第3章-药物代谢动力学.ppt

第第3 3章章 药物代谢动力药物代谢动力学学 是研究机体对药物处理过程（机体对药物的影响，或药物在体内的变化规律）科学，主要研究药物的吸收、在体内的转运分布、代谢变化过程、排泄及血浆药物浓度随时间而变化的规律。药物吸收游离药物靶点结合 游离储存组织结合 游离结合药物代谢产物排泄代谢组织生物转化血浆代谢产物排泄排泄第章药物代谢动力学一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收 三、与血浆蛋白结合 四、分布 五、生物转化 六、排泄 七、药物代谢动力学有关基本概念 一、药物的跨膜转运被动转运(passive transport)：又称下山(down-hill)转运或顺梯度转运。即药物从浓度高的一侧向低的一侧扩散渗透，不消耗能量，不需载体，没有饱和限速及竞争性抑制现象。被动转运是药物跨膜转运的重要方式。离子障（ion trapping）：非离子型药物易穿透细胞膜，而离子型药物则不易穿透细胞膜，这种现象称为离子障。药物的pKa值：即药物解离50时，溶液的pH值，各药有固定的pKa值。药物多为弱酸性或弱碱性。主动转运active transport 又称上山又称上山(up-hill)(up-hill)转运，即逆浓度（或转运，即逆浓度（或电位）梯度转运。这电位）梯度转运。这种转运需要细胞膜上种转运需要细胞膜上的载体，需要能量，的载体，需要能量，有饱和性（载体转运有饱和性（载体转运能力有限）和竞争性能力有限）和竞争性抑制现象。抑制现象。易化扩散:facilitated diffusion介于主动转运和被动转运之间，其特点为：顺浓度差、不耗能，但需细胞膜上的载体。易化扩散亦有饱和性和竞争性抑制现象。胞饮pinocytosis或内吞endocytosis等第章药物代谢动力学一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收 三、与血浆蛋白结合 四、分布 五、生物转化 六、排泄 七、药物代谢动力学有关基本概念 二、药物的吸收l l吸收是指药物从用药吸收是指药物从用药部位进入血液循环的部位进入血液循环的过程。过程。l l吸收的速度和程度直吸收的速度和程度直接影响药物的起效速接影响药物的起效速度和作用强度。度和作用强度。l l多数药物的吸收属被多数药物的吸收属被动转运。动转运。主要影响吸收速度与程度的因素药物的理化特性。药物的理化特性。给药途径：用药局部的组织学特点和局部血流量给药途径：用药局部的组织学特点和局部血流量对药物的吸收速度和程度影响很大。对药物的吸收速度和程度影响很大。静脉注射静脉注射 吸入舌下吸入舌下 直肠直肠 肌内注射肌内注射 皮下注射皮下注射 口服口服 皮肤。皮肤。大多数的药物不易穿透正常完整的皮肤。大多数的药物不易穿透正常完整的皮肤。药物的剂型及其生物利用度（生物可用度）等。药物的剂型及其生物利用度（生物可用度）等。不同的制剂的崩解、溶解或离散的速度不一，被不同的制剂的崩解、溶解或离散的速度不一，被吸收的速度也不一。吸收的速度也不一。首过消除first-pass elimination 某些药物在通过肠某些药物在通过肠粘膜及肝时，经受灭粘膜及肝时，经受灭活代谢，进入循环的活代谢，进入循环的药量减少，此效应称药量减少，此效应称首过消除。如口服硝首过消除。如口服硝酸甘油时，其中约有酸甘油时，其中约有 9090被首过消除；舌被首过消除；舌下和肛门灌肠给药，下和肛门灌肠给药，其吸收不经肝门静脉，其吸收不经肝门静脉，药物被破坏减少。药物被破坏减少。第章药物代谢动力学一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收 三、与血浆蛋白结合 四、分布 五、生物转化 六、排泄 七、药物代谢动力学有关基本概念 与血浆蛋白结合的药物的特征或意义：结合是疏松的，可逆的。只有游离型药物才能进入组织作用靶点。可促进药物从给药部位的吸收；缓冲血浆游离药物的剧增。结合有饱和性及竞争性排挤现象。血浆白蛋白减少性疾病（象肾炎、肝硬化等）可使血浆游离药物浓度增加。第章药物代谢动力学一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收 三、与血浆蛋白结合 四、分布 五、生物转化 六、排泄 七、药物代谢动力学有关基本概念 分布distribution及其影响因素是指药物从血液向组织、细胞间隙和细胞内转运分配的过程。影响药物体内分布的因素 药物的理化特性药物的理化特性 组织器官的血流量、药物在体内的再分布组织器官的血流量、药物在体内的再分布 膜屏障：血脑屏障、血胎屏障膜屏障：血脑屏障、血胎屏障(胎盘屏障胎盘屏障)体液体液pHpH值与药物的解离度值与药物的解离度 某些组织细胞的特有机制使有些药物浓集某些组织细胞的特有机制使有些药物浓集 药物的起效取决于药物的吸收与分布，作用的终止则取决于消除。消除的方式主要有两种，即生物转化（又称药物的代谢）和排泄。第章药物代谢动力学一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收 三、与血浆蛋白结合 四、分布 五、生物转化 六、排泄 七、药物代谢动力学有关基本概念 五、生物转化生物转化(biotransformation)或代谢指药物在机体内被作用发生化学结构的改变，是药物被体内消除的重要途径。体内各组织均有不同程度的代谢药物的能力，其中肝脏是药物代谢的最重要的器官。药物的代谢一般有两个步骤。五、生物转化氧化还原或水解经此步骤大多数药物成为无氧化还原或水解经此步骤大多数药物成为无活性或活性较低的代谢产物。但有的药物代谢产活性或活性较低的代谢产物。但有的药物代谢产物的药理活性更强，如水合氯醛还原为三氯乙醇，物的药理活性更强，如水合氯醛还原为三氯乙醇，可的松还原为氢化可的松等，故可的松还原为氢化可的松等，故不能将生物转化不能将生物转化不能将生物转化不能将生物转化过程简单地叫做解毒作用过程简单地叫做解毒作用过程简单地叫做解毒作用过程简单地叫做解毒作用。结合即药物或其代谢产物与体内某种代谢物结合即药物或其代谢产物与体内某种代谢物的结合。结合后一般极性增高，水溶性加大，药的结合。结合后一般极性增高，水溶性加大，药理活性减弱或消失。体内常见可与药物结合的代理活性减弱或消失。体内常见可与药物结合的代谢产物有谢产物有葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、甲基葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、甲基等。等。五、生物转化代谢药物的酶主要为肝微粒体的混合功能氧化酶，又称肝药酶，其中最重要的是细胞色素P450。现已知的肝药酶多达200 多种。作用专一性很低，活性有限，故有竞争性抑制现象。肝药酶个体差异大，受遗传、年龄、营养状态、健康状态等因素的影响。五、生物转化肝药酶诱导剂：能加速肝药酶合成或增其活性者，如巴比妥类，苯妥英钠，利福平等。肝药酶抑制剂：如异烟肼、氯霉素、奎尼丁等。自身诱导(autoinduction of metabolism)指有些药物本身也是其所诱导肝药酶的底物，自身诱导是机体对药物敏感性降低的原因之一。第章药物代谢动力学一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收 三、与血浆蛋白结合 四、分布 五、生物转化 六、排泄 七、药物代谢动力学有关基本概念 六、排泄 入血的药物及其代谢产物排出体外的过程。肾脏是药物排泄的最重要的器官。其次可排泄药物的器官还有胆、肺、汗腺、乳腺、肠粘膜等。肾排泄肾排泄的机制有二：肾小球滤过和肾小管分泌肾排泄的机制有二：肾小球滤过和肾小管分泌肾小球滤过：除与血浆蛋白结合者外，游离药物肾小球滤过：除与血浆蛋白结合者外，游离药物经肾小球毛细血管膜入肾小管，水被重吸收药物经肾小球毛细血管膜入肾小管，水被重吸收药物被浓缩，有被浓缩，有重吸收现象重吸收现象。肾小管分泌：近曲小管细胞可通过主动转运方式肾小管分泌：近曲小管细胞可通过主动转运方式将药物分泌入肾小管内，经此机制排泄的药物有将药物分泌入肾小管内，经此机制排泄的药物有青霉素、丙磺舒、噻嗪类利尿药、保泰松等。青霉素、丙磺舒、噻嗪类利尿药、保泰松等。在肾小管中的药物可被重吸收：药物的理化特性在肾小管中的药物可被重吸收：药物的理化特性及尿的及尿的pHpH值，对重吸收的影响很大。值，对重吸收的影响很大。胆汁排泄与其他途径排泄某些药物经肝生物转化后向胆管分泌，胆有浓缩某些药物经肝生物转化后向胆管分泌，胆有浓缩作用，故某些药物在胆汁的浓度可超过血浆浓度。作用，故某些药物在胆汁的浓度可超过血浆浓度。药物随胆汁入肠，有些药物可被重吸收形成药物随胆汁入肠，有些药物可被重吸收形成肝肠肝肠循环循环。药物如以原形经肾或胆排泄，由于其浓缩现象，药物如以原形经肾或胆排泄，由于其浓缩现象，药物在相应有关部位的浓度增高，药理作用局部药物在相应有关部位的浓度增高，药理作用局部增强。增强。乳腺、乳汁偏酸富有脂质，有利于脂溶性较高药乳腺、乳汁偏酸富有脂质，有利于脂溶性较高药物的排出而影响幼儿。物的排出而影响幼儿。挥发性药物可从肺排出如酒精等。挥发性药物可从肺排出如酒精等。第章药物代谢动力学一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收 三、与血浆蛋白结合 四、分布 五、生物转化 六、排泄 七、药物代谢动力学有关基本概念 图3-1 单次血管外给药后血药浓度-时间曲线 1、时量关系：单次血管外给药后血药浓度-时间曲线 潜伏期：用药后到开始发生疗效的一段时间，反潜伏期：用药后到开始发生疗效的一段时间，反映吸收和分布过程。映吸收和分布过程。峰值浓度峰值浓度CmaxCmax：指药物在血浆内所达到的最大浓：指药物在血浆内所达到的最大浓度，出现峰值浓度的时间叫度，出现峰值浓度的时间叫峰值时间峰值时间TmaxTmax。持续期：血药浓度维持最小有效浓度或维持基本持续期：血药浓度维持最小有效浓度或维持基本疗效的时间。疗效的时间。残留期：残留期：曲线下面积曲线下面积（AUCAUC，area under curvearea under curve）：药：药-时时曲线下所覆盖的面积，曲线下所覆盖的面积，AUCAUC大小反映药物进入血大小反映药物进入血液循环的总量。液循环的总量。2、生物利用度bioavailability：一定剂型的药物血管外给药后被机体吸收进入体循环的相一定剂型的药物血管外给药后被机体吸收进入体循环的相对量和速度。对量和速度。进入体循环的药量进入体循环的药量吸收率吸收率100100 给药量给药量由于血管内用药，药物由于血管内用药，药物100100进而血液循环，故：进而血液循环，故：AUC AUC血管外给药量血管外给药量 吸收率吸收率100100 AUC AUC血管内给药量血管内给药量3、药物消除动力学恒比消除（一级动力学消除）：每单位时间内消除恒定比例的药物，每单位时间血浆药物浓度按等比例衰减，绝大多数药物属此类消除。恒量消除（零级动力学消除）：单位时间内消除的药量相等，血浆药物单位时间恒量减少。恒量消除多数情况下是药量过大，超出机体最大消除能力所致。4、药物半衰期：组织药物浓度下降50所需要的时间。人们常说的半衰期一般指药物的血浆半衰期(half-life,1/2)，即血浆药物浓度下降50所需的时间。药物在其他组织或细胞内也可有半衰期。生物半衰期：也有人将药物效应下降一半所需要的时间叫做药物的生物半衰期。恒比消除者1/2为一常数，与血药浓度无关。5、稳态血浆药物浓度 连续多次血管外给药的血浆药物浓度-时间曲线三种不同给药方案对稳态浓度的影响A：缩短给药时间；B：增加给药剂量；C：负荷量给药6、表现分布容积Apparent volume of distribution,Vd：指体内的总药量按血浆药物浓度来溶解，所需体液的容积，为一理论数值。体内药物的总量d 血药浓度7、房室模型：一室模型药物：静脉给药形成一定的血药浓度后，一室模型药物：静脉给药形成一定的血药浓度后，血药浓度的下降尽管是由于分布、代谢和排泄三血药浓度的下降尽管是由于分布、代谢和排泄三方面因素所致，但血药浓度的衰减速率始终一致。方面因素所致，但血药浓度的衰减速率始终一致。二室模型药物：静脉给药形成一定的血药浓度后，二室模型药物：静脉给药形成一定的血药浓度后，由于分布的速度较快，血药浓度的下降速率较快；由于分布的速度较快，血药浓度的下降速率较快；分布完成后，血药浓度的下降主要靠代谢和排泄，分布完成后，血药浓度的下降主要靠代谢和排泄，下降速率较慢；这样血药浓度的下降速率有两个下降速率较慢；这样血药浓度的下降速率有两个常数，即分布相的消除速率常数（常数，即分布相的消除速率常数（）和消除相）和消除相的消除速率常数（的消除速率常数（）。）。8、清除率clearance，CL指机体在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内被机体清除药物的血浆毫升数，也称血浆清除率。如某药的血药浓度为5mg/ml，如果机体对此药的清除速度为25mg/min，则清除率为5ml/min。肝清除率：肾清除率：谢谢大家！