TNF 受体介导的病毒感染细胞凋亡，与抗病毒干扰素协同作用，抑制细胞内病原体的增长；另一方面，TNF-也参与了对肺炎链球菌等细胞外细菌的先天性免疫反应17。因此 TNF-抑制剂可能通过阻断 TNF 生物活性增加感染的风险。为降低患者严重感染的风险，患者应在接受 TNF-抑制剂治疗前对感染风险进行筛查及评估，特别是通过胸部 CT 和结核菌素试验等评估患者是否存在结核病风险因素，并在治疗期间密切监测患者的体征，如在治疗过程中发生持续咳嗽、体重下降、低热等症状，应及时接受相关治疗。此外，在未挖掘到信号中，TNF-抑制剂有使乙型肝炎病毒再激活的风险，因此，对乙肝病毒携带者在接受该药治疗期间应持续监测患者是否出现相应的临床和实验室指征，若发生再激活应及时停药。3.2.3 良性、恶性及性质不明的肿瘤 报告数较多的肿瘤包括皮肤癌，基地细胞癌，淋巴瘤，恶性黑素瘤和鳞状细胞癌，这与使用 TNF-抑制剂后发生常见的恶性肿瘤为皮肤癌和淋巴癌一致。目前已证实了TNF与肿瘤内皮细胞的凋亡相关，但类风湿关节炎作为一种自身免疫性疾病，也可能导致患者恶性肿瘤发生的风险增加，目前尚无证据可证明 TNF-抑制剂与恶性肿瘤发生风险增加的强关联性，还有待进一步研究证实18-19。因此，在考虑对患癌风险高的患者使用该药以及在治疗期间发生癌症的患者继续治疗时应慎重。3.3 药品说明书中未记载的 ADE 信号本研究挖掘到的药品说明书中未记载的 ADE信号主要集中在皮肤及皮下组织类疾病、心脏器官疾病、肾脏及泌尿系统疾病和各种先天性家族性遗传性疾病。3.3.1 皮肤及皮下组织类疾病 有研究表明约 35%的溃疡性结肠炎患者可能存在诸如坏疽性脓皮症、结节性红斑等肠外表现20。但也有研究发现，生物制剂可引起皮肤“矛盾反应”，即用于治疗或改善某种疾病的药物反而引起该类别的疾病，TNF-抑制剂的“矛盾反应”机制涉及细胞因子失衡、皮肤免疫反应模式的改变、被激活的先天免疫细胞或适应性免疫细胞向皮肤转移以及调节性 T 细胞的失衡或功能障碍等，如矛盾型银屑病发病机制可能是治疗过程中持续阻断 TNF-导致特异性皮肤细胞因子失衡，有利于浆细胞样树突状细胞的产生，并使型干扰素的生成增加，从而使浆细胞样树突状细胞和先天免疫细胞在炎症循环中向皮肤异常运输和归巢，导致持续过度活跃的炎症过程21。因此，无法区分上报ADE 是原发疾病导致还是由药物引起，在患者治疗期间应注意观察患者是否出现诸如红斑、皮疹等临床表现，并注意监测免疫指标等。3.3.2 心脏器官疾病 现有研究证明，自身免疫疾病本身存在累及心脏，导致心律失常和心力衰竭的风险，这可能是由于炎症导致促炎细胞因子释放促进了动脉粥样硬化、损伤心肌以及增加中枢神经系统交感神经对心脏的驱动力进而直接或间接影响心脏电生中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3339理。而 TNF-抑制剂可以通过有效的抑制全身性炎症来改善心血管疾病，但上市后的报道表明在某些情况下也可能导致心律失常和心力衰竭等ADE 的发生22-23。目前关于使用 TNF-抑制剂发生心包炎等ADE 的报道较少，OZKAN 等24曾报道过 1 例使用阿达木单抗后发生急性心包炎的患者，但尚不能明确其病因是否与使用阿达木单抗相关；THIRIVEEDI等25曾报道了1例接受英夫利西单抗治疗的克罗恩病患者，被诊断为药物性红斑狼疮导致的心包炎和心包积液。关于 TNF-抑制剂诱发患者心包炎的机制不明，可能与直接的心脏毒性、免疫球蛋白 E 介导的过敏反应、体液抗体反应、细胞介导的迟发型超敏反应，以及血清病样反应等有关26。用英夫利西单抗后发生心律失常、充血性心力衰竭、心包炎和冠状动脉闭塞等 ADE 较为罕见，但患有中重度心力衰竭的患者仍需禁用此药，建议临床密切观测患者的心功能，一旦发生呼吸困难、低血压、头晕和心绞痛等症状时应及时采取干预措施。此外，在阿达木单抗的 ADE 信号中挖掘到有冠状动脉闭塞、主动脉瓣狭窄等心脏器官疾病，但本研究中尚未挖掘到相关信号，建议临床在患者接受英夫利西单抗治疗期间高度重视该药对患者心脏器官可能造成的影响6。3.3.3 肾脏及泌尿系统疾病 目前尚无使用 TNF-抑制剂后发生免疫球蛋白 A（immunoglobulin A,IgA）肾病、肾淀粉样病变、膀胱发育不良和泌尿道粘连相关的信息。曾有关于克罗恩病患者使用阿达木单抗后和强直性脊柱炎患者使用英夫利西单抗后发生 IgA肾病的报道，但由于一些炎症性疾病如强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎等也可能引发肾淀粉样变、IgA肾病等肾损伤，很难区分发生的肾脏及泌尿系统疾病是原发疾病的并发症未能得到控制还是 TNF-抑制剂引起27-28。关于肾脏及泌尿系统的 ADE 报告较为罕见，发生肾脏受累与 TNF-抑制剂是否存在关联也尚不明确，但临床应用中发生相关 ADE 时应考虑使用英夫利西单抗导致的可能，必要时进行肾功能评估、肾脏活检和停药处理。3.3.4 妊娠期及哺乳期 报告数较多的 ADE 包括前置血管，还有皮质发育不良、慢性肉芽肿病、结肠腺瘤性息肉病、VACTERL 综合征和肺隔离症等先天性异常，且均未在药品说明书收录。虽然目前尚未发现英夫利西单抗的母体毒性、胚胎毒性和致畸性，且根据美国风湿协会的 2020 年指南推荐29，TNF-抑制剂可以在妊娠期间有条件性地推荐，但治疗只能在前/中期进行，药品的使用应在妊娠晚期终止，即在分娩期前应经历几个药物半衰期，如果临床需要，所有 TNF-抑制剂都可以在哺乳期使用。尚不清楚英夫利西单抗对妊娠期以及胎儿的影响，建议妊娠期患者谨慎用药。4 结语本研究利用 ROR 法和 BCPNN 法对美国 FAERS数据库进行挖掘分析，发现英夫利西单抗主要ADE表现为胃肠系统疾病、感染及侵染类疾病、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病和良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）等，这与药品说明书记录一致。此外，本研究还发现了英夫利西单抗可能导致的心血管疾病、肾损伤以及皮肤及皮下组织类等疾病的风险。因此在临床使用该药时，除密切观察患者可能出现的输液相关反应、狼疮样综合征、严重感染和恶性肿瘤等症状并及时采取相应的干预措施外，还应特别关注患者可能会出现的心包炎、IgA肾病、白塞综合征等说明书中未提及的 ADE，从而保障患者的用药安全。本研究仍有一定的局限性。首先，大部分数据来源于欧美地区，有关亚洲人的报告数较少，可能与实际情况有所偏差；其次，FAERS 数据库为自发呈报，可能会出现漏报、错报、数据质量不高等情况；FAERS 数据库收录的仅为发生 ADE 的患者数据，而并不清楚接受英夫利西单抗治疗的人群总数，所以该药 ADE 发生率未知。此外，本研究采用了ROR 法和 BCPNN 法来减少遗漏的信号以及降低假阳性信号的数量，但仍不能完全避免上述情况。参考文献1 ZELOV H,HOEK J.TNF-signalling and inflammation:interactions between old acquaintancesJ.Inflamm Res,2013,62(7):641-51.2 HE GQ,ZHU TL,XING GS.Progress in the clinical application of 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