奥马珠单抗注射剂治疗哮喘致迟发型皮肤过敏反应1例分析.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2211DOI:10.19803/j.1672-8629.20230626 中图分类号：R974;R994.11文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）02-0211-02基金项目：2022 年度北京市重大疫情防治重点专科项目；北京清华长庚医院研究基金（22021C1002）。作者简介：李娜，女，本科，主管护师，个案管理师和慢性阻塞性气道疾病个案管理。*通信作者：牟向东，男，博士，主任医师，慢性气道疾病、肺部感染和支气管镜介入治疗。E-mail:我国 20 岁及以上人群哮喘的患病率为 4.2%，总数可达 4 570万人。重度哮喘未控制率达到 44%，其中过敏性哮喘占重度哮喘比例达 71.0%1。奥马珠单抗（omalizumab）是一种重组人源化单克隆抗体，可以和人免疫球蛋白（IgE）高亲和力选择性结合，降低游离 IgE 水平，是治疗过敏性哮喘的生物靶向制剂。该药于 2017 年 8月在我国正式获批，2018 年3月起正式在我国进入临床使用，奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识（2021 版）1推荐该药治疗 IgE 升高的中重度哮喘患者。该药可以显著减少哮喘发作的频率、改善肺功能、减少急性加重的风险，并提高患者的生活质量，在临床中具有显著的疗效和安全性2。目前该药已被广泛应用于中重度过敏性哮喘的治疗。虽然其疗效显著，但少奥马珠单抗注射剂治疗哮喘致迟发型皮肤过敏反应 1 例分析李娜，郭军，郭文佳，吕茵茵，李彩宏，牟向东*（清华大学附属北京清华长庚医院呼吸与危重症医学科，清华大学临床医学院，北京 102218）摘要：目的提示临床奥马珠单抗注射剂联合治疗中重度过敏性哮喘使用过程中需加以关注可能引起的迟发型皮肤过敏反应。方法分析1例奥马珠单抗注射剂联合治疗中重度过敏性哮喘过程中，发生迟发型过敏大面积皮疹，通过不良反应相关性分析鉴别该患者发生不良反应的可能药物和处理措施。结果患者不良反应为迟发型大面积过敏皮疹，排除患者病情和合并用药情况，判断引起患者严重大面积皮疹的原因为注射使用奥马珠单抗。不良反应相关性评价为“肯定”，立即予以停药并对症处理后患者好转，未发生后遗症。结论临床应加强监测奥马珠单抗注射剂引起的迟发型不良反应并及时采取措施，以免造成严重后果。关键词：奥马珠单抗注射剂；迟发型过敏反应；过敏性哮喘；皮肤过敏反应；皮疹One case of delayed skin allergic reaction caused by asthma treated with omalizumab injectionLI Na,GUO Jun,GUO Wenjia,LYU Yinyin,LI Caihong,MU Xiangdong*(Department of Respiratory and Critical Care Medicine,Beijing Tsinghua Changgung Hospital,School of Clinical Medicine,Tsinghua University,Beijing 102218,China)Abstract:Objective To warn against potential delayed large-area allergic skin rashes as an adverse reaction during the combined treatment of severe allergic asthma using omalizumab injection.Methods One case of delayed onset allergic large-area rash occurred during the treatment of moderate to severe allergic asthma with omalizumab injection.The possible drugs responsible for the adverse reaction and countermeasures were identified based on adverse reaction correlation analysis.Results The adverse reaction in this patient manifested as a delayed large-area allergic skin rash.After such factors as the patients condition and concurrent medication were ruled out,the injection of omalizumab was considered to be the cause of the severe skin rash.The adverse reaction correlation was evaluated as“definite”.Immediate discontinuation of the medication and appropriate symptomatic treatment led to the patients recovery without any residual effects.Conclusion In clinical practice,delayed adverse reactions caused by omalizumab injection have to be monitored and immediate measures taken to prevent serious consequences.Keywords:omalizumab injection;delayed anaphylaxis;allergic asthma;skin allergic reactions;rash数患者可能发生迟发型过敏反应3、眼肌无力综合征4等不良反应。迟发型过敏反应5-6一般发生在用药后 1 h7 d。奥马珠单抗注射治疗中重度过敏性哮喘致迟发型大面积过敏皮疹在国内鲜有报告。本文在临床使用注射用奥马珠单抗治疗中重度过敏哮喘 61 例病例中，发现并分析 1 例迟发型皮肤过敏反应，不良反应发生率为 1.6%，以期为临床安全用药提供参考。1 病例资料患者，女，66 岁，身高161 cm，体重 60 kg，哮喘史45 年。既往长期接受沙美特罗替卡松粉吸入剂和孟鲁司特钠口服治疗，但每年仍有 23 次急性加重，加重时加用醋酸泼尼松、硫酸沙丁胺醇气雾剂、枸地氯雷他定等治疗。本院门诊哮喘控制测试（ACT）评分为15 分（ACT 评分计 525 分，得分越高，哮喘症状控制越好）；肺功能检查：1 秒率（第1 秒呼气容积/用力肺活量，FEV1/FVC）为 70.0%，1 秒用力呼气量（FEV1）为 1.85 L，1 秒用力呼吸量占预计值百分比（FEV1/pred%）为 80.0%，血清总 IgE中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2212为 165 kUL-1，体重 60 kg。诊断为持续性过敏性哮喘（中度），在原治疗基础上联合应用奥马珠单抗每4 周1次，每次 300 mg 皮下注射治疗。患者第1、2 次奥马珠单抗治疗注射后 45 d，背部出现小面积皮疹，面积大小分别为1 cm2 cm、4 cm5 cm，未给予特殊处理，第 68 天自行消失，ACT 评分为 20 分，哮喘控制较奥马珠单抗治疗前明显改善。1 个月后患者ACT 评分提升至 22 分。考虑到奥马珠单抗治疗该患者哮喘有效，患者本身过敏体质，既往有过类似过敏皮疹出现情况，且本次未经特殊治疗皮疹自行好转，无胸闷或呼吸困难等不适，所以小面积皮疹不确定是否与该药物有关。综合考虑并经患者同意继续给予奥马珠单抗注射治疗，并重点关注患者是否出现皮疹等迟发型不良反应。第 3 次注射奥马珠单抗 3 d 后，患者出现躯干和四肢多发大面积红色丘疹，并伴有瘙痒，症状较前 2 次明显加重。临床医生和个案管理师及时协调诊疗，给予复方倍他米松注射液 1 mL 肌内注射、丙酸氟替卡松乳膏皮疹处涂抹、依巴斯汀 20 mg 每晚睡前 1 次（QN）口服治疗，并每周随访患者情况。随后的 1 个月连续随访，患者的皮疹逐渐有所好转，但仍在背部存在少量皮疹。停用奥马珠单抗注射治疗，继续沙美特罗替卡松粉吸入剂和孟鲁司特钠口服治疗后，患者未再次出现大面积过敏性皮疹症状，并且皮肤情况恢复到注射前，未留下后遗症。使用世界卫生组织乌普萨拉监测中心药品事件因果关系评价方法（简称“WHO-UMC 评定法”）7，评估该患者未新增疾病诊断、未新增药物治疗，生活环境、方式等未改变的情况下，不良反应的发生符合药物使用的时间；且文献报道1-2,8，奥马珠单抗确实会引发皮疹等已知的不良反应类型，符合停药后“去激发”和再次使用“再激发”，经全面评估，不良反应的发生与奥马珠单抗的相关性为“肯定”。该患者在联合使用奥马珠单抗注射治疗期间，哮喘症状明显改善，ACT 评分维持在 2123 分。肺功能检查显示 FEV1/FVC 为 71.93%，FEV1为1.82 L，FEV1/pred%为 82.0%。患者在使用奥马珠单抗后的肺功能和症状评估表明，奥马珠单抗的治疗有效。但考虑到患者出现迟发型大面积皮疹过敏反应的安全性，给予停用奥马珠单抗注射治疗。停用后，过敏反应消失，未留下后遗症。2 国内外文献分析文献报道9-12，奥马珠单抗作为1 种靶向治疗药物，已被证实在中重度过敏性哮喘的治疗中具有显著疗效。奥马珠单抗治疗有效的同时也可能引起迟发型过敏不良反应，如皮疹13-15等。对于轻度的皮疹症状，可能会被忽略16。不良反应还可能会累及皮肤、呼吸系统、循环系统、内分泌系统、中枢神经系统视觉和全身损害13。也有可能症状加重造成救治不及时等情况17。对于此类患者，及时监测不良反应并采取适当的处理措施至关重要18国外有文献19报道，1 例 61 岁过敏哮喘患者因注射奥马珠单抗 600 mg 发生迟发型过敏反应，临床症状表现为：注射 14 h 后注射部位出现红斑和瘙痒，无发热、胸闷等不适。医生评估该患者奥马珠单抗为最佳药物选择，故采取对患者进行奥马珠单抗14 步脱敏治疗。脱敏前，进行皮肤点刺试验和皮内注射试验，通过配置 3 种不同浓度（1.5 mg 1.2 mL-1、15 mg 1.2 mL-1和150 mg 1.2 mL-1）奥马珠单抗药物，3 种浓度的奥马珠单抗在15 min 和 2、12、24、72 h 的试验结果均为阴性。随后以浓度为1.5 mg 1.2 mL-1、0.062 5 mg 为起始点进行 5 次注射，每 30 min 成倍增加奥马珠单抗的剂量注射达到 1 mg。再以浓度为15 mg 1.2 mL-1、1.25 mg 为起始点进行 4 次注射，每30 min成倍增加奥马珠单抗的剂量注射达到10 mg。再以浓度为 150 mg 1.2 mL-1、12.5 mg 为起始点进行 4 次注射，每 30 min 成倍增加奥马珠单抗的剂量注射达到 100 mg，最后1 次注射量为150 mg。脱敏过程中的累积剂量为 358.187 5 mg，未见不良反应。1 周后，患者注射奥马珠单抗 300 mg，无任何不良反应。随后，每 2周重新给予奥马珠单抗 600 mg注射，患者仍无任何不适，该患者哮喘症状得到改善并取得成功，值得临床借鉴。3 讨论本文报道的 1例老年女性中重度哮喘患者，在接受奥马珠单抗治疗期间出现了迟发型躯干和四肢多发的大量皮疹并伴有瘙痒的过敏反应。本文提示医务人员在使用奥马珠单抗治疗过敏性哮喘时应密切监测患者的迟发型不良反应，并应及时采取适当的处理措施。本文报道奥马珠单抗的使用改善了患者的哮喘症状，但同时也引起了迟发型过敏反应。所以在使用奥马珠单抗治疗过程中，医务人员不仅要关注药物的治疗效果，更应密切监测患者是否出现迟发型过敏反应，对于出现严重过敏的患者，应及时进行专业治疗，根据患者症状和病情采取适当的处理措施。在无其他药物替代的情况下，可争取患者同意，在专业医师的指导下尝试采用上述 14 步脱敏方法进行治疗。参考文献1 Chinese Society of Respiratory Medicine,Asthma Group.Chinese expert consensus on the use of Omalizumab in allergic asthma(2021 Version)J.Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases(中华结核和呼吸杂志),2022,45(4):341-354.（下转第 222页）中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.22224 结语目前，牙膏不良反应监测工作面临挑战的同时，也面临着机遇。随着全国不良反应监测体系不断提升工作能力，牙膏备案人、受托生产企业、医疗机构等报告单位共同努力，推进牙膏不良反应监测制度实施，牙膏不良反应监测工作将进一步科学化、规范化，保障公众健康安全。参考文献1 XIANG JQ,GUO Q,XU CS.Realizing steady growth in standardization:the development status and trends of China s toothpaste industryJ.Oral Care Industry(口腔护理用品工业),2021,31(4):58-60.2 MAO XQ.How much do you know about the safety of toothpaste raw materials?J.Chinese Cosmetics(Industry)(中国化妆品),2011(1):78-81.3 GAO Y,ZHANG QX,LIU P.Thinking about safety evaluation of toothpasteJ.Detergent&Cosmetics(日用化学品科学),2010,43(7):7-10.4 State Administration for Market Regulation.The Measures for the Supervision and Administration of ToothpasteEB/OL.(2023-03-16)2023-11-08.https:/ HE WQ.New member of cosmetics:toothpaste regulation synchronizes with international practiceJ.China Quality Miles(中国质量万里行),2007(11):62-63.6 China Food and Drug Network.The new regulations for toothpaste have been implemented,and the industry has entered a new stage of 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