不同非甾体类抗炎药物对超声乳化白内障吸除联合IOL植入术后抗炎效果的随机对照研究.pdf

临床研究不同非甾体类抗炎药物对超声乳化白内障吸除联合 植入术后抗炎效果的随机对照研究葛佳佳 刘晴 周金燕 单晓娜 黄钰森山东第一医科大学附属眼科研究所山东第一医科大学附属青岛眼科医院山东省眼科学重点实验室省部共建国家重点实验室培育基地 山东第一医科大学眼科学院青岛 通信作者:黄钰森:.【摘要】目的 比较 种非甾体类抗炎药物对超声乳化白内障吸除联合人工晶状体()植入术后的抗炎疗效及安全性 方法 采用随机双盲临床对照研究方法选取 年 月至 年 月于山东第一医科大学附属青岛眼科医院就诊的年龄相关性白内障患者 例 眼 采用随机数字表法将患者分为双氯芬酸钠组和溴芬酸钠组每组 例 眼均行超声乳化白内障吸除联合 植入术并在围手术期分别点用 新型双氯芬酸钠滴眼液(不含防腐剂)次/日和 溴芬酸钠滴眼液 次/日连续用药 周 于术前及术后 、周、周对患者的客观症状进行评估采用基础泪液分泌试验检测泪液分泌量采用干眼分析仪记录泪膜破裂时间在裂隙灯显微镜钴蓝光照射下观察角膜荧光素染色情况采用裂隙灯显微镜测定前房闪辉并分级采用光学相干断层扫描仪测量黄斑中央区厚度并检查有无黄斑囊样水肿同时对视力、眼压及药物安全性和不良反应进行检测和评价 结果 所有受试者手术过程顺利术中未发生并发症均按要求完成治疗和随访 双氯芬酸钠组和溴芬酸钠组患者主观症状评分术前分别为()和()分术后 分别为()和()分术后 周分别为()和()分术后 周分别为()和()分 不同时间点 个组患者主观症状评分比较差异均有统计学意义(组别 时间 )双氯芬酸钠组术后主观症状评分较溴芬酸钠组明显降低差异均有统计学意义(均 )双氯芬酸钠组和溴芬酸钠组患眼术前泪液分泌量分别为()和()组 间 比 较 差 异 有 统 计 学 意 义()术 后 周 分 别 为()和()术后 周分别为()和()组间比较差异无统计学意义(、)双氯芬酸钠组和溴芬酸钠组患者术前非接触泪膜破裂时间()分别为()和()术后 周分别为()和()术后 周分别为()和()个组患者 比较差异无统计学意义(组别 )不同时间点 比较差异有统计学意义(时间 )双氯芬酸钠组和溴芬酸钠组术后 角膜荧光素染色评分分别为()和()分术后 周分别为()和()分术后 周分别为()和()分 个组患者手术后角膜上皮染色评分总体比较差异无统计学意义(组别 )不同时间点患者角膜荧光素染色评分比较差异有统计学意义(时间 )双氯芬酸钠组和溴芬酸钠组术后 前房闪辉分级分别为 和 术后 周分别为 和 术后 周分别为 和 个组患者前房闪辉总体比较差异无统计学意义(组别 )不同时间点前房闪辉分级比较差异有统计学意义(时间 )个组患者术后 周黄斑囊样水肿发生率均为 受试者对 种试验药物的耐受性良好 双氯芬酸钠组术后轻度眼压升高的发生率为 (/)溴芬酸钠组为 (/)患者停药 周后眼压均恢复正常 结论 种非甾体类抗炎药物用于超声乳化白内障吸除联合 植入术后抗炎治疗均安全、有效 新型双氯芬酸钠滴眼液舒适度较溴芬酸钠滴眼液好【关键词】非甾体类抗炎药 超声乳化白内障吸除术 前房 炎症 干眼 黄斑水肿基金项目:国家自然科学基金面上项目()临床试验注册:/:./.中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .:.().().().().().().()()()()()()()().()().()()()()()().()().()()()()()()().().().()()()()()().().().().().中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .:():/:./.白内障是一种可致盲眼病随着白内障手术技术和显微器械的改进手术的创伤性逐渐降低 然而由于超声乳化释放的热能和手术的机械创伤白内障术后非感染性炎症反应仍不可避免 术后不加控制的炎症反应可能会导致严重的不良反应如虹膜后粘连、葡萄膜炎、假性黄斑水肿和继发性青光眼等 因此有效控制炎症是白内障手术管理的重要环节局部糖皮质激素类药物是术后眼部抗炎的重要手段但其长时间使用可能会引眼压升高、抗感染能力下降等不良反应 非甾体抗炎药也是一种有效的眼部术后炎症治疗药物 白内障术后的眼部炎症可能由血视网膜屏障破坏和视网膜内液体积聚引发导致一系列炎症事件 这些炎症反应可能导致术后由短暂性视力损害变为永久性视力损害 双氯芬酸钠可通过抑制环氧化酶来抑制前列腺素的生成和白三烯的合成是一种强效非甾体类抗炎药 传统的双氯芬酸钠滴眼液具有多靶点特性但由于其较强的刺激性及含有防腐剂现已逐渐被溴芬酸钠滴眼液取代新型双氯芬酸钠滴眼液采用独立包装不含防腐剂且含有玻璃酸钠成分可减轻刺激症状 目前关于新型双氯芬酸钠滴眼液用于白内障术后的研究较少 本试验旨在评价新型双氯芬酸钠滴眼液治疗超声乳化白内障吸除联合人工晶状体()植入术后炎症反应的有效性及安全性 资料与方法.一般资料采用随机双盲临床对照研究方法纳入 年 月至 年 月于山东第一医科大学附属青岛眼科医院诊断为年龄相关性白内障并拟行微切口超声乳化白内障吸除联合 植入术患者 例 眼其中男 例 眼女 例 眼 若双眼均符合入组标准纳入其接受手术的第一只眼 纳入标准:()年龄 岁()诊断为年龄相关性白内障者()按白内障 分级方法晶状体核硬度级者 排除标准:()既往患有青光眼、葡萄膜炎、眼底病变等眼部疾病者()有角膜斑翳、角膜荧光素染色阳性等()有眼部外伤史者()患有糖尿病、自身免疫性疾病等全身疾病者()手术过程中出现后囊破裂、玻璃体脱出等()无法配合完成术前检查及无法保证按时完成术后随访要求者()术前 个月内曾口服、注射或外用过类固醇、非甾体类抗炎药、免疫抑制剂等抗炎药物者()患有严重心、肺、肝、肾功能障碍者采用随机数字表法将患者随机平均分为双氯芬酸钠组和溴芬酸钠组每组 例 眼 个组患者性别构成比、年龄、眼别构成比比较差异均无统计学意义(均 )本研究遵循赫尔辛基宣言并经山东第一医科大学附属青岛眼科医院伦理委员会批准(批文号:青眼伦审(快)号)所有患者术前均被告知手术及术后用药相关事宜并签署知情同意书表 个组患者基线资料比较 组别例数/眼数性别构成比(男/女)年龄(岁)眼别构成比(右/左)双氯芬酸钠组/溴芬酸钠组/值 值 注:(:检验:独立样本 检验):(:).方法.眼科一般检查术前常规眼科检查包括裸眼视力和最佳矫正视力、非接触式眼压计测量、裂隙灯显微镜检查、扩瞳后眼底检查、黄斑光学相干断层扫描()检查等.手术方法采用标准超声乳化白内障吸除联合 植入术手术均由同一位经验丰富的医师采用超声乳化白内障仪(美国眼力健公司)完成 术前采用 复方托吡卡胺滴眼液(日本参天制药株式会社)扩瞳 盐酸丙美卡因滴眼液(美国爱尔康公司)点眼行表面麻醉术眼行 透明角膜切口前房注入粘弹剂连续环形撕囊超声乳化晶状体核块注吸残留皮质后植入后房型 于囊袋内水密角膜切口 结膜囊 妥布霉素地塞米松眼膏(美国爱尔康公司)涂眼术毕.围手术期用药双氯芬酸钠组患者采用中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .双氯芬酸钠滴眼液(沈阳兴齐眼药公司国药准字)点眼 次/日溴芬酸钠组采用 溴芬酸钠滴眼液(日本千寿制药株式会社批号:)点眼 次/日 个组均持续给药 周 个组术前 及术后均常规用 加替沙 星 眼 用 凝 胶(沈 阳 兴 齐 眼 药 公 司)点 眼 次/日术后均使用 泼尼松龙滴眼液(爱尔兰爱力根公司)点眼 次/日连续使用 周.评估指标分别于术前及术后 、周和 周进行眼部常规检查包括视力、非接触性眼压和裂隙灯显微镜检查 同时由同一位医师分别对 个组患者进行主观症状、客观症状及安全性评分.主观症状评估分别于术前及术后 、周、周根据患者临床症状进行评分包括眼痛、畏光、流泪和异物感 个方面每个方面根据程度分为 个等级各记为 分 评分标准:无症状为 分、轻度为 分、中度为 分、重度为 分 计算各方面评分的总分值.客观症状评估()基础泪液分泌试验()分别于术前及术后 周、周将泪液分泌检测试纸条(天津晶明新技术开发有限公司)一端反折 轻置于患者结膜囊中外/处嘱患者轻闭眼 后取下将试纸条变色读数记为泪液分泌量()非接触式泪膜破裂时间()分别于术前及术后 周、周采用干眼分析仪(德国 公司)进行干眼常规检查记录泪膜破裂时间()角膜荧光素染色评分 分别于术后 、周及 周在裂隙灯显微镜钴蓝光照射下观察角膜荧光素染色情况 将角膜分为中央、上方、颞侧、鼻侧和下方 个区域进行角膜荧光素染色评分每一区域评分记为 分 其中每个区域无染色为 分 个荧光素染色点为 分 个荧光素染色点且未融合为 分有丝状物附着、点状病变融合、溃疡为 分 个区域的分数之和为最终评分()前房闪辉分级分别于术前及术后 、周、周采用裂隙灯显微镜测定前房闪辉 级为无闪辉 级为轻度闪辉以灰色瞳孔区域为背景时可以看到但以虹膜为背景时看不到 级为中度闪辉以虹膜为背景可以看到虹膜和晶状体细节可以辨别 级为明显闪辉虹膜和晶状体细节无法辨别 级为重度闪辉伴纤维素样渗出 测定 次取平均值()黄斑中央区厚度测量及黄斑囊样水肿()发生率 分别于术前及术后 周采用 仪(美国 公司)测量黄斑中央区厚度并检查有无 扫描仪上黄斑区视网膜分为 个区域(图)记录中心区 区域视网膜内界膜至色素上皮层之间距离即黄斑中央区厚度 检查由同一位专业操作者进行每眼连续扫描 次图 分区测量示意图 .药物安全性评价点药后 观察眼部耐受性记录眼部症状和体征包括烧灼感、刺痛感、眼痒、眼红 分为 个等级其中无症状为 分、轻度为 分、明显为 分、不能耐受为 分 计算各项评分的总分值.统计学方法采用 统计学软件进行统计分析 计量资料数据经 检验证实呈正态分布以 表示 个组间患者年龄、黄斑中央区厚度比较采用独立样本 检验 个组患者不同时间点的眼压、自觉症状评分、客观症状评估(基础泪液分泌量、角膜荧光染色评分、前房闪辉)的总体差异比较采用重复测量两因素方差分析多重比较采用 检验 采用 检验法对重复测量数据进行球形检验 则采用球形度进行主体内效应检验分析时间因素对各参数的影响 则采用 进行主体内效应检验矫正 计数资料数据以频数表示 个组性别、眼别、滴药后耐受性构成比比较采用检验 为差异有统计学意义 结果.各组不同时间点主观症状评分比较组别与时间之间不存在交互效应(交互作用 )个组患者不同时间点主观症状评分总体比较差异均有统计学意义(组别 中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .表 个组患者不同时间点主观症状评分比较(分)()组别眼数不同时间点主观症状评分术前术后 术后 周术后 周双氯芬酸钠组 溴芬酸钠组 注:组别 时间 交互作用 .与各自术前比较 与各自术后 比较 与双氯芬酸钠组比较(重复测量两因素方差分析 检验):.()时间 )其中双氯芬酸钠组术后 、周、周主观症状评分较溴芬酸钠组明显降低各组术后 和 周主观症状评分均较术前增加术后 周和 周主观症状评分均较术后 降低差异均有统计学意义(均 )(表).各组不同时间点泪液分泌量比较组别与时间之间存在交互效应(交互作用 )采用简单效应分析 术前 个组患者泪液分泌量比较 差异有统计学意义()术前双氯芬酸钠组泪液分泌量较溴芬酸钠组少 (置信区间 )术后 和 周双氯芬酸钠组泪液分泌量较溴芬酸钠组均降低但差异均无统计学意义()双氯芬酸钠组不同时间点泪液分泌量比较差异无统计学意义()溴芬酸钠组不同时间点泪液分泌量比较差异有统计学意义()溴芬酸钠组患者术后 周和 周泪液分泌量较术前下降差异均有统计学意义(均 )(表).各组不同时间点 比较组别与时间不存在交互效应(交互作用 )个组患者 比较差异无统计学意义(组别 )不同时间点 比较差异有统计学意义(时间 )其中各组术后 周 较术前均缩短差异均有统计学意义(均 )(表).各组术后不同时间点角膜荧光染色评分比较组别与时间不存在交互效应(交互作用 )个组患者术后角膜荧光染色评分总体比较差异无统计学意义(组别 )不同时间点患者角膜荧光染色评分比较差异有统计学意义(时间 )其中 个组术后 角膜荧光染色评分均最高术后 周和 周角膜荧光染色评分较术后 明显下降差异均有统计学意义(均)(表)表 个组患眼不同时间点泪液分泌量比较()()组别眼数不同时间泪液分泌量术前术后 周术后 周双氯芬酸钠组 溴芬酸钠组 注:组别 时间 交互作用 .与术前比较(重复测量两因素方差分析简单效应分析):.()表 个组患眼不同时间点 比较()()组别眼数不同时间点 术前术后 周术后 周双氯芬酸钠组 溴芬酸钠组 注:组别 时间 交互作用 .与术前比较(重复测量两因素方差分析 检验):非接触式泪膜破裂时间:.():.各组不同时间点前房闪辉分级比较组别与时间不存在交互作用(交互作用 )个组患者前房闪辉分级总体比较差异无统计学意义(组别 )不同时间点前房闪辉分级比较差异有统计学意义(时间 )其中 个组患者术后 和 周前房闪辉分级较术前均有加重差异均有统计学意义(均 )个组术后前房炎症反应 周最严重随着时间延长均逐渐减轻术后 周前房炎症反应均恢复至术前状态(表).各组不同时间点黄斑中央区厚度及 发生率比较中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .表 个组患眼不同时间点前房闪辉分级比较()()组别眼数不同时间点前房闪辉分级术前术后 术后 周术后 周双氯芬酸钠组 溴芬酸钠组 注:组别 时间 交互作用 .与术前比较(重复测量两因素方差分析 检验):.()表 个组患眼不同时间点眼压比较()()组别眼数不同时间点眼压术前术后 术后 周术后 周双氯芬酸钠组 溴芬酸钠组 注:组别 时间 交互作用 .与术前比较(重复测量两因素方差分析 检验):.)(表)个组患者术后 周 发生率均为.各组不同时间点眼压比较组别与时间不存在交互作用(交互作用 )个组患眼眼压总体比较差异无统计学意义(组别 )不同时间点患者眼压比较差异有统计学意义(时间 )各组患眼术后 眼压较术前增加术后 周眼压较术前明显降低差异均有统计学意义(均)()发生率为 溴芬酸钠组术后 例患者出现眼压升高发生率为 患者停药后 周眼压均恢复正常表 个组患眼不同时间点角膜荧光染色评分比较(分)()组别眼数不同时间点角膜荧光素染色评分术后 术后 周术后 周双氯芬酸钠组 溴芬酸钠组 注:组别 时间 交互作用 .与各自术后 比较(重复测量两因素方差分析 检验):.()讨论白内障术后非感染性炎症的发生机制为术中前列腺素和白三烯的释放使血房水和血视网膜屏障破坏导致血管渗透性和房水蛋白质含量增高引起前房炎症反应及 因此抑制前列腺素和白三烯的产生为控制炎症反应的主要靶点非甾体类抗炎药作为前列腺素合成酶抑制剂是通过抑制环氧化酶活性抑制花生四烯酸生成前列腺素和/或抑制脂氧合酶产生白三烯进而发挥抗炎作用其抗炎作用迅速、特定因而在白内障手术中得到广泛使用 国外前瞻性临床研究表明局部应用非甾体类抗炎药可减轻白内障术后的炎症反应 双氯芬酸钠与溴芬酸钠的化学结构和作用机制类似均能抑制环氧化酶介导的前列腺素类炎症介质的合成阻断花生四烯酸向前列腺素转化 然而双氯芬酸钠还可抑制脂氧合酶产生白三烯理论上其抗炎效果更强但有研究发现溴芬酸钠滴眼液和双氯芬酸滴眼液在控制白内障术后炎症方面的效果相当前列腺素是眼内主要的炎症介质之一而双氯芬酸钠具有良好的中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .角膜渗透性能通过抑制前列腺素合成稳定血房水屏障减少炎性细胞及纤维蛋白进入前房从而减轻炎症 本研究结果显示术后前房炎症反应在 周时最重溴芬酸钠滴眼液和双氯芬酸钠滴眼液在抗前房炎症反应方面效果相当与文献报道相符 白内障术后第 周是炎症反应出现和抗炎治疗的关键阶段联合使用抗炎药物能更有效地消除术后前房炎症反应黄斑水肿是白内障术后常见的并发症是造成术后视力减退的主要原因 尽管其发病机制尚不明确但大多数研究者认为白内障术后炎症是 发生的主要原因 一般在术后 周发生 周达顶峰 非甾体类抗炎药物在控制黄斑厚度方面的作用已在先前研究中得到证实尽管理论上围手术期应用非甾体类抗炎药物可进一步预防炎症反应减少 的发生 但目前的研究仍无法得出明确结论 有研究表明非甾体类抗炎药物对白内障术后慢性 有效然而也有研究表明虽然非甾体类抗炎药物可以加速术后几周的视力恢复但其长期影响尚不明确 本研究结果显示溴芬酸钠组和双氯芬酸钠组患者术前和术后 周黄斑中心凹厚度比较差异均无统计学意义表明双氯芬酸钠与溴芬酸钠在控制超声乳化白内障吸除联合 植入术后眼内炎症的作用相当且均未增加黄斑中央区厚度及出现 白内障术后并发干眼的原因包括术源性损伤和药物源性损伤 白内障手术对眼表造成的损伤主要来自于手术切口损伤神经、术中眼表暴露及机械性损伤、围手术期用药的眼表毒性反应和手术引起的炎症反应等 白内障术后炎症反应的加重导致中性粒细胞和巨噬细胞聚集及自由基、蛋白水解酶和环氧合酶的产生也被认为是干眼发展的关键因素局部麻醉剂和手术前含防腐剂滴眼液的使用也会导致炎症反应 大多数滴眼液均含有防腐剂防腐剂可以破坏泪膜稳定性、上皮细胞间的紧密连接及抑制细胞有丝分裂导致角膜伤口愈合延迟 而双氯芬酸钠滴眼液目前采用的是独立包装不含防腐剂并且含有玻璃酸钠对眼表有良好的润滑、保湿和促进角膜上皮愈合的作用 二者制成复方制剂可以减轻非甾体类消炎镇痛药常见的刺激性增加患者舒适度 有研究发现白内障术后应用不含防腐剂而含有玻璃酸钠的 双氯芬酸钠滴眼液者主观症状评分优于 溴芬酸钠滴眼液 本研究结果显示双氯芬酸钠组患者术后主观症状评分较溴芬酸钠组明显降低表明双氯芬酸钠组患者用药后舒适度较高与既往研究结果一致 但本研究结果显示 个组患眼术后干眼相关检查指标比较差异无统计学意义这可能与随访时间短、每日 次的溴芬酸钠使用频次较低有关综上所述新型 双氯芬酸钠滴眼液 次/日和 溴芬酸钠滴眼液 次/日持续局部给药 周对眼压影响较小在治疗超声乳化白内障吸除联合 植入术后炎症反应方面效果相当患者具有良好的依从性和耐受性且新型 双氯芬酸钠滴眼液舒适度较高 然而本研究样本量小随访时间短可能存在一定的偏倚而且研究中患者用药量和频率是否遵循医嘱也是后续值得关注的问题 由于本研究随访患者数量有限 个组患者术前干眼程度不一致对于各组间白内障术后干眼指标的比较需扩大样本量进一步研究利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明 葛佳佳:采集及整理数据、统计分析、文章撰写刘晴:采集数据、统计分析周金燕、单晓娜:采集数据黄钰森:酝酿和设计试验、实施研究、文章审阅及定稿参考文献 .().:./.中华医学会眼科学分会白内障与人工晶状体学组.我国白内障围手术期非感染性炎症反应防治专家共识(年).中华眼科杂志().:./.季樱红卢奕.激素和非甾体类抗炎药在白内障术后联合使用的临床研究.中国实用眼科杂志().:./.().().:././.().:/./.:./.().:./.:.().:./.().().:./.().:./.中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .().:./.().:./().().:./.().:./.施天严刘朝华.双氯芬酸钠滴眼液在人工晶体植入手术前后的应用.中国基层医药().:./.().:./.:.().:./.:./.李妍陈佩卿陈子和等.三种非甾体抗炎药物在超声乳化白内障吸除联合人工晶状体植入术围手术期的应用研究.中华眼科医学杂志(电子版)().:./.()().:./.:./.().().:./.皇甫镜如严宏.白内障术后黄斑水肿的诊治新进展.中华实验眼科杂志().:./.().:./.:.().:./.:.().:./.李晓鹏李彦焦军杰等.白内障超声乳化术对泪膜功能的影响.国际眼科杂志().:./.().:./.陈君语潘志强.干眼相关角膜上皮损伤的修复.中华实验眼科杂志().:./.().:./.姚克闫晨曦.重视白内障围手术期干眼的防治管理.中华眼科杂志().:./.().:./.杨珂朱蕾王滢珲等.联合睑板腺按摩治疗白内障围手术期 相关中重度干眼疗效分析.中华实验眼科杂志().:./.().:./.:“:”.().:./.().:./.(收稿日期:修回日期:)(本文编辑:张宇 骆世平)广告目次瑞秀复(眼科用生物羊膜)广州瑞泰生物科技有限公司封二同息通(曲安奈德注射液)广东省医药进出口公司珠海公司前插页沃丽汀(卵磷脂络合碘片)广东泰恩康医药股份有限公司前插页中华医学期刊 全文数据库 中华医学杂志社有限责任公司封三迈达科技 天津迈达医学科技股份有限公司封底中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .