两性霉素b雾化吸入有效性探讨.pptx

两性霉素两性霉素b雾雾化吸入有效性探化吸入有效性探讨讨LOGO背景背景两性霉素B（AmB）为最早应用于临床的抗真菌药，但由于其静脉应用不良反应明显，限制了临床广泛使用。注射用两性霉素B（欧泊）药品说明书有超声雾化吸入给药方式的记录。但目前雾化吸入两性霉素B仍未广泛应用于临床。本文拟通过汇报4篇两性霉素B雾化吸入方式给药的相关文献，探讨两性霉素B雾化吸入给药的有效性及安全性，为AmB雾化吸入预防性应用提供更充分的循证医学证据。LOGO相关研究相关研究1两性霉素两性霉素B雾化吸入治疗肺真菌感染的临床观察雾化吸入治疗肺真菌感染的临床观察一、研究对象肺部感染表现胡晶,胡巍,姜燕,等.临床内科杂志,2011,28(11):784-785.临床症状临床症状实验室检查实验室检查影像学表现影像学表现1.发热，最高发热，最高39.5 50例例2.咳嗽、咳痰（痰多咳嗽、咳痰（痰多不易咳出不易咳出）48例例3.胸痛、呼吸困难胸痛、呼吸困难 42例例4.咯血（均为小量咯咯血（均为小量咯血）血）8例例5.双肺可闻及干湿性双肺可闻及干湿性啰音啰音 22例例1.NEUT 6h，qd，后以 25mg/d维 持 治疗14d 观察组观察组AmB 25mg+0.9%NS 20ml取10ml雾化吸入约 1520min，qd，持续治疗14d治疗方法治疗方法胡晶,胡巍,姜燕,等.临床内科杂志,2011,28(11):784-785.LOGO相关研究相关研究1四、疗效判定标准两性霉素两性霉素B雾化吸入治疗肺真菌感染的临床观察雾化吸入治疗肺真菌感染的临床观察痊愈显效好转无效发发热热、咳咳嗽嗽、咳咳痰痰等等症症状状完完全全消消失失，肺肺部部阴阴影影吸吸收收症症状状缓缓解解，肺肺部部阴阴影影大大部分吸收部分吸收症症状状稍稍减减轻轻，肺肺部部阴阴影影无无明显吸收明显吸收症症状状无无改改善善甚甚至至加加重重，肺肺部部阴阴影影无无吸吸收收甚甚至至增增多多胡晶,胡巍,姜燕,等.临床内科杂志,2011,28(11):784-785.LOGO相关研究相关研究1五、临床疗效观察两性霉素两性霉素B雾化吸入治疗肺真菌感染的临床观察雾化吸入治疗肺真菌感染的临床观察胡晶,胡巍,姜燕,等.临床内科杂志,2011,28(11):784-785.组别组别例数例数痊愈痊愈显效显效好转好转无效无效有效率有效率对照组171232088.2观察组251446172.0#与对照组比较，#P0.05表1 对照组与观察组疗效比较（例）LOGO相关研究相关研究1六、药物不良反应观察两性霉素两性霉素B雾化吸入治疗肺真菌感染的临床观察雾化吸入治疗肺真菌感染的临床观察胡晶,胡巍,姜燕,等.临床内科杂志,2011,28(11):784-785.对照组观察组0%20%40%60%80%100%120%100%32%两组患者不良反应发生率比较两组患者不良反应发生率比较LOGO相关研究相关研究1七、小结雾化吸入与静脉应用两性霉素B治疗肺部真菌感染疗效相当。雾化吸入两性霉素B通过局部给药，减少用药剂量，避免或减轻了静脉用药所引起的不良反应。两性霉素两性霉素B雾化吸入治疗肺真菌感染的临床观察雾化吸入治疗肺真菌感染的临床观察胡晶,胡巍,姜燕,等.临床内科杂志,2011,28(11):784-785.LOGO相关研究相关研究2一、研究对象资料氟氟康康唑唑联联合合两两性性霉霉素素B雾雾化化吸吸人人治治疗疗老老年年糖糖尿尿病病下下呼呼吸吸道真菌感染的疗效分析道真菌感染的疗效分析张敏,陈树.临床内科杂志,2010,27(7):452-453.痰真菌培养结果痰真菌培养结果性别性别年龄年龄白色念珠菌 26例光滑念珠菌 9例热带念珠菌 8例克柔念珠菌 3例男性30例女性16例68.254.78岁将患者随机分为2组，各23例。两组患者一般资料具有可比性。均均符符合合血血液液病病/恶恶性性肿肿瘤瘤患患者者侵侵袭袭性性真真菌菌感感染染的的诊诊断断标标准准与与治治疗疗原原则则临床诊断标准临床诊断标准LOGO相关研究相关研究2二、疗效判断氟氟康康唑唑联联合合两两性性霉霉素素B雾雾化化吸吸人人治治疗疗老老年年糖糖尿尿病病下下呼呼吸吸道真菌感染的疗效分析道真菌感染的疗效分析张敏,陈树.临床内科杂志,2010,27(7):452-453.痊愈显效好转无效咳咳嗽嗽、咳咳痰痰气气喘喘等等症症状状消消失失，体体温温正正常常，肺肺部部阴阴影影完完全全吸吸收。收。咳咳嗽嗽、咳咳痰痰气气喘喘等等症症状状明明显显改改善善，体体温温正正常常，肺肺部部阴阴影影大大部分部分吸收。吸收。咳咳嗽嗽、咳咳痰痰气气喘喘等等症症状状有有所所改改善善，体体温温正正常常，肺肺部部阴阴影影有有所所吸收。吸收。咳咳嗽嗽、咳咳痰痰发发热热等等症症状状无无改改善善甚甚至至加加重重，肺肺部部阴阴影影无无吸吸收收甚至增加甚至增加。LOGO相关研究相关研究2氟氟康康唑唑联联合合两两性性霉霉素素B雾雾化化吸吸人人治治疗疗老老年年糖糖尿尿病病下下呼呼吸吸道真菌感染的疗效分析道真菌感染的疗效分析张敏,陈树.临床内科杂志,2010,27(7):452-453.对照组对照组氟康唑氟康唑 0.2g ivgtt qd 或氟康唑或氟康唑 0.1g po bid疗程1014d 观察组观察组氟康唑氟康唑 0.2g ivgtt qd 或氟康唑或氟康唑 0.1g po bid 联合联合AmB 25mg+H2O 20ml每次取1012.5ml雾 化 吸 入，约1520min，bid，疗程1014d治疗方法治疗方法LOGO相关研究相关研究2四、临床疗效比较氟氟康康唑唑联联合合两两性性霉霉素素B雾雾化化吸吸人人治治疗疗老老年年糖糖尿尿病病下下呼呼吸吸道真菌感染的疗效分析道真菌感染的疗效分析张敏,陈树.临床内科杂志,2010,27(7):452-453.组别组别例数例数痊愈痊愈显效显效好转好转无效无效有效率有效率对照组23933852.1观察组231451382.6#与对照组比较，#P0.05表2 对照组与观察组疗效比较（例）LOGO相关研究相关研究2五、药物不良反应观察氟氟康康唑唑联联合合两两性性霉霉素素B雾雾化化吸吸人人治治疗疗老老年年糖糖尿尿病病下下呼呼吸吸道真菌感染的疗效分析道真菌感染的疗效分析张敏,陈树.临床内科杂志,2010,27(7):452-453.对照组观察组0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%14.00%8.60%13.00%两组患者不良反应发生率比较两组患者不良反应发生率比较LOGO相关研究相关研究2六、小结两性霉素B配成混悬液，雾化吸入后易附着在气道内，在局部形成药膜，药物浓度高，保留时间长，有利于药物作用的发挥，避免了静脉用两性霉素B及加大氟康唑剂量带来的副作用，同时气道湿化后痰液也更易排出，有利于感染的控制。用药过程中几乎没有严重不良反应的发生。氟氟康康唑唑联联合合两两性性霉霉素素B雾雾化化吸吸人人治治疗疗老老年年糖糖尿尿病病下下呼呼吸吸道真菌感染的疗效分析道真菌感染的疗效分析张敏,陈树.临床内科杂志,2010,27(7):452-453.LOGO相关研究相关研究3一、检索方法vMEDLINE生物医学数据库、科学引文索引ISI、医学文摘资料库EMBASEInhaled、inhalational、nebulized、nebulization、aerosolized、aerosol、amphotericin、AmBisome、Fungizonev万方数据库雾化吸入、两性霉素B雾雾化化吸吸入入两两性性霉霉素素B对对侵侵袭袭性性肺肺曲曲霉霉病病预预防防效效果果的的Meta 分析分析卢鑫,孙文逵,高伟,等.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):28-36.LOGO相关研究相关研究3二、纳入标准及排除标准（动物实验）雾雾化化吸吸入入两两性性霉霉素素B对对侵侵袭袭性性肺肺曲曲霉霉病病预预防防效效果果的的Meta 分析分析卢鑫,孙文逵,高伟,等.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):28-36.纳入标准纳入标准1.以以免免疫疫抑抑制制小小鼠鼠及及大大鼠鼠为研究对象为研究对象;2.暴暴 露露 因因 素素 为为 雾雾 化化 吸吸 入入AmB，雾雾化化操操作作过过程程描描述述详详细细，设设空空白白对对照照或或安安慰慰剂对照剂对照;3.具具有有可可评评价价指指标标:各各时时间间点动物存活率。点动物存活率。排除标准排除标准1.仅涉及药物代谢动力学的仅涉及药物代谢动力学的研究研究;2.未设置空白或安慰剂对照，未设置空白或安慰剂对照，或仅限于或仅限于AmB 制剂间的药制剂间的药效学比较效学比较;3.重复发表的实验数据。重复发表的实验数据。LOGO相关研究相关研究3二、纳入标准及排除标准（临床研究）雾雾化化吸吸入入两两性性霉霉素素B对对侵侵袭袭性性肺肺曲曲霉霉病病预预防防效效果果的的Meta 分析分析卢鑫,孙文逵,高伟,等.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):28-36.纳入标准纳入标准1.所所有有已已知知的的IPA 高高危危人人群群，包包括括实实体体器器官官移移植植、血液系统恶性肿瘤、干细血液系统恶性肿瘤、干细胞胞移移植植、长长期期粒粒细细胞胞缺缺乏乏及其他免疫抑制人群及其他免疫抑制人群;2.暴暴露露因因素素及及对对照照:接接受受AmB 雾雾化化吸吸入入给给药药，设设定定安慰剂对照或空白对照安慰剂对照或空白对照;3.观察时间观察时间1 周。周。排除标准排除标准1.样本量小于样本量小于50;2.试验组与对照组病例数相试验组与对照组病例数相差超过差超过30%;3.缺乏统一的诊断标准缺乏统一的诊断标准;4.重复发表的数据。重复发表的数据。LOGO相关研究相关研究3雾雾化化吸吸入入两两性性霉霉素素B对对侵侵袭袭性性肺肺曲曲霉霉病病预预防防效效果果的的Meta 分析分析卢鑫,孙文逵,高伟,等.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):28-36.观察指标观察指标观察指标观察指标动物实验1.雾化吸入AmB 预防及治疗有效率（实验动物存活率）2.雾化吸入AmB 预防及治疗短 期（57d）及 长 期（12d）有效率;3.实验动物不同免疫状态下预防性雾化吸入AmB小鼠存活率的影响临床研究1.IPA 发生率；2.IPA 相关病死率；3.总死亡率4.不良反应。LOGO相关研究相关研究3三、纳入研究文献（入选临床研究）雾雾化化吸吸入入两两性性霉霉素素B对对侵侵袭袭性性肺肺曲曲霉霉病病预预防防效效果果的的Meta 分析分析卢鑫,孙文逵,高伟,等.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):28-36.发表表时间国家国家研究研究时间研究研究对象象例数例数2010美国1991.42009.12心脏移植免疫抑制患4711999德国1993.31996.4长期粒细胞缺乏患者3822008荷兰2001.112006.1长期粒细胞缺乏患者772008荷兰2001.112006.1长期粒细胞缺乏患者2711995德国1993.31994.4长期粒细胞缺乏患者1151997美国1993.71997实体器官移植受者227表表1 1 入选临床研究的基本信息入选临床研究的基本信息AmBD：10mgbid或7.5mgtidAmBD：10mgbid或7.5mgtidLOGO相关研究相关研究3三、纳入研究文献（入选动物）雾雾化化吸吸入入两两性性霉霉素素B对对侵侵袭袭性性肺肺曲曲霉霉病病预预防防效效果果的的Meta 分析分析卢鑫,孙文逵,高伟,等.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):28-36.表表2 2 入选动物研究的基本信息入选动物研究的基本信息LOGO相关研究相关研究3四、文献质量评价雾雾化化吸吸入入两两性性霉霉素素B对对侵侵袭袭性性肺肺曲曲霉霉病病预预防防效效果果的的Meta 分析分析卢鑫,孙文逵,高伟,等.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):28-36.表表3 3 入选临床研究中入选临床研究中RCT RCT 研究质量评价研究质量评价LOGO相关研究相关研究3四、Meta分析结果雾雾化化吸吸入入两两性性霉霉素素B对对侵侵袭袭性性肺肺曲曲霉霉病病预预防防效效果果的的Meta 分析分析卢鑫,孙文逵,高伟,等.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):28-36.LOGO相关研究相关研究3四、Meta分析结果雾雾化化吸吸入入两两性性霉霉素素B对对侵侵袭袭性性肺肺曲曲霉霉病病预预防防效效果果的的Meta 分析分析卢鑫,孙文逵,高伟,等.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):28-36.LOGO相关研究相关研究3四、Meta分析结果雾雾化化吸吸入入两两性性霉霉素素B对对侵侵袭袭性性肺肺曲曲霉霉病病预预防防效效果果的的Meta 分析分析卢鑫,孙文逵,高伟,等.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):28-36.图图4 高危人群雾化吸入高危人群雾化吸入AmB 预防预防IPA 的的Meta 分析分析(IPA 相关病死率及总死亡率相关病死率及总死亡率)LOGO相关研究相关研究3四、Meta分析结果雾雾化化吸吸入入两两性性霉霉素素B对对侵侵袭袭性性肺肺曲曲霉霉病病预预防防效效果果的的Meta 分析分析卢鑫,孙文逵,高伟,等.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):28-36.表表4 4 雾化常见不良反应发生率（雾化常见不良反应发生率（%）LOGO相关研究相关研究3五、小结预防性雾化吸入AmB能有效降低实验动物肺曲霉感染死亡率，对粒细胞缺乏等高危人群预防性雾化吸入AmB 能有效降低IPA 发生率，不良反应轻微。但未降低曲霉感染相关病死率及总死亡率。需要更多高质量大型临床研究进一步提供循证医学证据。雾雾化化吸吸入入两两性性霉霉素素B对对侵侵袭袭性性肺肺曲曲霉霉病病预预防防效效果果的的Meta 分析分析卢鑫,孙文逵,高伟,等.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):28-36.LOGO相关研究相关研究4一、脂质体的制备称取DPPC 200mg、POPG-Na 100mg、PA 40.5mg，用适量氯仿溶解，干燥氮气流下除去氯仿。加入1甲醇溶液(4.31 mg/m1)2ml，搅拌混匀得有机相，涡旋条件下，加入至5倍有机相体积、pH 7.2的Tris缓冲液中，超声后分装于棕色小瓶中，冻干。西那普肽脂质体气溶胶体外评价西那普肽脂质体气溶胶体外评价郭琼.第三军医大学学报,2008,30(18):1752-1752.LOGO相关研究相关研究4二、脂质体评价西那普肽脂质体气溶胶体外评价西那普肽脂质体气溶胶体外评价郭琼.第三军医大学学报,2008,30(18):1752-1752.脂质体脂质体评价评价脂质体的残余水分(1.48土0.34)%(n=3)脂质体表征包封率：(70.4 0.1)(n=3)平均粒径：(651.2 16.1)nm平均电位为：(-41.62.2)mV脂质体残留有机溶剂仿为0.006%，甲醇为0.3%LOGO相关研究相关研究4三、脂质体气溶胶的空气动力学特性中国药典2015年版四部附录0951所示方法进行，试验温度为20，相对湿度为46。调节装置入口处的气体流量为60 L/min，测定空气动力学粒径小于6.4 rtm的气溶胶中的药量占总药量的百分比(FPF6.437.290.22适配器+模拟喉部+模拟颈部6.43.640.481级分布瓶6.48.210.602级分布瓶11.7642.322.03适配器+模拟喉部11.762.721.611级11.766.284.392级11.766.44.812.063级6.43.979.174.114级3.972.313.443.865级2.31.3610.771.566级1.360.836.894.187级0.830.542.471.31MOC0.541.120.35LOGO相关研究相关研究4四、小结双级撞击器装置简单，操作方便，但其仅能在高流速的情况下保证气密性，且由于设备局限性无法测得相对完整与精细的粒度分布数据。NGI测定的结果较为完整，且操作方便。综合二者对西那普肽脂质体气溶胶的体外沉积性质和粒度分布的测定结果可知，气溶胶能够有效沉积在肺部。西那普肽脂质体气溶胶体外评价西那普肽脂质体气溶胶体外评价郭琼.第三军医大学学报,2008,30(18):1752-1752.LOGO结论结论1.大量体内外试验证明AmB具有良好的雾化吸入可操作性，不良反应轻微，与传统静脉用药相比优势明显，针对高危人群预防性用药已取得较好效果。2.在雾化吸入抗真菌药物的同时，联合静脉给药，同时保持肺组织及血液较高的药物浓度，也是肺部真菌感染的治疗策略之一。郭琼.第三军医大学学报,2008,30(18):1752-1752.LOGO展望展望尽管优势明显，但抗真菌药物雾化吸入应用仍未被国内医疗工作者广泛接受，此领域的研究较少。未来研究应关注：AmB雾化吸入用药高质量的临床研究；三唑类、棘白菌素类抗真菌药雾化吸入应用的药动学及药效学动物实验研究；多种抗真菌药物联合应用及多种用药方式复合用药的疗效研究；抗真菌药物雾化吸入应用导致真菌耐药性的研究。郭琼.第三军医大学学报,2008,30(18):1752-1752.LOGO参考文献参考文献胡晶,胡巍,姜燕,等.两性霉素B雾化吸入治疗肺真菌感染的临床观察J.临床内科杂志,2011,28(11):784-785.张敏,陈树.氟康唑联合两性霉素B雾化吸入治疗老年糖尿病下呼吸道真菌感染的疗效分析J.临床内科杂志,2010,27(7):452-453.卢鑫,孙文逵,高伟,等.雾化吸人两性霉素B对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta分析J.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):28-36.邱瑞琪,陆伟根.西那普肽脂质体气溶胶体外评价J.中国医药工业杂志,2017,48(7):1017-1021.