第五章注射剂与眼用制剂.doc

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第五章 注射剂与眼用制剂
第一节 注射剂概述
一、定义与分类
注射剂(injection)系指供注入人体内的灭菌或无菌药物制剂，包括真溶液、乳状液、混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末.
按分散系统分类，可分四类：
1. 溶液型注射剂：
• 水溶液：药物稳定、易溶于水，如氯化钠、葡萄糖注射液
• 非水溶液：油溶性药物可制成油或其他非水溶液型注射剂,如维生素E、黄体酮等
2。 乳剂型注射剂：药物难溶于水，如静脉注射脂肪乳
3. 混悬型注射剂:难溶于水,需要延长药效的药物,如醋酸可的松注射液，仅供肌内注射
4. 注射用无菌粉末: 粉针，药物遇水不稳定，如青霉素粉针剂。
二、注射剂的特点
优点：
1。 药效迅速，作用可靠：直接进入组织或血管,吸收快,不受消化液及食物影响,可靠易控。
2。 适用于不宜口服的药物：口服不吸收、易被消化液破坏的药物，如青霉素、胰岛素
3. 适用于不能口服的病人：昏迷、吞咽困难的患者
4。 可产生局部定位作用:局麻药,疾病诊断药物
缺点：
1。 使用不便，注射疼痛，需专业医护人员
2。 制造过程复杂，设备条件高,费用大，成本高
三、注射剂的给药途径
1. 静脉注射（intravenous, IV）：药效最快，急救、补充体液、营养液，多为水溶液，油溶液和混悬液不 可.导致红细胞溶解、使血浆蛋白沉淀的药物不能静脉给药
静脉推注：用量小，5～50ml
静脉滴注：用量大，几百至数千毫升
2. 肌内注射（intramuscular， IM）：剂量〈5ml，有水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液
3. 皮下注射（subcutaneous， SC)：剂量1～2ml,注射于真皮和肌肉之间，吸收速度稍慢,多为水溶液
4. 皮内注射(intradermal, ID）：用量<0.2ml， 注射于表皮与真皮之间，过敏性试验或疾病诊断
5。 脊椎腔注射(vertebra caval):脑脊液量少,循环较慢、神经敏感，药物只能制成水溶液, 要求其pH及渗透压应与脑脊液相等,质量要求严格，用量<10ml
6. 动脉注射(intra—arterial）：抗肿瘤药物直接进入靶组织,提高疗效
穴位注射、动脉内注射、心内注射、关节腔内注射
4。 皮内注射（intradermal， ID):用量<0.2ml, 注射于表皮与真皮之间，过敏性试验或疾病诊断
5. 脊椎腔注射（vertebra caval):脑脊液量少，循环较慢、神经敏感，药物只能制成水溶液， 要求其pH及渗透压应与脑脊液相等，质量要求严格，用量<10ml
6。 动脉注射(intra-arterial）：抗肿瘤药物直接进入靶组织，提高疗效
穴位注射、动脉内注射、心内注射、关节腔内注射
四、注射剂的质量要求
1. 无菌：不含任何活的微生物
2。 无热原：静脉及脊椎腔注射剂，应热原检查合格
3. 澄明度:不得有肉眼可见的混浊或异物
4. 安全性：毒性、刺激性动物试验
5. 渗透压：应与血浆渗透压接近
6。 pH： 应与血液（pH7。4）接近，pH=4～9
7。 稳定性：物理与化学和生物学的稳定性
8。 降压物质:应符合规定，如复方氨基酸输液
第二节 注射剂的溶剂与附加剂
一、注射用水：药典规定注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的水。
制药用水:包括以下三种
1。 纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得不含任何附加剂的药用水，用作普通药物制剂的溶剂，洗瓶
2。 注射用水：经蒸馏制得的无热原水，用作配制注射剂的溶剂，应于制备后12小时内使用.
3。 灭菌注射用水： 注射用水经灭菌制得，用做注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂
(一）注射用水的质量要求
1. 蒸馏水检查：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、CO2、重金属等
2。 热原检查:
（二）热原（pyrogens)：
热原是微生物的代谢产物，注射后引起人体特殊致热反应.
1、组成：微生物细胞壁外层内毒素＝磷脂+脂多糖+蛋白质
2、性质：耐热性； 滤过性; 水溶性； 不挥发性；
对强酸、碱、氧化剂，超声波敏感
3、污染途径：溶剂; 原料； 用具； 制备过程
4、消除方法：
高温法:250℃加热30分钟以上 ；
酸碱法：用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理 ；
吸附法：活性炭0.1～0。5％，白陶土与活性炭合用 ;
离子交换法
凝胶过滤法
反渗透法：三醋酸纤维膜或聚酰胺膜
超滤法：超滤薄膜过滤
5、热原检查法
(1）家兔发热试验法： 药典法定方法。家兔对热原的反应表现及敏感度与人相似。将供试品由静脉注入家兔体内，在规定时间内观察家兔体温升高情况,超过规定限度，即认为有热原反应。国产ZRY—1型智能热原仪，可用于热原检查。
(2）细菌内毒素检查法：
鲎试验法：利用鲎的变形细胞溶解物与细菌内毒素产生凝集反应。
鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原，凝固酶原经内毒素激活而转化为具有活性的凝固酶，可使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶.操作简单、灵敏度高，但对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏，不能代替家兔法。
二、注射用油
常用油：芝麻油、大豆油、茶油
质量要求:
气味:无异臭、无酸败味；
色泽:不得深于黄色6号标准比色液;
澄明：在10℃时应保持澄明；
酸值：游离脂肪酸－－酸败程度
碘值：不饱和键－－易氧化程度
皂化值：游离脂肪酸＋结合成酯的脂肪酸总量－－油种类、纯度
过氧化物：氧化产生
三、其他注射用溶剂
1。 乙醇：<50％, 肌肉、静脉注射 （氢化可的松)，超过10％，肌内注射有疼痛感
2。 甘油：粘度、刺激性较大，混合使用，1～50％ (普鲁卡因)
3. 丙二醇：溶解范围较广，10~60％，肌内、静脉（苯妥英那）
4。 聚乙二醇： PEG300，400， 1～50％（塞替哌）
5。 苯甲酸苄酯：二巯丙醇
6. 二甲基乙酰胺（DMA）：氯霉素
7. 油酸乙酯:可被组织迅速吸收，常用于激素类药物
四、注射剂的附加剂
除药物和溶剂外,所加的其他物质统称为附加剂
pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、渗透压调节剂
(一) pH调节剂
一般注射液pH宜在3～10之间，大量静脉注射液要求pH 4～9之间.
常用pH调节剂：盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠与磷酸二氢钠等
(二） 抗氧剂
作用：防止药物氧化变质,提高注射剂的稳定性。
常用抗氧剂：0.1％~0.2%焦亚硫酸钠(适用于偏酸性药液)、0.1％～0.2%亚硫酸氢钠（偏酸性药液)、0。1%硫代硫酸钠（偏碱性药液）等。
(三） 抑菌剂
采用低温灭菌、滤过除菌、无菌操作法制备，及多剂量注射液，应加入抑菌剂。注射量超过5ml的注射液,添加抑菌剂须审慎选择。静脉或椎管注射用的注射液，不得加入抑菌剂。
常用抑菌剂:0.5%苯酚、0.3％甲酚、0。5%三氯叔丁醇等
(四） 局部止痛剂
疼痛原因:药物本身具有刺激性,或pH和渗透压不合适，注射时对组织产生刺激而引起
常用局部止痛剂：1%~2％苯甲醇、0。3％～0。5%三氯叔丁醇、0.5%~2％盐酸普鲁卡因、0。25％利多卡因等。
（五) 表面活性剂
作用：作为增溶剂、润湿剂、乳化剂
常用：聚山梨酯类(常用聚山梨酯80）、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、卵磷脂等
(六） 助悬剂
作用：混悬型注射剂的稳定剂
常用助悬剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等.
（七） 渗透压调节剂
作用:避免溶血或刺激性
0。9％的氯化钠、5％葡萄糖溶液与血浆的渗透压相等，为等渗溶液
常用渗透压调节剂：氯化钠、葡萄糖、磷酸盐和枸橼酸盐等
• 常用渗透压调节方法:
1。 冰点降低数据法
血浆的冰点为－0。52℃
调节药物溶液等渗，应加入渗透压调节剂的量可由下式计算:
W＝（ 0。52—a）/b
W：每100ml溶液中需加入量（g）；
a:药物溶液测得的冰点降低值（℃）;
b:1％渗透压调节剂的冰点降低值(℃)
例：配制100m1的 2％盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?
解： 实验测得2%盐酸普鲁卡因溶液冰点下降0.24℃，即a = 0.24℃。
1％氯化钠冰点下降为0。58℃,即b = 0。58℃。
将a和b带入上式，得：
W＝（0.52—0。24)/ 0。58＝0.48 g
即需加入0.48g氯化钠，可使100m1的 2％盐酸普鲁卡因溶液成为等渗溶液。
2．氯化钠等渗当量法
氯化钠等渗当量(E) ：与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量。
查出药物的氯化钠等渗当量，按下式可计算渗透压调节剂的用量：
X＝0.009V－EW
X：配成体积为V的等渗溶液需加入的氯化钠量（g）；
V:欲配制溶液的体积(ml）；
E：1g药物的氯化钠等渗当量（可由表查得或测定）
W:配制用药物的重量（g）
例：配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml,需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?
解：实验测得盐酸普鲁卡因的E＝0.21，配制2％盐酸普鲁卡因注射液150ml需要药物W＝3g，代入上式得:
X＝0.009×150－0。21×3＝0.72 g
即配制2％盐酸普鲁卡因注射液150m1，需加入氯化钠0.72 g可调整为等渗溶液
3．溶质分子浓度法
根据Vant－Hoff's定律,可用下式计算渗透压:
P＝CRT
P：渗透压（kPa）
C:溶质的浓度（mol/L)
R：气体常数＝8.314
T:热力学温度（K)
正常人血浆的渗透压平均约749。805 kPa,体温37℃
计算得出：0。29 mol/L的任何非电解质溶液与血浆（或泪液）的渗透压相等
4．等渗溶液与等张溶液
等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液。是从溶液的依数性考虑，属物理化学概念。
溶血：红细胞在低渗溶液中，水分子穿过细胞膜进入胞内，使红细胞破裂的现象。
药物如盐酸普鲁卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等渗溶液,有不同程度的溶血。
等张溶液:是指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液.等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，也不会发生溶血，是个生物学概念。
上述药物加入适量的渗透压调节剂，可得等张溶液
肌内注射可耐受渗透压：0.45—2。7%氯化钠溶液
第三节 注射剂的单元操作
一、注射用水的制备
方法:蒸馏法、反渗透法，多种组合工艺
(一)蒸馏法
蒸馏法是制备注射用水的最经典的方法,应用广泛，也是我国药典法定的制备注射用水的方法。
供制备注射用水的原水为一次蒸馏水或去离子水。
1、蒸馏水器
①塔式蒸馏水器：蒸发锅、隔沫装置、冷凝器
效率低、耗能高,已少用
②多效蒸馏水器 各种蒸馏器以垂直或水平串接而成。是制备注射用水的重要设备。
特点：耗能低、产量高、质量优，有自动控制系统。
③汽压式蒸馏水器 ： 又称热压式蒸馏水器，主要由自动进水器、热交换器、加热室、蒸发室、冷凝器及蒸气压缩机等组成。
特点：同多效蒸馏水器，但电能消耗较大，国内已有生产
2、注射用水的收集和保存
接收蒸馏水时，初馏液应弃去一部分,经检查合格后，方可收集，收集时应防止空气中灰尘及其他污物落入，最好采用带有无菌过滤装置的密闭收集系统。
注射用水应在80℃以上或灭菌后密封保存。
3、注射用水的检查
在生产过程中,一般检查氯化物、重金属、pH、铵盐.热原一般定期检查。可配合比电阻检查，简单快速，使用方便
（二）反渗透法（reverse osmosis)
原理：在盐溶液上施加一个大于渗透压压力,盐溶液中的水将向纯水一侧渗透。
常用膜:醋酸纤维素膜、聚酰胺膜
可排除有机物微粒、胶体物质、微生物、病毒、热原
一级反渗透装置可除去一价离子90％～95％，二价离子98％～99％，并能除去微生物、病毒。二级反渗透装置能较彻底地除去氯离子.相对分子质量大于300的有机物几乎能完全除尽
(三） 原水处理
（1）离子交换法
原理:利用离子交换树脂
732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂:RSO3—H+或RSO3—Na+，磺酸基
717型阴离子交换树脂：RN+（CH3）3OH—或RN+(CH3)3Cl—, 季胺基团
混合树脂:
水质控制：用电导仪测定电阻，比电阻>100万Ω。cm
优点：化学纯度高、设备简单、节约能源,成本低
缺点：去热原作用不及蒸馏法
（2）电渗析法
原理：在电场作用下离子定向迁移,透过具有不同选择性的离子交换膜，而达到去盐的目的。得到水的比电阻为5~10万Ω。cm。
（3)反渗透法
二 、注射液的过滤
（一) 过滤的机理及影响因素
1．过滤的机理
(1)表面过滤
大于滤器孔隙的微粒被截留在过滤介质的表面，过滤介质起筛网作用，称为表面过滤或筛过滤。如滤纸和微孔滤膜的过滤作用。
(2)深层过滤
颗粒被截留在滤器的深层，如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗等深层滤器，深层滤器所截留的颗粒往往小于介质空隙的平均大小。例如砂滤棒最大孔径为2.5μm，但能除去直径1μm的细菌.
深层过滤的机理：①过滤介质表面存在范德华力或静电引力,颗粒被吸附于孔隙内部;②滤器具有不规则的多孔结构，孔隙错综迂回，小的微生物被截留而不易通过.③颗粒沉积在滤过介质的孔隙上而形成“架桥现象"
2．影响过滤的因素
药液过滤一定时间后，由于架桥作用而形成致密滤层，液体由间隙滤过。将滤层中的间隙假定为均匀的毛细管束，那么液体的流动可用泊稷叶(poiseuille’s）公式表示：
V= pπr4t / （8ηl）
V为液体滤过容量，P为滤过压力差,r为毛细管半径，l为滤层厚度,η为滤液粘度，t为滤过时间
滤过的影响因素：
①操作压力: 压力越大则滤速越快，加压或减压滤过。
②滤液的粘度： 粘度越小，滤过速度越快，趁热滤过；
③毛细管半径: 毛细管越细，阻力越大，不易滤过;
④滤层厚度(毛细管长度）： 滤速与毛细管长度成反比,故沉积滤饼的量越多，阻力越大，滤速越慢。 可进行预过滤，减少滤层厚度
（二） 过滤器
• 根据过滤介质分类：
砂滤棒、垂熔玻璃滤器、 板框过滤器
• 粗滤常用过滤介质：
滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布
• 精滤：
垂熔玻璃、砂滤棒、石棉板、微孔滤膜、微孔滤芯
1、砂滤棒：对药液吸附性强，滤速快,适用于大生产粗滤
• 硅藻土滤棒（苏州）：成分SiO2Al2O3，质地松散
适用：粘度高、浓度大的液体过滤
• 多孔素瓷滤棒（唐山)：白陶土烧结而成，质地致密
适用：低粘度液体过滤

2、垂熔玻璃过滤器：硬质玻璃细粉烧结而成，有漏斗、滤球、滤棒
适用于精滤或膜滤前的预滤
优点:i)化学稳定性强，强碱和氢氟酸除外，对药液pH无影响
ii)无渣脱离现象,对药物无吸附作用
iii)易清洗，可热压灭菌
缺点：价格昂贵，质脆易破裂，后处理较麻烦
3、微孔滤膜过滤器
微孔滤膜由高分子材料制成，孔径0.25～14um
滤膜：醋酸纤维素膜、硝酸纤维素膜、醋酸与硝酸纤维混合酯膜、聚酰胺膜、聚四氟乙烯膜、耐溶剂专用微孔膜、聚偏氟乙烯膜、聚碳酸酯膜
优点:i） 孔径小而均匀,截留能力强； ii) 质地轻而薄,阻力小、滤速快； iii） 吸附性小，不滞留药液; iv) 用后弃去，不会产生交叉污染
缺点：易堵塞，有些滤膜稳定性不理想

过滤器：密封性要好、支撑板能够耐受灭菌和压力
微孔滤膜性能测定:孔径大小、分布、流速
孔径大小测定:气泡点压力法
气泡点压力:是滤膜孔径额定值的函数，是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力.使气泡冒出的最小压力称为气泡点。

P－气泡点压力； σ－液体表面张力; θ－液固间接触角；d－微孔直径;k－微孔形状校正系数
4、板框压滤器： 滤板 、滤框、 滤布
特点:过滤面积大、截留固体多，经济耐用，滤材可任意选择，适用于大生产;清洁麻烦
5、钛滤器：是新发展的滤器，用钛粉末烧结而成
特点：耐热耐腐蚀，滤速快,不易破碎，用来代替砂滤棒或垂熔玻璃滤器,可用于预滤
(三） 过滤装置
粗滤与精滤相结合
过滤装置：高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置等。
1．高位静压滤过装置
特点：压力稳定、质量好，滤速较慢。适用于小量生产或在楼上配液通过管道到楼下滤过灌封。
2．减压滤过装置
特点：用真空泵抽真空形成的负压进行滤过,适用于各种滤器。压力不稳定，操作不当易使滤层松动，影响质量。
一般可先经滤棒和垂熔滤球预滤，再经膜滤器精滤，整个系统在密闭状态，药液不易污染.进入滤过系统中的空气必须经过滤过。
3．加压滤过装置
借离心泵或齿轮泵加压,使药液通过滤器进行过滤。
特点：压力大而稳定，滤速快，并可使全部装置处于正压,密闭性好，空气中杂质、微生物等不易进入滤过系统，药液可反复连续滤过,滤过质量好,适用于大量生产。
注射液先经砂滤棒与滤球预滤后，再经微孔滤膜精滤
第四节 注射剂的制备
一、注射剂的容器和处理方法
(一）容器种类
• 硬质中性玻璃(或含钡、含锆）制成的安瓿
• 其他式样容器（如青霉素小瓶、输液瓶等）
• 无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等塑料制成的容器
• 单剂量的一次性的注射器
安瓿玻璃的组成
硬质中性玻璃：。硼硅酸盐玻璃。化学稳定性好，玻璃浸提出来的成分少，适用于盛装中性或弱酸性的注射液，如各种输液、注射用水、葡萄糖注射液等
含钡玻璃：耐碱性能较好，适用于盛装碱性较强的注射液，如磺胺嘧啶钠注射液.但脆性较大、熔点较高，熔封困难。
含锆玻璃：含有氧化锆的硬质中性玻璃，具有更高的化学及热稳定性，耐酸、耐碱性强,不易受药液的浸蚀，应用广泛。如乳酸钙、葡萄糖酸钙、碘化钠、水杨酸纳、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液多采用含钡玻璃安瓿
（二）安瓿质量要求
1。 无色透明：以便澄明度、杂质、变质检查
2。 热膨胀系数低：防冷爆破裂
3。 足够的物理强度：耐受热压灭菌
4. 化学稳定：不改变溶液pH
5. 熔点较低：易封熔
6。 不得有气泡、麻点、沙粒

（三）安瓿的检查：
物理检查：外观、尺寸、内应力、折断力
化学检查:耐酸性、耐碱性检查和中性检查
装药试验：
（四）安瓿切割与圆口：
切割要求：颈口应整齐、无缺口、裂口、双线，且长短符合要求
大生产时一般采用安瓿自动割圆机
（五)安瓿的洗涤：先蒸煮,再洗涤
• 安瓿圆口后灌注蒸馏水或去离子水，质量较差的安瓿须用0。5％醋酸或0.1%盐酸水溶液灌注，100℃加热30分钟。使灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中，使玻璃表面的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子，提高安瓿的化学稳定性。
• 安瓿常用的洗涤方法：
甩水洗涤法（适用5ml以下的安瓿）
加压喷射气水洗涤法（适用于大安瓿与曲颈安瓿的洗涤 ,生产采用)
(六） 安瓿的干燥与灭菌
烘箱中120～140℃干燥。
盛装无菌操作或低温灭菌溶液的安瓿则须180℃干热灭菌1.5小时。
大量生产多采用隧道式红外线烘箱：由红外线发射器与安瓿自动传送装置两部分组成。隧道内平均温度在200℃左右,具有高效、节能、质量好的特点。一般小安瓿在其中十几分钟即可烘干。
二、注射液的配制与滤过
(一)配制
1. 原辅料的质量要求与投料计算
必须符合《中国药典》2005年版所规定的各项杂质检查与含量限度.附加剂和活性炭等应用“注射用”规格
2。 配制用具
夹层配液锅装配搅拌器，可通蒸汽加热,也可通冷水冷却。
容器材料:中性硬质玻璃、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷、不锈钢及无毒聚乙烯、聚氯乙烯塑料等。铝质材料不宜使用。
可加入少量洗液或75％乙醇放置，以免长菌,用时再清洗。
橡皮管道可置蒸馏水内蒸煮搓洗后，用注射用水反复抽洗
3。 配制方法：
稀配法：将原料药加入所需溶剂中，一次配成所需的浓度。适用于质量好的原料
浓配法:将全部原料药加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热过滤,必要时也可冷藏后过滤,然后稀释至所需浓度。适用于质量较差的原料，采用浓配法溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去.
配制用注射用水：必须新鲜，注射用水生产后必须在12小时内使用。

(二)滤过
常用的滤过器:垂熔玻璃滤器、微孔滤膜滤器、砂滤棒、板框式压滤器
注射剂生产中的滤过，一般采用粗滤与精滤相结合的方法，
砂滤棒:多用于粗滤
垂熔玻璃滤器：常用于注射液的精滤或膜滤器前的预滤注射剂生产
微孔滤膜过滤器:串联在常规滤器后作为末端精滤用
过滤装置：高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置
三、注射液的灌封
灌封：即灌装和封口.灌封室是注射剂制备的关键地区，必须严格控制环境洁净度.
灌装：灌注针头及药液不得碰到安瓿瓶口,灌注量应比标示量稍多，以弥补瓶壁粘附及用药时针头吸留的损失。
安瓿封口：要求严密、不漏气，顶端圆整光滑、无尖头、泡头、瘪头和焦头。
封口方法：拉封与顶封。
灌封操作：手工灌封、机械灌封
（一） 手工灌封
安瓿灌注器：竖式和横式两种，主要由两个单相活塞串联组成
封口：拉封法
(二) 机械灌封
大量生产多采用安瓿自动灌封机。
安瓿自动灌封机：由空安瓿加瓶斗、进瓶转盘、传动齿板、装量控制器、灌液针头、火焰熔封灯头、拉丝钳等组成。
灌注药液：①移动齿板送安瓿；②灌注针头下降；③灌注药液入安瓿；④灌注针头上升后安瓿离开，同时灌注器吸入药液
灌装药液后的安瓿被传送齿板传送到熔封灯处加热，拉丝钳将瓶口熔化玻璃向上拉断熔封。
最后传动齿板将熔封安瓿传送至出瓶斗
（三) 通气
易氧化药物溶液在灌注时，需向安瓿中通入惰性气体，以取代安瓿中的空气.
常用的惰性气体：氮气和二氧化碳。
1～2ml安瓿:先灌注药液，后通气；
5ml以上安瓿：先通气，再灌注药液,最后再通气，尽可能排尽安瓿内的残余空气
四、注射液的灭菌和检漏
(一) 注射液的灭菌
熔封后的安瓿应立即进行灭菌,一般注射剂从配液到灭菌不应超过12小时。
灭菌方法与灭菌时间应根据药物的性质来选择，既要保证灭菌效果，又要保证注射剂的稳定性，必要时可采取几种灭菌方法联合使用。
避菌条件较好时：1～5ml安瓿多用流通蒸气灭菌100℃、30分钟，10～20ml安瓿100℃、45分钟。
对热稳定产品：可以热压灭菌。
（二） 检漏
对安瓿进行漏气检查。
检漏方法：可将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液中（0.05％曙红、亚甲蓝或有荧光的色素），冷却时，由于漏气安瓿内部压力降低，有色溶液可由孔隙进入，使药液染色而被检出。
减压着色法，将安瓿置于密闭容器中，抽气后再放人有色溶液及空气,由于漏气安瓿中的空气被抽出,空气压力便将有色溶液压入漏气安瓿而被检出.

常用设备:灭菌检漏两用灭菌器.
五、注射剂的质量检查
（一）澄明度检查
黑色背景，20W照明荧光灯光源下,目测检视
澄明度检测仪
（二)热原检查
家兔法,热原测试仪
鲎试验法
(三) 无菌检查
(四） 降压物质检查： 生物制品要求, 实验动物猫
六、注射剂的印字和包装
注射剂举例
维生素C注射液(Vitamin C injection）
【处方】 维生素C 104g
碳酸氢钠 49。0g
EDTA—2Na 0.05g
亚硫酸氢钠 2。0g
注射用水加到 1000ml
【制法】 在配制容器中，加配制量80％的新鲜注射用水，通二氧化碳饱和，然后加维生素C溶解,分次缓缓加入碳酸氢钠,搅拌使完全溶解。加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀,调药液pH至6.0～6.2，然后加入用二氧化碳饱和的新鲜注射用水至全量,用垂熔玻璃漏斗和膜滤器滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后以100℃流通蒸汽灭菌15分钟。
【注解】 ①维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化而失去疗效，生产上采取充填惰性气体、调节药液pH、加抗氧剂及金属络合剂等多种措施.②维生素C分子中有烯二醇式结构，显强酸性.注射时刺激性大,产生疼痛，加入碳酸氢钠(或碳酸钠），可将维生素C部分中和。同时碳酸氢钠还起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。③本品稳定性与温度有关，实验证明以100℃灭菌15分钟药物的稳定性较好
第五节 其他类型的注射剂
一、混悬型注射剂
混悬型注射剂是药物制成的供注入体内的混悬液。
可考虑制成混悬型注射剂的情况：
难溶性药物；
所制得的药液浓度超过其溶解度的药物；
在水中不稳定而可制成难溶性的药物;
需要长效的药物等，常制成混悬型注射剂。
注射用混悬液不得用于静脉注射和椎管注射。
（一） 混悬型注射剂的质量要求
药物粒度：应控制在15μm以下,含15~20μm者不应超过10％；
有良好的通针性和机械流动性,可顺利地通过皮下注射针头；
有较好的再分散性，不能沉降太快，在贮存过程中不结块
(二) 分散介质、润湿剂及助悬剂的选择
分散介质：可用注射用水或油。
在制备水性混悬剂时，常需加入湿润剂和助悬剂，湿润剂多为表面活性剂.助悬剂可增加分散介质的粘度，降低粒子的沉降速度,
湿润剂：0.1％～0.2%的吐温-80。
助悬剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等，常用量为0。5％~1％
（三) 固体药物的分散
药物粒子的大小，影响注射剂的流动性、通针性及粒子的沉降速度，影响药物的吸收和疗效。
固体药物必须分散成大小适宜、均匀一致的粒子。
药物分散方法：微粒结晶法、机械粉碎法及溶剂化－脱溶剂化法.溶剂化－脱溶剂化法是指某些药物如甾体类化合物、抗生素、生物碱等与某些有机溶剂混悬在一起,产生溶剂化作用后，通过减压蒸馏等方法将溶剂除去（脱溶剂化),药物借助范德华引力就可制得微晶。
处方设计：应综合考虑药物的性质、结晶生长、结块、合适的包装材料、混悬剂对药物吸收的影响等方面。
举例：醋酸可的松混悬注射液
【处方】　醋酸可的松微晶 250g　　氯化钠 80g
吐温—80 　　　 15g　　 硫柳汞 0.1g
羧甲基纤维素钠(0.3~0。6 Pa•s） 50g
注射用水 加至 10000ml
【制法】 1．将硫柳汞加于50％量的注射用水中，加羧甲基纤维素钠搅匀，过夜溶解后，用200目尼龙布滤过,密闭备用。2．取氯化钠溶于适量注射用水中，经4号垂溶漏斗滤过，备用。3．将1项液置水浴中加热，加2项液及吐温-80搅匀，水浴沸腾后，加醋酸可的松搅匀，继续加热30分钟。取出冷至室温，加注射用水调至总体积，用200目尼龙布过筛两次，于搅拌下分装于瓶内，密封，用100℃30分钟灭菌。
二、乳剂型注射剂
将油(或油溶性药物）制成乳剂型注射剂后,除可为患者提供脂肪性营养物质外，注射后还可被人体网状内皮系统吞噬,使药物定向聚集在肝脏、淋巴系统等部位，可显著提高药物的疗效,降低毒副作用。
静脉滴注用乳剂不得用于椎管注射
(一） 乳剂型注射剂的质量要求
除应符合注射剂的质量要求
乳滴大小：均匀，静脉滴注用乳剂的球粒粒度绝大多数（80%)应在1μm以下，不得有大于5μm的球粒。
无热原，能耐热压灭菌，贮存期间稳定.
（二） 原辅料的选择
原料：植物油，如麻油、棉子油、豆油
要求:无毒性，性质稳定，且能耐热压灭菌以及长期贮存中不变质等。
静脉注射用乳剂的乳化剂常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F—68 （Pluronic F—68)等
第六节 注射剂新产品试制
主药
溶解性
稳定性
安全性
处方及工艺条件制定
一般质量控制、药理、临床
注射用无菌粉末 溶液型 混悬型注射剂
注射用无菌粉末
混悬型
稳定性差
难溶
延效

一、处方设计
1。 药物物化性质测定
（1)溶解性：温度、pH 、晶型
（2）化学与生物学稳定性：注射剂设计的中心
化学稳定性:处方因素（pH、溶剂、缓冲剂），外界因素
生物学稳定性：微生物可引起药物分解变质
灭菌
加抑菌剂（多剂量容器；过滤法、低温灭菌或无菌操作）
注意：一次剂量>5ml，慎重添加；静脉或脊椎注射剂不加
2. 注射剂的安全性与渗透压的调节
(1）安全性：毒性、溶血性、刺激性、疼痛性
刺激性、疼痛性产生原因:药物本身、pH与渗透压
血液pH＝7.4，注射剂pH:4～9；
渗透压：生理盐水0。9％NaCl溶液与血浆等渗
（2)渗透压的调节：
常用调节剂:氯化钠、葡萄糖
i) 冰点降低数据法：血浆的冰点为—0。52 C
例1：用NaCl配制100ml 等渗溶液,需要多少NaCl（1％水溶液冰点降低为0.58C)?
1％：X%=0.58：0。52, X=0。9
例2：配制100ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少NaCl，使成等渗溶液？（1%盐酸普鲁卡因水溶液冰点降低为0.12C）
ii) 氯化钠等渗当量
与1g 药物呈等渗效应的氯化钠的量。盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0。18。
iii） 等渗与等张溶液
等渗溶液(isoosmotic solution)－－物理化学概念
渗透压与血浆渗透压相等。
等张溶液(isotonic solution)－－生物学概念
溶液张力与红细胞膜的张力相等。
2.6%甘油溶液与0.9%NaCl等渗，但100％溶血，不等张。
（3）注射剂的无痛化
止痛剂：苯甲醇、利多卡因、 三氯叔丁醇
二、典型产品试制分析
磺胺甲噁唑（SMZ）、甲氧苄氨嘧啶(TMP）复方注射液
要求:含SMZ20％、TMP4％
1。 资料调查：化学结构与物理化学性质
溶解度极小
SMZ呈酸性，可与碱性物质成盐增加溶解度; 芳胺基易氧化变色；

TMP分子含－NH2，可与酸性物质成盐增加溶解度;

2。 预试
SMZ与氢氧化钠成盐（〉pH9。5)、与乙醇胺成盐(>pH9.25）；溶于丙二醇、PEG400;
TMP可与枸橼酸或乳酸成盐,溶于丙二醇或PEG400;
措施：将SMZ成盐,用丙二醇溶解TMP
3. 主药稳定性影响因素考察
试验表明:氧气、光线、金属离子影响较大
措施：加入抗氧化剂，筛选出0。3％无水亚硫酸钠
4。 处方设计与稳定性预测
【处方】SMZ20g, TMP4g, 苯甲醇1。0g，无水亚硫酸钠0。3g,乙醇胺适量调pH至8.5～10,丙二醇50g，注射用水加至100ml。
5. 毒性、药理试验及临床