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第第 六六 章章 线 粒粒 体体 遗 传 病病(mitochondrial disease)2024/5/27 周一1.mitochondria mitochondria(线粒粒体体)是是细胞胞物物质氧氧化化的的主要主要场所和能量供所和能量供给中心。中心。2024/5/27 周一2.1963196319631963年，年，年，年，NassNassNassNass在在在在鸡鸡胚中胚中胚中胚中发现线发现线粒体中存在粒体中存在粒体中存在粒体中存在DNADNADNADNA 同同同同 年年年年，SchatzSchatzSchatzSchatz在在在在酵酵酵酵母母母母中中中中分分分分离离离离到到到到完完完完整整整整的的的的线线粒粒粒粒体体体体DNA.DNA.DNA.DNA.1981198119811981年，年，年，年，测测定人定人定人定人mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA的的的的DNADNADNADNA序列序列序列序列1987198719871987年，年，年，年，WallaceWallaceWallaceWallace提出提出提出提出mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突突突突变变可引起疾病可引起疾病可引起疾病可引起疾病1988198819881988年，首次年，首次年，首次年，首次报报道道道道mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突突突突变变2024/5/27 周一3.一、一、线粒体基因粒体基因组的的结构特征构特征 第一第一节 线粒体基因粒体基因组 人人人人mtDNAmtDNA是是是是一一一一个个个个长长为为16,569 16,569 bpbp的的的的双双双双链链闭闭合合合合环环状状状状分分分分子子子子，外外外外环环为为重重重重链链(H(H链链)，富富含含G，内内内内环环为轻链为轻链(L(L链链)，富含，富含C。2024/5/27 周一4.一、一、线粒体基因粒体基因组的的结构特征构特征 mtDNAmtDNA结结构构构构紧紧凑凑凑凑，没没没没有有有有内内内内含含含含子子子子，唯唯唯唯一一一一的的的的非非非非编编码码区区区区是是是是D D环环区区区区，长长约约1,000 1,000 bpbp左右。左右。左右。左右。D D D D环环区区区区包包包包括括括括mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA重重重重链链复复复复制制制制起起起起始始始始点点点点，轻轻重重重重链链转转录录的的的的启启启启动动子子子子 及及及及4 4 4 4个个个个高高高高度度度度保保保保守守守守序列和序列和序列和序列和终终止区。止区。止区。止区。2024/5/27 周一5.一、一、线粒体基因粒体基因组的的结构特征构特征 人人人人类类的的的的mtDNAmtDNA含含含含3737个个个个基基基基因因因因，编编码码1313条条条条多多多多肽肽链链、2222种种种种tRNAtRNA和和和和2 2种种种种rRNArRNA。13131313种种种种蛋蛋蛋蛋白白白白质质均均均均是是是是呼呼呼呼吸吸吸吸链链酶酶复复复复合物的合物的合物的合物的亚单亚单位。位。位。位。HH链链编编码码1212种种种种多多多多肽肽链链和和和和 1414种种种种 tRNAtRNA和和和和 12srRNA12srRNA和和和和16srRNA16srRNA；L L链链仅仅编编码码1 1种多种多种多种多肽链肽链和和和和8 8种种种种tRNAtRNA 。2024/5/27 周一6.1 1、半自主性、半自主性 :mtDNAmtDNA能能够够独立地复制、独立地复制、转录转录和翻和翻译译，但主要大分子复合物和大多数氧化磷酸化但主要大分子复合物和大多数氧化磷酸化酶酶蛋白蛋白亚亚单单位是由核位是由核DNADNA编码编码，故其功能又受核基因的影响。，故其功能又受核基因的影响。一、一、线粒体基因粒体基因组的的结构特征构特征 ComplexComplexSubunitsSubunitsNuclearNuclearmtDNAmtDNA414134347 74 44 40 0111110101 1131310103 3141412122 28383707013132024/5/27 周一7.1 1、半自主性、半自主性2 2、基因排列、基因排列紧密密l lmtDNAmtDNA没有内含子，排列没有内含子，排列紧密；密；l lmtDNAmtDNA上基因缺少非翻上基因缺少非翻译区，很多基因没区，很多基因没有完整的有完整的终止密止密码，仅以以T T或或TATA结尾；尾；l l具有基因重叠具有基因重叠现象。象。一、一、线粒体基因粒体基因组的的结构特征构特征 2024/5/27 周一8.1 1、半自主性、半自主性2 2、基因排列、基因排列紧密密3 3、遗传密密码和通用密和通用密码不完全相同不完全相同 在线粒体遗传密码中，有4个密码子与核基因的通用密码不同。一、一、线粒体基因粒体基因组的的结构特征构特征 2024/5/27 周一9.l lmtDNAmtDNAmtDNAmtDNA遗传遗传密密密密码码与核基因的与核基因的与核基因的与核基因的“通用通用通用通用”密密密密码码的不同的不同的不同的不同：UGAUGAUGAUGA不是不是不是不是终终止信号，而是色氨酸的密止信号，而是色氨酸的密止信号，而是色氨酸的密止信号，而是色氨酸的密码码；多多多多肽肽内部的甲硫氨酸由内部的甲硫氨酸由内部的甲硫氨酸由内部的甲硫氨酸由AUGAUGAUGAUG和和和和AUAAUAAUAAUA两个密两个密两个密两个密码码子子子子编码编码，起始甲硫氨酸由，起始甲硫氨酸由，起始甲硫氨酸由，起始甲硫氨酸由AUGAUGAUGAUG，AUAAUAAUAAUA，AUUAUUAUUAUU和和和和AUCAUCAUCAUC四个四个四个四个密密密密码码子子子子编码编码；AGAAGAAGAAGA，AGGAGGAGGAGG不是精氨酸的密不是精氨酸的密不是精氨酸的密不是精氨酸的密码码子，而是子，而是子，而是子，而是终终止密止密止密止密码码子，子，子，子，线线粒体密粒体密粒体密粒体密码码系系系系统统中有中有中有中有4 4 4 4个个个个终终止密止密止密止密码码子，即子，即子，即子，即UAAUAAUAAUAA，UAGUAGUAGUAG，AGAAGAAGAAGA，AGGAGGAGGAGG。l ltRNAtRNAtRNAtRNA兼用性也兼用性也兼用性也兼用性也较强较强，仅仅用用用用22222222个个个个tRNAtRNAtRNAtRNA来来来来识别识别多达多达多达多达48484848个密个密个密个密码码子。子。子。子。2024/5/27 周一10.1 1、母系、母系遗传l l母母母母亲亲将她的将她的将她的将她的mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA传给传给她的所有子女，她的女儿她的所有子女，她的女儿她的所有子女，她的女儿她的所有子女，她的女儿又将其又将其又将其又将其mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA传给传给下一代。下一代。下一代。下一代。第一第一节 线粒体基因粒体基因组 二、二、线粒体基因粒体基因组的的遗传特征特征2024/5/27 周一11.2024/5/27 周一12.1 1、母系、母系遗传2 2、同、同质性与异性与异质性性 l l同同同同质质性性性性(homoplasmy)(homoplasmy)(homoplasmy)(homoplasmy)：同一同一同一同一细细胞或同一胞或同一胞或同一胞或同一组织组织中所中所中所中所有的有的有的有的mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA分子都是一致的。分子都是一致的。分子都是一致的。分子都是一致的。l l异异异异质质性性性性(heteroplasmy)(heteroplasmy)(heteroplasmy)(heteroplasmy)：同一同一同一同一细细胞或同一胞或同一胞或同一胞或同一组织组织中中中中有两种或两种以上有两种或两种以上有两种或两种以上有两种或两种以上mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA共存，一种共存，一种共存，一种共存，一种为为野生型，另野生型，另野生型，另野生型，另一种一种一种一种为为突突突突变变型。型。型。型。二、二、线粒体基因粒体基因组的的遗传特征特征2024/5/27 周一13.2024/5/27 周一14.1 1、母系、母系遗传2 2、同、同质性与异性与异质性性 3、阈值效效应 l l突突突突变变的的的的mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA数量达到一定程度数量达到一定程度数量达到一定程度数量达到一定程度时时，才引起某种，才引起某种，才引起某种，才引起某种组组织织或器官的功能异常，或器官的功能异常，或器官的功能异常，或器官的功能异常，这这称称称称为阈值为阈值效效效效应应。l l能引起特定能引起特定能引起特定能引起特定组织组织器官功能障碍的突器官功能障碍的突器官功能障碍的突器官功能障碍的突变变mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA的最少的最少的最少的最少数量称数量称数量称数量称阈值阈值。二、二、线粒体基因粒体基因组的的遗传特征特征2024/5/27 周一15.在异在异在异在异质质性的性的性的性的细细胞中，突胞中，突胞中，突胞中，突变变型和野生型的比型和野生型的比型和野生型的比型和野生型的比例决定了例决定了例决定了例决定了细细胞是否能量短缺。胞是否能量短缺。胞是否能量短缺。胞是否能量短缺。不同不同不同不同组织阈值差异很大，决定于差异很大，决定于特定特定特定特定细细胞或胞或胞或胞或组织对组织对能量的依能量的依能量的依能量的依赖赖程度程度程度程度:脑脑骨骼肌心骨骼肌心骨骼肌心骨骼肌心肾肾肝肝肝肝不不同同的的mtDNA突突变阈值的的大大小小不不同同，如如tRNA点点突突变的的阈值为90%，而而mtDNA大片段缺失的大片段缺失的阈值为60%。2024/5/27 周一16.1 1、母系、母系遗传2 2、同、同质性与异性与异质性性 3、阈值效效应 4 4、突、突变率高率高 mtDNAmtDNA的突的突变率比核率比核DNADNA高高10-2010-20倍。倍。二、二、线粒体基因粒体基因组的的遗传特征特征2024/5/27 周一17.l l原因：原因：原因：原因：mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA的特殊的特殊的特殊的特殊结结构：构：构：构：缺乏缺乏缺乏缺乏组组蛋白和其他蛋白和其他蛋白和其他蛋白和其他DNADNADNADNA结结合蛋白的保合蛋白的保合蛋白的保合蛋白的保护护；无；无；无；无损伤损伤修修修修复系复系复系复系统统；没有内含子，；没有内含子，；没有内含子，；没有内含子，任何突任何突任何突任何突变变都可能会影响到都可能会影响到都可能会影响到都可能会影响到其基因其基因其基因其基因组组内的某一重要功能区域内的某一重要功能区域内的某一重要功能区域内的某一重要功能区域。独特的复制方式：独特的复制方式：独特的复制方式：独特的复制方式：“D-D-D-D-环环”复制形式特复制形式特复制形式特复制形式特别别易受易受易受易受ROSROSROSROS和自由基和自由基和自由基和自由基袭击袭击。处处于高度氧化性的于高度氧化性的于高度氧化性的于高度氧化性的环环境：境：境：境：mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA与与与与线线粒体内膜相粒体内膜相粒体内膜相粒体内膜相连连，呼吸，呼吸，呼吸，呼吸链链不断不断不断不断产产生反生反生反生反应应性活性氧（性活性氧（性活性氧（性活性氧（ROSROSROSROS）和自）和自）和自）和自由基。由基。由基。由基。2024/5/27 周一18.1 1、母系、母系遗传2 2、同、同质性与异性与异质性性 3、阈值效效应 4 4、突、突变率高率高5 5、mtDNAmtDNA可以可以稳定地整合到核基因定地整合到核基因组中中 在特定的条件下，核在特定的条件下，核在特定的条件下，核在特定的条件下，核DNADNADNADNA序列和序列和序列和序列和mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA序列可序列可序列可序列可以在以在以在以在细细胞内游走，从而造成胞内游走，从而造成胞内游走，从而造成胞内游走，从而造成mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA对对核基因核基因核基因核基因组组的插的插的插的插入。入。入。入。二、二、线粒体基因粒体基因组的的遗传特征特征2024/5/27 周一19.1 1、母系、母系遗传2 2、同、同质性与异性与异质性性 3、阈值效效应 4 4、突、突变率高率高5 5、mtDNAmtDNA可以可以稳定地整合到核基因定地整合到核基因组中中6 6、mtDNAmtDNA在有在有丝分裂和减数分裂期分裂和减数分裂期间复制分离的复制分离的瓶瓶颈现象象 线线粒体数目从粒体数目从粒体数目从粒体数目从100000100000100000100000个个个个锐锐减到少于减到少于减到少于减到少于100100100100个的个的个的个的过过程称程称程称程称为遗传为遗传瓶瓶瓶瓶颈颈。如果通。如果通。如果通。如果通过遗传过遗传瓶瓶瓶瓶颈颈留下的留下的留下的留下的线线粒粒粒粒体体体体带带有一种突有一种突有一种突有一种突变变基因基因基因基因,会会会会导导致随后形成的致随后形成的致随后形成的致随后形成的组织细组织细胞胞胞胞带带有高比例的突有高比例的突有高比例的突有高比例的突变线变线粒体。粒体。粒体。粒体。二、二、线粒体基因粒体基因组的的遗传特征特征2024/5/27 周一20.l l广广广广义义的的的的线线粒体粒体粒体粒体遗传遗传病：病：病：病：指以指以指以指以线线粒体功能异常粒体功能异常粒体功能异常粒体功能异常为为病病病病因学核心的一大因学核心的一大因学核心的一大因学核心的一大类类疾病，包括疾病，包括疾病，包括疾病，包括线线粒体基因粒体基因粒体基因粒体基因组组、核、核、核、核基因基因基因基因组组的的的的遗传遗传缺陷以及二者之缺陷以及二者之缺陷以及二者之缺陷以及二者之间间的通的通的通的通讯讯缺陷缺陷缺陷缺陷。l l狭狭狭狭义线义线粒体粒体粒体粒体遗传遗传病：病：病：病：指指指指mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突突突突变变（自（自（自（自发发或或或或遗传遗传）所致的所致的所致的所致的线线粒体功能异常。通常所指的粒体功能异常。通常所指的粒体功能异常。通常所指的粒体功能异常。通常所指的线线粒体粒体粒体粒体遗传遗传病病病病为为狭狭狭狭义义的的的的线线粒体粒体粒体粒体遗传遗传病。病。病。病。l l根据根据根据根据线线粒体所粒体所粒体所粒体所处处的的的的细细胞不同可将胞不同可将胞不同可将胞不同可将mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突突突突变变分分分分为为体体体体细细胞突胞突胞突胞突变变和和和和生殖生殖生殖生殖细细胞突胞突胞突胞突变变。第二第二节 线粒体基因粒体基因组突突变与疾病与疾病 2024/5/27 周一21.l l mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA编码编码基因的点突基因的点突基因的点突基因的点突变变:这这些突些突变变主要与主要与脑脑、脊髓及神脊髓及神经经性疾病有关，性疾病有关，通常通常通常通常为为母系母系母系母系遗传遗传。l l mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA的大片段缺失和重复的大片段缺失和重复的大片段缺失和重复的大片段缺失和重复:这类这类突突变变存在于存在于许许多神多神经经肌肉性疾病及一些退化性疾病、肌肉性疾病及一些退化性疾病、肾肾病和肝病病和肝病中，甚至衰老也与之有关。中，甚至衰老也与之有关。l l mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA数量的减少数量的减少数量的减少数量的减少:见见于一些致死性于一些致死性婴婴儿呼吸障儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾肾衰竭的病例。衰竭的病例。第二第二节 线粒体基因粒体基因组突突变与疾病与疾病 一、一、线粒体基因粒体基因组突突变类型型2024/5/27 周一22.l l（一）（一）LeberLeber遗传性性视神神经病病l lLeberLeberLeberLeber遗传遗传性性性性视视神神神神经经病（病（病（病（LHONLHONLHONLHON）是以德国眼科）是以德国眼科）是以德国眼科）是以德国眼科医医医医师师Theodor LeberTheodor LeberTheodor LeberTheodor Leber的名字命名的。的名字命名的。的名字命名的。的名字命名的。该该病是人病是人病是人病是人类发现类发现的第一种母系的第一种母系的第一种母系的第一种母系遗传遗传的疾病。的疾病。的疾病。的疾病。l l本病起病本病起病为为急性或急性或亚亚急性眼球后神急性眼球后神经经炎，炎，导导致致双双侧视侧视神神经经萎萎缩缩和大片中心暗点而突然和大片中心暗点而突然丧丧失失视视力，周力，周围视围视力通常无力通常无损损害。害。第二第二节 线粒体基因粒体基因组突突变与疾病与疾病 二、常二、常见线粒体粒体遗传病病2024/5/27 周一23.2024/5/27 周一24.n现已发现mtDNA上许多位点的突变与LHON有关。约50%LHON病例存在mtDNA第11778位点的G转换成了A，使NADH脱氢酶亚单位4（ND4）蛋白质中第340位精氨酸变成了组氨酸，从而影响了线粒体能量的产生。n除此之外有10多个点突变存在于该病中，他们分布于ND1、ND2、ND3、ND4、ND6、细胞色素C基因位点内。11778 GALeberLeber遗传性性视神神经病病(LHON)(LHON)2024/5/27 周一25.l l（一）（一）LeberLeber遗传性性视神神经病病l l（二）（二）mtDNAmtDNA突突变与氨基糖与氨基糖甙类抗生素致抗生素致聋l lmtDNAmtDNAmtDNAmtDNA12SrRNA12SrRNA12SrRNA12SrRNA基因基因基因基因1555155515551555位点位点位点位点AGAGAGAG的突的突的突的突变变与与与与这类这类耳耳耳耳聋聋有关，随后国内外的一些研究有关，随后国内外的一些研究有关，随后国内外的一些研究有关，随后国内外的一些研究证实该证实该突突突突变导变导致致致致机体机体机体机体对对氨基糖氨基糖氨基糖氨基糖甙类甙类抗生素感性升高。抗生素感性升高。抗生素感性升高。抗生素感性升高。l lAAIDAAID的的的的发发生是生是生是生是遗传遗传因素和因素和因素和因素和环环境因素共同作用境因素共同作用境因素共同作用境因素共同作用的的的的结结果。耳果。耳果。耳果。耳聋聋基因携基因携基因携基因携带带者者者者仅仅在接触氨基在接触氨基在接触氨基在接触氨基甙类甙类抗生素抗生素抗生素抗生素后才出后才出后才出后才出现现听力下降。听力下降。听力下降。听力下降。二、常二、常见线粒体粒体遗传病病2024/5/27 周一26.l l（一）（一）LeberLeber遗传性性视神神经病病l l（二）（二）mtDNAmtDNA突突变与氨基糖与氨基糖甙类抗生素致抗生素致聋l l（三）（三）MELASMELAS综合征合征l lMELASMELASMELASMELAS综综合征又称合征又称合征又称合征又称为为线线粒体肌病粒体肌病粒体肌病粒体肌病脑脑病伴乳酸中毒病伴乳酸中毒病伴乳酸中毒病伴乳酸中毒及中及中及中及中风样发风样发作作作作综综合征。合征。合征。合征。l l本病系母系本病系母系本病系母系本病系母系遗传遗传，但散，但散，但散，但散发发患者多患者多患者多患者多见见。l l特征性病理特征性病理特征性病理特征性病理变变化：在化：在化：在化：在脑脑和肌肉的小和肌肉的小和肌肉的小和肌肉的小动动脉和毛脉和毛脉和毛脉和毛细细血血血血管管壁中有大量形管管壁中有大量形管管壁中有大量形管管壁中有大量形态态异常的异常的异常的异常的线线粒体集聚。粒体集聚。粒体集聚。粒体集聚。二、常二、常见线粒体粒体遗传病病2024/5/27 周一27.l l线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及脑卒中样发作综合征临床表现:为突发呕吐、乳酸中毒、肌肉组织病变、有碎红纤维。少数患者伴痴呆、周围性偏头痛、眼外肌无力或麻痹等。2024/5/27 周一28.80%80%MELASMELAS病病病病例例例例mtDNAmtDNA编编码码的的的的tRNAtRNA基基基基因因因因32433243位点有位点有位点有位点有AGAG。一一一一些些些些少少少少见见的的的的突突突突变变还还可可可可能能能能出出出出现现在在在在该该基基基基因因因因的的的的32913291、32713271、32563256和和和和32523252等位点。等位点。等位点。等位点。这这些些些些突突突突变变改改改改变变了了了了tRNAtRNAleuleu基基基基因因因因的的的的结结构构构构，并并并并使使使使该该tRNAtRNA基基基基因因因因和和和和rRNArRNA基基基基因因因因下下下下游游游游紧紧密密密密结结合合合合的的的的转转录录终终止止止止子子子子失失失失活活活活，因因因因此此此此MELASMELAS突突突突变变可可可可能能能能降降降降低低低低转转录录活活活活性性性性并改并改并改并改变线变线粒体粒体粒体粒体rRNArRNA和和和和mRNAmRNA转录转录的比例。的比例。的比例。的比例。2024/5/27 周一29.l l（一）（一）（一）（一）LeberLeberLeberLeber遗传遗传性性性性视视神神神神经经病病病病l l（二）（二）（二）（二）mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突突突突变变与氨基糖与氨基糖与氨基糖与氨基糖甙类甙类抗生素致抗生素致抗生素致抗生素致聋聋l l（三）（三）（三）（三）MELASMELASMELASMELAS综综合征合征合征合征l l（四）（四）（四）（四）MERRFMERRFMERRFMERRF综综合征合征合征合征 又称又称又称又称为为肌肌肌肌阵挛阵挛性性性性癫痫癫痫伴碎伴碎伴碎伴碎红纤维红纤维病病病病,是一种是一种线线粒体肌粒体肌病，它除了具有破碎的肌病，它除了具有破碎的肌红纤维红纤维和形和形态态异常的异常的线线粒体外，粒体外，还还伴有失伴有失调调的的阵挛阵挛性性癫痫癫痫（周期性抽搐）。本病有明（周期性抽搐）。本病有明显显的母系的母系遗传遗传特点，患者的母系特点，患者的母系亲亲属常表属常表现现一定症状如一定症状如脑脑电图电图异常、异常、扩张扩张性心肌病等。性心肌病等。二、常二、常见线粒体粒体遗传病病2024/5/27 周一30.80%80%90%90%的的的的 患患患患 者者者者 的的的的mtDNAmtDNA的的的的tRNAtRNALysLys基基基基因因因因8344 8344 bp bp AGAG突突突突变变；小小小小部部部部分分分分病病病病人人人人是是是是该该基基基基因因因因的的的的83568356位位位位存存存存在在在在TCTC突突突突变变。突突突突变变使使使使tRNAtRNA结结构构构构改改改改变变，线线粒粒粒粒体体体体蛋蛋蛋蛋白白白白质质合合合合成成成成受受受受阻阻阻阻，产产生生生生了了了了一一一一系系系系列列列列MERRFMERRF特特特特定定定定的的的的翻翻翻翻译译产产物物物物，而而而而几几几几乎乎乎乎所所所所有有有有氧氧氧氧化化化化磷酸化成分含量都减少。磷酸化成分含量都减少。磷酸化成分含量都减少。磷酸化成分含量都减少。8344 bp8344 bp2024/5/27 周一31.l l MERRF MERRF MERRF MERRF综综合征家族成合征家族成合征家族成合征家族成员员mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA通常通常通常通常为为杂质杂质性性性性，氧化磷酸化氧化磷酸化氧化磷酸化氧化磷酸化酶酶水平会随年水平会随年水平会随年水平会随年龄龄的增大而迅速降低。的增大而迅速降低。的增大而迅速降低。的增大而迅速降低。20202020岁岁以下的个体，其以下的个体，其以下的个体，其以下的个体，其mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突突突突变变达达达达95%95%95%95%时时才才才才会出会出会出会出现现MERRFMERRFMERRFMERRF症状，突症状，突症状，突症状，突变变85%85%85%85%时时表型仍正常；表型仍正常；表型仍正常；表型仍正常；60-7060-7060-7060-70岁岁的人的人的人的人mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突突突突变变在在在在63%63%63%63%时时就表就表就表就表现现中度异中度异中度异中度异常，突常，突常，突常，突变为变为85%85%85%85%时则时则表表表表现严现严重症状。重症状。重症状。重症状。2024/5/27 周一32.l l（一）（一）LeberLeber遗传性性视神神经病病l l（二）（二）mtDNAmtDNA突突变与氨基糖与氨基糖甙类抗生素致抗生素致聋l l（三）（三）MELASMELAS综合征合征l l（四）（四）MERRFMERRF综合征合征l l（五）（五）Kearns-Sayre Kearns-Sayre 综合征合征 l lKearns-Sayre Kearns-Sayre Kearns-Sayre Kearns-Sayre 综综合征（合征（合征（合征（KSSKSSKSSKSS）又称）又称）又称）又称为为慢性慢性慢性慢性进进行性行性行性行性眼外肌麻痹眼外肌麻痹眼外肌麻痹眼外肌麻痹。常常见临见临床表床表现现是是进进行性眼外肌麻痹行性眼外肌麻痹和和视视网膜色素网膜色素变变性。性。还还包括心肌包括心肌传导传导功能异常、功能异常、共共济济失失调调、耳、耳聋聋、痴呆和糖尿病。、痴呆和糖尿病。二、常二、常见线粒体粒体遗传病病2024/5/27 周一33.KSS mtDNAmtDNA的的的的结结构改构改构改构改变变主要是大片段的缺失。主要是大片段的缺失。主要是大片段的缺失。主要是大片段的缺失。缺缺缺缺失失失失大大大大多多多多发发生生生生在在在在重重重重链链与与与与轻轻链链的的的的两两两两个个个个复复复复制制制制起起起起始始始始点点点点之之之之间间。由由由由于于于于缺缺缺缺失失失失丢丢掉掉掉掉了了了了许许多多多多基基基基因因因因，尤尤尤尤其其其其是是是是tRNAtRNA基基基基因因因因，因此患者都有不同程度的因此患者都有不同程度的因此患者都有不同程度的因此患者都有不同程度的mtDNAmtDNA蛋白合成缺陷。蛋白合成缺陷。蛋白合成缺陷。蛋白合成缺陷。有有有有约约三三三三分分分分之之之之一一一一的的的的KSSKSS患患患患者者者者缺缺缺缺失失失失发发生生生生在在在在4977bp4977bp区区区区域域域域，该该缺缺缺缺失失失失在在在在ATPATP酶酶亚亚单单位位位位8 8和和和和NDND5 5基基基基因因因因存存存存在在在在断断断断裂裂裂裂点。点。点。点。2024/5/27 周一34.l l（一）（一）LeberLeber遗传性性视神神经病病l l（二）（二）mtDNAmtDNA突突变与氨基糖与氨基糖甙类抗生素致抗生素致聋l l（三）（三）MELASMELAS综合征合征l l（四）（四）MERRFMERRF综合征合征l l（五）（五）Kearns-Sayre Kearns-Sayre 综合征合征 l l（六）非胰（六）非胰岛素依素依赖性糖尿病（性糖尿病（NIDDMNIDDM）二、常二、常见线粒体粒体遗传病病 2024/5/27 周一35.已已已已发现发现与糖尿病相关的与糖尿病相关的与糖尿病相关的与糖尿病相关的20202020余种余种余种余种线线粒体基因突粒体基因突粒体基因突粒体基因突变变.常常常常 见见 的的的的突突 变 为 mtDNA中中 tRNA基基 因因3243bpAG的的突突变。伴伴3243bpAG突突变的的糖糖尿尿病病患患者者呈呈不不同同程程度度的的杂质性性，突突变的的mtDNA在在32%63%不等。不等。在在糖糖尿尿病病人人群群中中，有有2-4%2-4%带有有NDND1 1基基因因中中3316bpGC3316bpGC的点突的点突变。2024/5/27 周一36.l l线线粒体粒体粒体粒体产产生自由基生自由基生自由基生自由基对线对线粒体的粒体的粒体的粒体的损伤损伤，在衰老的，在衰老的，在衰老的，在衰老的发发展展展展过过程中起促程中起促程中起促程中起促进进作用作用作用作用。l l与年与年与年与年龄龄相关的相关的相关的相关的线线粒体粒体粒体粒体4977bp4977bp4977bp4977bp缺失在缺失在缺失在缺失在脑脑和肌肉呈高和肌肉呈高和肌肉呈高和肌肉呈高水平聚集，多种水平聚集，多种水平聚集，多种水平聚集，多种导导致致致致线线粒体病的碱基置粒体病的碱基置粒体病的碱基置粒体病的碱基置换换也随年也随年也随年也随年龄龄增加而出增加而出增加而出增加而出现现聚集，聚集，聚集，聚集，这这种突种突种突种突变线变线粒体的聚集将粒体的聚集将粒体的聚集将粒体的聚集将导导致与年致与年致与年致与年龄龄相关的氧化磷酸化能力降低。此外，呼相关的氧化磷酸化能力降低。此外，呼相关的氧化磷酸化能力降低。此外，呼相关的氧化磷酸化能力降低。此外，呼吸吸吸吸链链能力下降随着年能力下降随着年能力下降随着年能力下降随着年龄龄增增增增长长而增加。而增加。而增加。而增加。l lmtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突突突突变变与与与与细细胞死亡胞死亡胞死亡胞死亡进进程的程的程的程的调调控及衰老的控及衰老的控及衰老的控及衰老的进进程程程程有密切关系。有密切关系。有密切关系。有密切关系。第二第二节 线粒体基因粒体基因组突突变与疾病与疾病 三、三、线粒体基因突粒体基因突变与衰老与衰老2024/5/27 周一37.1 1、mtDNAmtDNA和核和核DNADNA的相互作用的相互作用 l l线线粒体的粒体的粒体的粒体的遗传遗传自主性要受核基因一定限制，若自主性要受核基因一定限制，若自主性要受核基因一定限制，若自主性要受核基因一定限制，若编码这编码这些些些些酶酶的核基因的核基因的核基因的核基因 发发生突生突生突生突变变也可能也可能也可能也可能导导致致致致线线粒粒粒粒体功能障碍，体功能障碍，体功能障碍，体功能障碍，产产生生生生类类似似似似线线粒体粒体粒体粒体遗传遗传病的症状。病的症状。病的症状。病的症状。2 2、核基因突、核基因突变引起的引起的线粒体疾病粒体疾病 l l这类这类疾病主要表疾病主要表疾病主要表疾病主要表现为线现为线粒体功能障碍，但呈孟粒体功能障碍，但呈孟粒体功能障碍，但呈孟粒体功能障碍，但呈孟德德德德尔遗传尔遗传。第二第二节 线粒体基因粒体基因组突突变与疾病与疾病 四、四、mtDNA-核核DNA与疾病与疾病2024/5/27 周一38.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用2024/5/27 周一39.主要主要经营经营：网：网络软络软件件设计设计、图图文文设计设计制作、制作、发发布广布广告等告等公司秉着以公司秉着以优质优质的服的服务对务对待每一位客待每一位客户户，做到，做到让让客客户满户满意！意！2024/5/27 周一40.致力于数据挖掘，合同致力于数据挖掘，合同简历简历、论论文写作、文写作、PPTPPT设计设计、计计划划书书、策划案、学、策划案、学习课习课件、各件、各类类模板等方方面面，模板等方方面面，打造全网一站式需求打造全网一站式需求2024/5/27 周一41.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider fieldpresentation and make it into a film to be used in a wider field2024/5/27 周一42.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用2024/5/27 周一43.主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！2024/5/27 周一44.致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求2024/5/27 周一45.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field2024/5/27 周一46.