支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心课件.ppt

支气管支气管扩张剂是慢阻肺治是慢阻肺治疗的的核心核心1.目目录慢阻肺慢阻肺发病率高，病率高，带来沉重来沉重负担担支气管支气管扩张剂是慢阻肺治是慢阻肺治疗的核心的核心吸入性糖皮吸入性糖皮质激素的合理使用激素的合理使用支支扩剂是将来慢阻肺治是将来慢阻肺治疗的的趋势2.目目录慢阻肺慢阻肺发病率高，病率高，带来沉重来沉重负担担支气管支气管扩张剂是慢阻肺治是慢阻肺治疗的核心的核心吸入性糖皮吸入性糖皮质激素的合理使用激素的合理使用支支扩剂是将来慢阻肺治是将来慢阻肺治疗的的趋势3.慢阻肺在中国人群中患病率高慢阻肺在中国人群中患病率高Zhong Nanshan et al.Am J Respir Crit Care Med 2007,176:753-760P=0.007P0.001慢阻肺在中国40岁以上人群的患病率达8.2%，城市与农村相比:P=0.007；男性与女性相比:P0.001。4.慢阻肺是中国三大死亡原因之一慢阻肺是中国三大死亡原因之一Yang G et al.Lancet.2013 Jun 8;381(9882):1987-2015.中国2010年造成死亡的前三位疾病是：1.1.中风（170万例死亡，95%UI 150万-180万）；2.2.缺血性心脏病（95万例死亡，95%UI 77万-102万）；3.3.慢性阻塞性肺疾病（慢性阻塞性肺疾病（9393万例死亡，万例死亡，95%UI 8595%UI 85万万-103-103万）万）传染性的，孕产妇、新生儿和营养障碍性的疾病非传染性疾病损伤性的疾病19901990年年-2000-2000年中国造成生命年年中国造成生命年损失前十位的疾病，慢阻肺在失前十位的疾病，慢阻肺在2020年期年期间始始终位于第位于第三位三位5.慢阻肺慢阻肺带来沉重的来沉重的经济负担担1.Chen YH,Chinese Medical Journal 2008;121(7):587-5912.Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Revised 2014.3.Chiang CH.Respirology.2008 Sep;13(5):689-94.4.方晓聪等，慢性阻塞性肺疾病在中国的诊治现状.国际呼吸病杂志 2011;31(7):493-4975.Mathers CD.etal.PLoS Med.2006 Nov;3(11):e442.慢阻肺慢阻肺患者的患者的经济负担随着病程和病情的担随着病程和病情的进展而加重。展而加重。-在中国，因在中国，因慢阻肺慢阻肺急性加重的每次住院急性加重的每次住院费用超用超过1 1万元万元1,21,2。WHO2002-2030WHO2002-2030年年全全球球死死亡亡与与疾疾病病负担担报告告，以以 伤残残调整整生生命命年年(DALYS)(DALYS)为指指标评估估全球疾病全球疾病负担。担。-20022002年慢阻肺年慢阻肺为全球全球DALYSDALYS损失主要原因的第失主要原因的第1111位，位，预计20302030年将升至第年将升至第7 7位位5 5。单例例慢慢阻阻肺肺患患者者的的年年平平均均总费用用(￥13314)13314)约占占平均家庭平均家庭总收入收入(￥32880)的的40%40%3,43,46.慢阻肺患者日常生活慢阻肺患者日常生活质量量备受影响受影响1.Gao et al.J Thorac Dis 2013;5(4):549-558.2.1.Gao et al.J Thorac Dis 2013;5(4):549-558.2.Chin J Epidemiol,2013 34:10,1030-1034Chin J Epidemiol,2013 34:10,1030-1034大多数大多数COPDCOPD患者患者(83.2%)(83.2%)认为慢阻肺急性加重影响了慢阻肺急性加重影响了他他们的工作及日常生活的工作及日常生活其中其中91.6%91.6%的患者的患者认为他他们的社交活的社交活动受到影响受到影响60%60%的COPD患者的日常活动面临困难其中75%75%的患者爬楼费力，45%45%的患者无法工作7.目目录慢阻肺慢阻肺发病率高，病率高，带来沉重来沉重负担担支气管支气管扩张剂是慢阻肺治是慢阻肺治疗的核心的核心吸入性糖皮吸入性糖皮质激素的合理使用激素的合理使用支支扩剂是将来慢阻肺治是将来慢阻肺治疗的的趋势8.慢阻肺的治慢阻肺的治疗目目标：减少症状，降低：减少症状，降低风险Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Revised 2014.Revised 2014.缓解症状 改善运动耐受 改善健康状态 延缓疾病进展 预防及治疗急性加重 降低死亡率减少症状减少症状降低降低风险9.支气管支气管扩张剂是慢阻肺治是慢阻肺治疗的核心的核心药物物Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Revised 2014.Revised 2014.支气管支气管扩张剂作用于外周气道作用于外周气道,减减轻气体陷气体陷闭,减少肺容减少肺容积,改善肺改善肺过度充气度充气减少症状减少症状降低降低风险按需或常规给药；首选吸入疗法。吸入长效支气管扩张剂更为方便，有效。选择何种支气管扩张剂，取决于不同个体的药物反应。与增加一种支气管扩张剂剂量相比，联合应用多种支气管扩张剂可以增加疗效、减少不良反应。短效-2受体激动剂-SABA、短效抗胆碱能药物-SAMA；长效-2受体激动剂-LABA、长效抗胆碱能药物-LAMA10.2024/5/26 周日11.气道平滑肌迷走神气道平滑肌迷走神经张力增高力增高可能是可能是COPDCOPD发病机制中唯一可逆因素病机制中唯一可逆因素正常气道有一定的胆碱能张力，使得气道处于轻微的收缩状态，且对抗胆碱能药物有轻微反应。在COPD，气道狭窄，同样程度的胆碱能张力因几何原因会对气道阻力会产生更大的效应。相对而言，抗胆碱能药物就会产生更大的支气管舒张效果。在COPD，胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素Barnes PJ(1999)正常COPD迷走张力迷走神经乙酰胆碱抗胆碱能药物阻力 1/半径412.2024/5/26 周日13.LAMALAMA是唯一一个是唯一一个BCDBCD组患者共同首患者共同首选用用药Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Revised 2014.Revised 2014.患者患者首首选选第二第二选择选择备选备选A ASAMASAMA（必要（必要时）或或SABASABA（必要（必要时）LAMALAMA或或LABALABA或或SABA+SAMASABA+SAMA茶碱茶碱B BLAMA LAMA 或或 LABALABALAMA+LABALAMA+LABASABASABA和和/或或SAMASAMA；茶碱茶碱CCLAMA LAMA 或或 LABALABA+ICS+ICSLABA+LAMALABA+LAMA或或LAMA+PDE-4LAMA+PDE-4抑制抑制剂或或LABA+PDE-4LABA+PDE-4抑制抑制剂SABASABA和和/或或SAMA;SAMA;茶碱茶碱D DLAMA LAMA 和和/或或 LABALABA+ICS+ICSICS+LABA+LAMAICS+LABA+LAMA或或ICS+LABA+PDE-4ICS+LABA+PDE-4抑制抑制剂或或LAMA+LABALAMA+LABA或或LAMA+PDE-4LAMA+PDE-4抑制抑制剂羧羧甲司坦；甲司坦；SABASABA14.POET-COPDPOET-COPD研究研究:LAMALAMA较LABALABA可减少慢阻肺急性加重可减少慢阻肺急性加重风险Vogelmeier C et al.N Engl J Med 2011;364:1093-1103.Vogelmeier C et al.N Engl J Med 2011;364:1093-1103.风险比比 0.830.83*(95%CI 0.77,0.90)(95%CI 0.77,0.90)P0.001P0.001风险比比 0.860.86*(95%CI 0.79,0.93)(95%CI 0.79,0.93)P0.001P0.001风险比比 0.720.72*(95%CI 0.61,0.85)(95%CI 0.61,0.85)P0.001P0.001LAMA(噻托溴铵)N=3707LABA(沙美特罗)N=3669*根据研究中心和治疗校正进行COX回归分析15.POET-COPDPOET-COPD研究研究:LAMALAMA较LABALABA减少需全身激素减少需全身激素/抗生素治抗生素治疗的急性加重次数的急性加重次数Vogelmeier C et al.N Engl J Med 2011;364:1093-1103.Vogelmeier C et al.N Engl J Med 2011;364:1093-1103.急性加重 经抗生素治疗急性加重 经全身糖皮质激素治疗急性加重 经全身糖皮质激素和抗生素治疗风险比比 0.770.77*(95%CI 0.69,0.85)(95%CI 0.69,0.85)P0.001P0.001风险比比 0.850.85*(95%CI 0.78,0.92)(95%CI 0.78,0.92)P0.001P0.001风险比比 0.760.76*(95%CI 0.68,0.86)(95%CI 0.68,0.86)P0.001P0.001发生急性加重的患者比例(%)LAMA(噻托溴铵)N=3707LABA(沙美特罗)N=3669*根据研究中心和治疗校正进行COX回归分析16.INVIGORATE INVIGORATE 茚达特达特罗未能未能证明在中重度明在中重度急性加重率方面的非劣效性急性加重率方面的非劣效性 噻托溴铵吸乐 18 gN=1543茚达特罗N=15290.610.79急性加重率高出29%在年急性加重率方面，茚达特罗未显示出非劣效性：0.79（茚达特罗，n=1529）与0.61（噻托溴铵，n=1543）Decramer ML et al.Lancet Respiratory Medicine 2013;1(7):524-53352周中重度急性加重率17.噻托溴托溴铵是是GOLDGOLD认可的可的LAMALAMA类支支扩剂Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Update 2013Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Update 2013噻托溴铵 作用可达2424小小时以上噻托溴铵 能够降低急性加重及其相关住院降低急性加重及其相关住院风险，改善症改善症状和健康状状和健康状态（证据A），并有效提高肺康复治提高肺康复治疗的效果的效果（证据B）18.目目录慢阻肺慢阻肺发病率高，病率高，带来沉重来沉重负担担支气管支气管扩张剂是慢阻肺治是慢阻肺治疗的核心的核心吸入性糖皮吸入性糖皮质激素的合理使用激素的合理使用支支扩剂是将来慢阻肺治是将来慢阻肺治疗的的趋势19.可逆可逆 气流受限气流受限 不完全可逆不完全可逆 哮喘和慢阻肺的炎性反哮喘和慢阻肺的炎性反应是两种不同的炎症是两种不同的炎症Barnes PJ,et al.Asthma and COPD:Basic Mechanisms and Clinical Menagement.P4Barnes PJ,et al.Asthma and COPD:Basic Mechanisms and Clinical Menagement.P420.慢阻肺的炎症反慢阻肺的炎症反应对糖皮糖皮质激素相激素相对不敏感不敏感Barnes PJ.J Steroid Biochem Mol Biol.2010 May 31;120(2-3):76-85.Barnes PJ.J Steroid Biochem Mol Biol.2010 May 31;120(2-3):76-85.Tonello A,Poli G.Medical Hypotheses,2011,76:358-360.Tonello A,Poli G.Medical Hypotheses,2011,76:358-360.COPDCOPD的特点是的特点是对糖皮糖皮质激素抵抗，激素抵抗，即使使用高即使使用高剂量的糖皮量的糖皮质激素，激素，对COPDCOPD患者无法改患者无法改变的肺功能下降的肺功能下降疗效甚微效甚微，且，且对减少减少COPDCOPD加重的加重的疗效很效很小小Glucocorticoids are the most effective anti-inflammatory therapy for many Glucocorticoids are the most effective anti-inflammatory therapy for many chronic inflammatory and immune diseases,such as asthma,chronic inflammatory and immune diseases,such as asthma,but are but are relatively ineffective in other diseases such as chronic obstructive relatively ineffective in other diseases such as chronic obstructive pulmonary disease(COPD)pulmonary disease(COPD)对许多慢性炎症及免疫性疾病，如哮喘而言，糖皮多慢性炎症及免疫性疾病，如哮喘而言，糖皮质激素是最有效的抗炎激素是最有效的抗炎治治疗，但，但对COPDCOPD患者，糖皮患者，糖皮质激素相激素相对无效无效COPD is characterized by corticosteroid resistanceCOPD is characterized by corticosteroid resistance,as even high doses of,as even high doses of corticosteroids corticosteroids have a minimal effect have a minimal effect on the inexorable decline in lung on the inexorable decline in lung function in COPD patients and have function in COPD patients and have only a small effect only a small effect in reducing COPD in reducing COPD exacerbationsexacerbations21.ICSICS对慢阻肺炎症相慢阻肺炎症相对不起作用不起作用Barnes PJ Br J Pharmacol 2006;148:245-54;Barnes PJ Chest 2006;129:151-5Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Revised 2014.慢阻肺的炎症反应(由嗜中性粒细胞和激活的肺泡巨噬细胞主导)对糖皮质激素相对不敏感。因此，所有所有COPDCOPD临床指南都不推床指南都不推荐将荐将ICSICS作作为一一线用用药哮喘的炎症反应本质上都是过敏反应（由嗜酸性粒细胞和CD4+淋巴细胞主导）,而过敏性炎症反应对糖皮质激素非常敏感。因此，ICSICS被推荐被推荐为治治疗持持续性性哮喘的一哮喘的一线用用药SAMA 必要时或 SABA 必要时LAMA LAMA 或 LABA LAMA LAMA 或 LABA+ICSA AB BD DC CLAMALAMA和/或LABA+ICSICS对慢阻肺炎症相对不起作用，因此，临床指南不推荐将ICS作为一线用药，而推荐LAMA为一线用药22.THANK YOUSUCCESS2024/5/26 周日23.2011 GOLD2011 GOLD2013-2014 GOLD2013-2014 GOLD20132013新增部分新增部分,2014,2014仍然仍然强调GOLDGOLD指南指南:ICS:ICS用于用于长效支气管效支气管扩张剂未充分控制、未充分控制、频繁急性加重的患者繁急性加重的患者24.西班牙指南西班牙指南对于不同表型慢阻肺的用于不同表型慢阻肺的用药推荐推荐Miravitlles M，et al.Arch Bronconeumol.2014 Jan;50 Suppl 1:1-16.慢阻肺和哮喘并存的临床表型GOLD 2014已将其定义为哮喘-慢阻肺重叠综合征(ACOS)，但如何根据不同表型进行针对性治疗仍未提及。西班牙的学术团体对此采取了更积极的态度，率先制定出基于表型的诊治指南。非非频繁繁急性加重表型急性加重表型慢阻肺慢阻肺-哮喘哮喘重叠表型重叠表型肺气肺气肿表型表型慢支表型慢支表型非非频繁繁急性加重者急性加重者每年每年0-10-1次次频繁繁急性加重者急性加重者每年每年2 2次次 西班牙指南提出，从生物学、流行病学、预后和治疗等角度，特别是在个体患者层面上，可以识别出不同的表型。结合典型肺气肿、慢支、急性加重和慢阻肺-哮喘重叠的特征，提出了4种与预后和治疗相关的表型。肺气肺气肿-频繁繁急性加重表型急性加重表型慢支慢支-频繁繁急性加重表型急性加重表型25.无无论何种何种严重程度，除合并哮喘外，支重程度，除合并哮喘外，支扩剂是慢阻肺治是慢阻肺治疗的核心的核心,频繁急性加重情况下推荐在支繁急性加重情况下推荐在支扩剂基基础上使用上使用ICSICS治治疗Miravitlles M，et al.Arch Bronconeumol.2014 Jan;50 Suppl 1:1-16.表型严重程度分级IIIIIIIV非非频频繁繁急性加重表急性加重表型型LAMA或或LABASABA或或SAMALAMA或或LABALAMA+LABALAMA+LABALAMA+LABA+茶碱茶碱慢阻肺-哮喘重叠表型LABA+ICSLABA+ICSLAMA+LABA+ICSLAMA+LABA+ICS（如有急（如有急性加重和咳痰考性加重和咳痰考虑加用茶碱或加用茶碱或PDI4）肺气肿-频繁急性加重表型LAMA或或LABALABA+ICSLAMA+LABALAMA或或LABALAMA+LABA+ICSLAMA+LABA+ICS（考（考虑加加用茶碱）用茶碱）慢支-频繁急性加重表型LAMA或或LABALABA+ICSLAMA+LABALAMA或或LABA（LAMA或或LABA）+PDI4LAMA+LABA+（ICS或或PDI4）（LAMA或或LABA）+ICS+PDI4（考（考虑加加羧甲司坦）甲司坦）LAMA+LABA+（ICS或或PDI4）LAMA+LABA+ICS+PDI4（考（考虑加加羧甲司坦）甲司坦）考考虑加用茶碱加用茶碱考考虑加用抗生素加用抗生素肺气肿-频繁急性加重表型以及慢支-频繁急性加重表型，严重程度II级以上推荐在支扩剂基础上使用ICS治疗，慢阻肺-哮喘重叠表型，任何严重程度均推荐支扩剂+ICS治疗。26.现实与与GOLDGOLD指南差距：指南差距：ICSICS过度使用度使用Corrado A,et al.Respir Med.2012;106(7):989-97目的：评估肺科医生在处方慢阻肺治疗药物的时候是否遵循GOLD指南方法：在49家呼吸疾病治疗中心进行的一项多中心、横截面、观察性研究共纳入4094例患者(平均年龄:70.9 9.4岁)其中 3792例(92.6%)患者接受了至少1次慢阻肺药物治疗：支气管扩张剂 73.5%，ICS单用15.2%，ICS联合 长效支气管扩张剂66.8%27.用用药过程中多数出程中多数出现处方方过度度Corrado A,et al.Respir Med.2012;106(7):989-97根据GOLD指南，3690例接受治疗的患者中：恰当治疗（1399例，37.9%）、不恰当治疗（2291例，62.1%），P 0.0001。不恰当治疗主要表现为处方不足（267例，11.7%，267/2291）和处方过度（2024例，88.3%，2024/2291）88.3%11.7%62.1%(n=3690)处方不足定方不足定义为未使用下列任何一种方案治未使用下列任何一种方案治疗:规律使用LAMA或LABA治疗有症状的中度、重度和极重度患者对于有症状、并频繁发生急性加重(过去3年中至少每年发生1次)的重度-极重度患者，使用 ICS和长效支气管扩张剂联合治疗处方方过度度定定义为常常规使用下列任何一种方案治使用下列任何一种方案治疗:对于轻度患者，使用LABA 或 LAMA 或 ICS 治疗对于中度中度患者，使用 ICS ICS 治疗对于轻-中度中度患者，使用 ICS ICS 和长效支气管扩张剂联合治疗对于非非频繁繁发生急性加重的重度生急性加重的重度-极重度极重度患者，使用ICS ICS 和长效支气管扩张剂联合治疗28.ICSICS在中度患者中的在中度患者中的处方方过度比例超度比例超过80%80%Corrado A,et al.Respir Med.2012;106(7):989-97研究研究结论:ICS 在中度慢阻肺患者中的过度使用高达80%80%以上以上提示在慢阻肺治疗中存在严重的重的ICSICS处方方过度度现象29.ICSICS仅推荐用于支气管推荐用于支气管扩张剂无法控制且无法控制且频繁繁急性加重的患者急性加重的患者Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Revised 2014ICS长期安全性未知，其使用被指南所限制指南推荐ICS用于支气管扩张剂无法控制且频繁急性加重的患者（A级证据）指南同时注明，由于肺炎和骨折风险，ICS的使用应限于其使用指征ICS常见不良反应还有声嘶、口腔念珠菌感染、皮肤挫伤等30.TORCHTORCH研究研究显示：与安慰示：与安慰剂组相比，丙酸氟替卡松无相比，丙酸氟替卡松无论是是单用用还是与沙美特是与沙美特罗联用，均会增加肺炎用，均会增加肺炎发生率生率Calverley PM,et al.N Engl J Med.2007;356(8):775-89一项为期3年的随机对照，双盲设计试验中，6112名慢阻肺患者被随机分配到舒利迭组（50/500）、丙酸氟替卡松组、沙美特罗组和安慰剂组，每组患者基线用药包括：茶碱类、短效抗胆碱能药物、短效2受体激动剂并提供沙丁胺醇作为缓解症状用药。研究探讨长效受体激动剂和吸入性糖皮质激素用于治疗慢阻肺患者之生存情况的影响。31.INSPIREINSPIRE研究：肺炎和念珠病研究：肺炎和念珠病发生率，丙酸氟替卡松生率，丙酸氟替卡松+沙美特沙美特罗组是是噻托溴托溴铵组2 2倍倍Wedzicha JA，et al.Am J Respir Crit Care Med.2008;177(1):19-26一项为期2年的双盲双模拟随机试验中，1323名慢阻肺患者(mean age,64 yr,post-bronchodilator FEV1,39%predicted)被随机分配到舒利迭（50/500）组和思力华组，观察慢阻肺急性加重情况。32.UPLIFTUPLIFT研究：研究：噻托溴托溴铵在原有治在原有治疗基基础上上显著降低不良事件著降低不良事件风险，尤其是心血管系，尤其是心血管系统、心肌梗塞和呼吸困、心肌梗塞和呼吸困难Tashkin DP et al.N Engl J Med.2008;359(15):1543-54.一项为期4年的随机对照、双盲设计试验中，5993名40岁以上稳定期慢阻肺患者(mean age,65+/-8 years with a mean FEV1 of 1.32+/-0.44 liters after bronchodilation 48%of predicted value)被随机分配到噻托溴铵组和安慰剂组，观察慢阻肺全因死亡风险。*P0.0533.噻托溴托溴铵不含不含ICSICS，长期安全性良好，是期安全性良好，是GOLDGOLD指南指南认可的一可的一线支支扩剂Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Revised 2014.Extensive use of this class of inhaled agents in a wide range of doses and clinical settings has shown them to be very safe.广泛使用的安全性十分良好广泛使用的安全性十分良好However,the findings of the TIOSPIR trial showed that there was no difference in mortality or rated of exacerbation when comparing tiotropium in a dry-powder inhaler to the Respimat inhaler.TIOSPIRTIOSPIR研究研究显示，示，噻托溴托溴铵能倍能倍乐 组与与吸吸乐 组相比相比,死亡率或急性加重率没有差异死亡率或急性加重率没有差异34.目目录慢阻肺慢阻肺发病率高，病率高，带来沉重来沉重负担担支气管支气管扩张剂是慢阻肺治是慢阻肺治疗的核心的核心吸入性糖皮吸入性糖皮质激素的合理使用激素的合理使用支支扩剂是将来慢阻肺治是将来慢阻肺治疗的的趋势35.WISDOMWISDOM研究的背景和目的研究的背景和目的The WISDOM Investigators.N Engl J Med.2014 Sep 8.Epub ahead of print 在重度或极重度慢阻肺且有急性加重史的患者中，包含两类长效支气管扩张剂的治疗方案中ICS的益处尚未被足够强力的研究确定。为此进行了一项支气管支气管扩张剂优化管理期化管理期间进行行ICSICS撤除的研究（撤除的研究（WISDOMWISDOM），），该研究被设计用来验证接受接受LABALABA、LAMALAMA与与ICSICS联合治合治疗的患者无的患者无论ICSICS撤除与否，均撤除与否，均拥有相似的有相似的预后后。LAMALAMA是唯一一个是唯一一个B B、C C、D D组慢阻肺患者的共同首慢阻肺患者的共同首选用用药。LAMA也是A组慢阻肺患者的备选药物。ICSICS仅推荐用于使用支气管推荐用于使用支气管扩张剂控制不佳的重度、极重度及急性加重控制不佳的重度、极重度及急性加重频繁繁发作的作的慢阻肺患者。慢阻肺患者。不推荐长期ICS单药治疗，需与LABA联合应用。36.WISDOMWISDOM的研究的研究设计The WISDOM Investigators.N Engl J Med.2014 Sep 8.Epub ahead of print 随访 1 2 3 4 5 6-13 时间（周）-7 -6 0 6 12 18-52噻托溴铵 18g QD沙美特罗 50g BID氟替卡松 500g BID50%的患者继续ICS维持治疗噻托溴铵 18g QD沙美特罗 50g BID氟替卡松 500g BID噻托溴铵 18g QD沙美特罗 50g BID氟替卡松 500g BID噻托溴铵 18g QD沙美特罗 50g BID氟替卡松 500g BID50%的患者逐步撤除ICS导入期，所有患者接受：噻托溴铵 18g QD沙美特罗 50g BID氟替卡松 500g BID筛查随机1:1分组噻托溴铵 18g QD沙美特罗 50g BID氟替卡松 250250g BIDg BIDICS减量噻托溴铵 18g QD沙美特罗 50g BID氟替卡松 100100g BIDg BIDICS减量噻托溴铵 18g QD沙美特罗 50g BID安慰安慰剂ICS减量噻托溴铵 18g QD沙美特罗 50g BID安慰安慰剂稳定治疗为期12个月的、双盲、平行研究中，共有2485名慢阻肺急性加重史的患者，61.2%为GOLD 3，38.1%为GOLD 4。代表的是GOLD指南中推荐使用ICS治疗的患者。导入期结束后患者被随机分为两组，一组维持三联治疗，另一组在12周内分三个阶段逐步撤除氟替卡松。研究的主要终点是首次中或重度慢阻肺急性加重的时间。37.主要主要终点：使用点：使用ICSICS不会减少急性加重不会减少急性加重风险The WISDOM Investigators.N Engl J Med.2014 Sep 8.Epub ahead of print ICS撤除组相比维持组，首次中或重度慢阻肺急性加重的危险比（HR）为1.06（95%CI，0.94-1.19），显示非劣效性，因为可信区间的上限低于预设的非劣效界限1.20。包括终止随机治疗后急性加重的敏感性分析，和排除模型中FEV1的事后分析，结果在两组均相似。调整后中或重度急性加重事件的发生率也相似，在ICS撤除组为0.95/人-年（95%CI，0.87-1.04），在ICS维持组为0.91/人-年（95%CI，0.83-0.99）。38.次要次要终点：肺功能点：肺功能变化可能与抗炎治化可能与抗炎治疗有关有关The WISDOM Investigators.N Engl J Med.2014 Sep 8.Epub ahead of print 在完全撤除ICS后，FEV1存在一个微小的但是显著的、持续的组间差异，ICS撤除组相比基线时FEV1下降更多。这个变化与以前有关ICS撤除试验所观察到的相似，并且在一项关于罗氟司特（口服非激素抗炎药物）、研究人群与我们相似的研究中也观察到类似结果。这种FEV1的变化可能代表着抗炎治疗相关的肺功能指标，而不是与慢阻肺急性加重相关。FEVFEV1 1谷谷值自基自基线的的变化化ICSICS撤除撤除组的每日氟替卡松的每日氟替卡松剂量量ICSICS撤除撤除维持持ICSICS39.WISDOMWISDOM研究的意研究的意义WISDOM试验是一次重大的尝试，研究设计结合了两种关键元素：1.非劣效性研究非劣效性研究，预先设定了评估撤除ICS对主要终点影响的统计标准；2.研究纳入的人群有增高的慢阻肺急性加重增高的慢阻肺急性加重风险。WISDOM研究提示了慢阻肺的降降阶梯治梯治疗：在稳定期的慢阻肺患者，如要撤如要撤药，应先撤下先撤下ICSICS。WISDOM研究表明：已使用长效支气管扩张剂的患者继续ICS治疗的根据应建立在归因于ICS造成的症状改善症状改善，而不是不是预防慢阻肺急性加重防慢阻肺急性加重的基础上。40.未来支未来支扩剂是治是治疗趋势：噻托溴托溴铵加奥达特加奥达特罗可使可使慢阻肺患者慢阻肺患者获得得额外受益外受益TONADO研究的主要终点：FEV1AUC0-3TONADO研究的主要终点：SGRQ评分在第24周时，噻托溴铵+奥达特罗能倍乐圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分较基线升高6.8分，而单用噻托溴铵为5.6分，单用奥达特罗为5.1分。噻托溴铵+奥达特罗能倍乐 的SGRQ评分较单用噻托溴铵改善1.2分（P0.05），较单用奥达特罗改善1.7（P0.01）。在第24周时，噻托溴铵+奥达特罗能倍乐的0-3小时曲线下第一秒用力呼气容积面积(FEV1AUC0-3)较单用噻托溴铵升高110ml，较单用奥达特罗升高128ml（P均0.001）。TONADO的结果提示：噻托溴铵+奥达特罗能倍乐 可提供超越两种药物单药治疗的肺功能和生活质量的显著改善。对于已经通过使用思力华 获益的患者，这意味着通过进一步使用噻托溴铵+奥达特罗能倍乐获得这种显著的改善，可以使一大批患者能够过上更加独立自主的生活。TONADO FACT41.小小结u噻托溴铵（思力华）是GOLD指南认可的一线支扩剂，不含激素，安全可靠。与奥达特罗协同治疗可使慢阻肺患者获得额外受益，长效支扩剂是未来慢阻肺治疗的趋势。u支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心，在慢阻肺治疗中,支气管扩张剂的地位越来越高，慢阻肺和哮喘的炎症机制不同,ICS对慢阻肺炎症相对不起作用，因此指南推荐LAMA为稳定期慢阻肺一线药物。u现有指南提供了关于逐步强化治疗的推荐，一般是首选LAMA,随后加用LABA,如患者频繁急性加重才加用ICS，WISDOM研究提示了慢阻肺的降阶梯治疗：在稳定期的慢阻肺患者，如要撤药，应先撤下ICS。42.43.THANK YOUSUCCESS2024/5/26 周日44.