第18章-第四节：微囊与微球.ppt

第三篇第三篇 药物制剂的新技术与新剂型药物制剂的新技术与新剂型第十八章第十八章 微粒分散系的制备技术微粒分散系的制备技术哈医大药剂教研室哈医大药剂教研室纪宏宇纪宏宇第四节 微囊与微球本章主要内容本章主要内容n一、概述一、概述n二、微囊与微球的载体材料二、微囊与微球的载体材料n三、微囊的制备方法三、微囊的制备方法（单、复凝聚法）（单、复凝聚法）n四、微球的制备方法四、微球的制备方法n五、影响粒径的因素五、影响粒径的因素n六、微囊（球）中药物的释放及体内转运六、微囊（球）中药物的释放及体内转运n七、微囊（球）质量控制指标与评价方法七、微囊（球）质量控制指标与评价方法n八、微囊（球）作为药物载体的应用八、微囊（球）作为药物载体的应用一、一、概概述述（一）概念（一）概念 1 1、微囊、微囊(microcapsule)(microcapsule)：利用天然或合成的高分子材料作为利用天然或合成的高分子材料作为囊材，囊材，制备制备囊膜，将固体或液体药物囊膜，将固体或液体药物(囊芯物囊芯物)包裹包裹而成的而成的药库药库型型的球形微粒称为的球形微粒称为微囊微囊 制备微囊的过程制备微囊的过程称为称为微囊化微囊化 (microencapsulation)microencapsulation)外观：粒状或圆球形，直径：外观：粒状或圆球形，直径：1-250m1-250m之间之间 n2 2、微球、微球 (microsphere)(microsphere)：药物药物溶解溶解和和(或或)分散分散在高分子材料中，形在高分子材料中，形成成骨架型骨架型微小球状实体。微小球状实体。n微米级：微囊、微球微米级：微囊、微球微粒微粒(microparticles)n纳米级：纳米级：纳米囊纳米囊、纳米球纳米球纳米粒纳米粒(nanoparticles)n微米和纳米之间微米和纳米之间：亚亚微粒微粒(submicroparticles)（一）概念（一）概念6（二）研究进展（二）研究进展n第一阶段第一阶段：掩盖药物的不良气味掩盖药物的不良气味 提高药物的稳定性提高药物的稳定性(5-1000m)n第二阶段：第二阶段：控制药物释放控制药物释放(1-250m)n第三阶段：第三阶段：靶向给药的纳米囊靶向给药的纳米囊(1-1000nm)71.1.掩盖药物的不良气味及口味掩盖药物的不良气味及口味 2.2.提高药物稳定性提高药物稳定性3.3.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性4.4.使液体药物固化便于应用和贮存使液体药物固化便于应用和贮存-胡萝卜素胡萝卜素薄荷脑薄荷脑阿司匹林阿司匹林尿激酶尿激酶 胰岛素胰岛素红霉素红霉素 氯化钾氯化钾 吲哚美辛吲哚美辛 鱼肝油鱼肝油生物碱生物碱大蒜素大蒜素油类油类脂溶性维生素脂溶性维生素三、药物微囊化的特点三、药物微囊化的特点 85.5.减少复方药物的配伍变化减少复方药物的配伍变化6.6.制备缓释或控释制剂制备缓释或控释制剂7.7.使药物浓集于靶区使药物浓集于靶区8.8.包囊活细胞或生物活性物质包囊活细胞或生物活性物质 阿司匹林阿司匹林扑尔敏配伍扑尔敏配伍吲哚美辛缓释微囊吲哚美辛缓释微囊肺靶向汉防肺靶向汉防己甲素微囊己甲素微囊破伤风类毒素微囊破伤风类毒素微囊三、药物微囊化的特点三、药物微囊化的特点 药物：药物：液体液体:溶液、乳状液或混悬液溶液、乳状液或混悬液 固体固体附加剂附加剂:稳定剂、稀释剂：稳定剂、稀释剂：提高微囊化质量提高微囊化质量 阻滞剂、促进剂：阻滞剂、促进剂：控制释放速率控制释放速率 增塑剂：增塑剂：改善囊膜可塑性改善囊膜可塑性二、微囊和微球的载体材料二、微囊和微球的载体材料 高分子材料高分子材料天然天然半合成半合成合成合成明胶、阿拉伯胶明胶、阿拉伯胶海藻酸钠海藻酸钠壳聚糖壳聚糖蛋白类及其他蛋白类及其他羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠(CMC-Na)纤维醋法酯纤维醋法酯(CAP)乙基纤维素乙基纤维素(EC)甲基纤维素甲基纤维素(MC)羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素(HPMC)非生物降解非生物降解聚酰胺聚酰胺硅橡胶硅橡胶聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇可生物降解可生物降解 聚酯类聚酯类聚碳酸酯聚碳酸酯聚氨基酸聚氨基酸聚乳酸聚乳酸(PLA)羟基乙酸羟基乙酸(PGA)乙交酯丙交酯共聚物乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)不受不受pHpH影响影响一定一定pHpH下溶解下溶解二、微囊和微球的载体材料二、微囊和微球的载体材料 最常用，性质稳定、无毒、成膜性好最常用，性质稳定、无毒、成膜性好。1.1.明胶：明胶：Mav=1.5-2.5 Mav=1.5-2.5万（因聚合度不同而异）万（因聚合度不同而异）酸法明胶（酸法明胶（A A型）的等电点：型）的等电点：7-97-9 碱法明胶（碱法明胶（B B型）的等电点：型）的等电点：4.7-5.0 4.7-5.0 加甘油、丙二醇（增塑剂）改变弹性。加甘油、丙二醇（增塑剂）改变弹性。（一）天然高分子材料（一）天然高分子材料胶原在酸或碱的条件胶原在酸或碱的条件下温和断裂的产物，下温和断裂的产物，是一种水溶性蛋白质，是一种水溶性蛋白质，是天然多肽的聚合物。是天然多肽的聚合物。142.2.阿拉伯胶：阿拉伯胶：Mav=Mav=24-5824-58万万 制备用量为制备用量为 2020100g/L100g/L 一般常与明胶、白蛋白等配合使用一般常与明胶、白蛋白等配合使用 不溶于乙醇；溶液易霉变。不溶于乙醇；溶液易霉变。生长于苏丹和塞内加尔区域的生长于苏丹和塞内加尔区域的AcaciaAcacia树的渗出物干燥而得。为糖及半纤维树的渗出物干燥而得。为糖及半纤维的复杂的聚集体，其主要成分为糖苷的复杂的聚集体，其主要成分为糖苷酸和阿拉伯酸的钙盐、镁盐、钾盐的酸和阿拉伯酸的钙盐、镁盐、钾盐的混合物混合物（一）天然高分子材料（一）天然高分子材料153.3.海藻酸盐（海藻酸钠）：海藻酸盐（海藻酸钠）：MavMav约为约为2424万万 溶于水，不溶于乙醇、乙醚等。溶于水，不溶于乙醇、乙醚等。甲壳素或聚赖氨酸的复合材料甲壳素或聚赖氨酸的复合材料 可用可用CaClCaCl2 2固化成微囊或微球固化成微囊或微球褐藻的细胞膜组成成分，褐藻的细胞膜组成成分，用稀碱提取而得用稀碱提取而得（一）天然高分子材料（一）天然高分子材料4.4.壳聚糖：壳聚糖：天然聚阳离子型多糖天然聚阳离子型多糖 生物降解性和成膜性优良生物降解性和成膜性优良 在体内可溶胀形成水凝胶在体内可溶胀形成水凝胶 能被溶菌酶等酶解能被溶菌酶等酶解（一）天然高分子材料（一）天然高分子材料壳多糖在碱性条件下，壳多糖在碱性条件下，脱乙酰基后制得的一种脱乙酰基后制得的一种天然聚阳离子型多糖天然聚阳离子型多糖 5.5.蛋白类及其他：蛋白类及其他：血清白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、酪蛋白等血清白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、酪蛋白等 性质：可降解、无明显抗原性性质：可降解、无明显抗原性 可加热交联固化或加化学交联剂固化可加热交联固化或加化学交联剂固化 其他：羟乙淀粉、羧甲淀粉、右旋糖酐等。其他：羟乙淀粉、羧甲淀粉、右旋糖酐等。（一）天然高分子材料（一）天然高分子材料（二）半合成高分子材料（二）半合成高分子材料1.1.羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(CMC-Na)：常常与与明明胶胶配配合合作作复复合合囊囊材材（CMC-NaCMC-Na明明胶胶=2=21 1）2.2.甲基纤维素甲基纤维素(MC)(MC)：用用量量为为10-30g/L10-30g/L，亦亦可可与与明明胶胶、CMC-NaCMC-Na、聚维酮聚维酮(PVP)(PVP)等配合作复合囊材等配合作复合囊材3.3.乙基纤维素乙基纤维素(EC)(EC)：遇强酸易水解，遇强酸易水解，不适宜强酸性药物不适宜强酸性药物（二）半合成高分子材料（二）半合成高分子材料4.4.纤维醋法酯纤维醋法酯(CAP)(CAP)：pHpH6 6时时溶溶解解可可单单独独使使用用（30g/L30g/L左左右右）或与明胶配合或与明胶配合5.5.羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素(HPMC)(HPMC)：能溶于冷水成为粘性溶液能溶于冷水成为粘性溶液 不溶于热水，长期贮存稳定不溶于热水，长期贮存稳定1.1.非生物降解囊材：非生物降解囊材：不受不受pHpH值影响的囊材有值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶聚酰胺、硅橡胶等等 在在一一定定pHpH条条件件下下溶溶解解的的囊囊材材有有聚聚丙丙烯烯酸酸树树脂、聚乙烯醇脂、聚乙烯醇(PVA)(PVA)（三）合成高分子材料（三）合成高分子材料2.2.可生物降解囊材：可生物降解囊材：聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸-聚乙二醇聚乙二醇共聚物共聚物(PLA-PEG)(PLA-PEG)和和聚酯类（羟基酸或其聚酯类（羟基酸或其内酯的聚合物）（内酯的聚合物）（聚乳酸（聚乳酸（PLAPLA）、聚羟基乙）、聚羟基乙酸（酸（PGAPGA）、乙交酯丙交酯共聚物（）、乙交酯丙交酯共聚物（PLGAPLGA）特点：无毒、成膜性好、化学稳定性高，特点：无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。可用于注射。（三）合成高分子材料（三）合成高分子材料三、微囊的制备方法三、微囊的制备方法物理化学法物理化学法微囊化的方法微囊化的方法物理机械法物理机械法化学法化学法单凝聚法单凝聚法 复凝聚法复凝聚法 溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法 改变温度法改变温度法 液中干燥法液中干燥法 喷雾干燥法喷雾干燥法 空气悬浮法空气悬浮法 喷雾凝结法喷雾凝结法 多孔离心法多孔离心法 超临界流体法超临界流体法界面缩聚法界面缩聚法辐射交联法辐射交联法在在液相中液相中进行，囊心物与囊材进行，囊心物与囊材在一定条件在一定条件下形成新相。下形成新相。步骤：囊心物分散步骤：囊心物分散囊材的加入囊材的加入囊材的沉积囊材的沉积囊材的固化囊材的固化23机机械械搅搅拌拌含有囊材的含有囊材的胶体溶液胶体溶液改改变变条条件件交交联联固固化化囊心物囊心物相分离相分离囊材丰囊材丰富相富相囊材缺囊材缺乏相乏相（一）物理化学法（相分离法）（一）物理化学法（相分离法）加入亲水性电解质等加入亲水性电解质等两种成膜材料间相互作用；两种成膜材料间相互作用；加入成膜材料的非溶剂；加入成膜材料的非溶剂；改变温度等。改变温度等。1.1.单凝聚法单凝聚法(simple coacervation)(simple coacervation)只有只有一种聚合物一种聚合物产生相分离的现象。产生相分离的现象。在在高高分分子子囊囊材材（如如明明胶胶）溶溶液液中中加加入入凝凝聚聚剂剂以以降降低低高高分分子子材材料料的的溶溶解解度度而而凝凝聚聚成成囊囊的方法。的方法。凝聚剂：凝聚剂：强亲水性强亲水性电解质（电解质（NaNa2 2SOSO4 4水溶液等水溶液等）强亲水性强亲水性非电解质（非电解质（乙醇等乙醇等）（1 1）基本原理）基本原理n明胶分子水化膜的明胶分子水化膜的水分子水分子与与凝聚剂结合凝聚剂结合，分子分子间形成氢键间形成氢键，明胶溶解度降低，最后从溶液中，明胶溶解度降低，最后从溶液中析出而凝聚形成微囊。析出而凝聚形成微囊。n凝聚是凝聚是可逆的可逆的，解除促进凝聚的条件（例如：，解除促进凝聚的条件（例如：加水稀释），可发生加水稀释），可发生解凝聚解凝聚，微囊消失。，微囊消失。n利用可逆性，多次进行利用可逆性，多次进行凝聚凝聚与与解凝聚解凝聚,可得到可得到满意的微囊形状。满意的微囊形状。n包裹包裹水不溶性水不溶性固体颗粒或液体。固体颗粒或液体。（2 2）工艺流程）工艺流程交联剂交联剂凝聚剂凝聚剂？（3 3）成囊条件）成囊条件n凝聚系统的组成凝聚系统的组成n材料溶液的浓度和温度材料溶液的浓度和温度n药物及凝聚相的性质药物及凝聚相的性质n凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力n交联固化交联固化（3 3）成囊条件）成囊条件明胶明胶10%10%硫酸钠硫酸钠10%10%水水80%80%A区（透明区）区（透明区）C区（胶凝区）区（胶凝区）B区（单凝聚区）区（单凝聚区）1 1）凝聚系统的组成）凝聚系统的组成 用三元相图来寻找成用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的囊系统产生凝聚的组成组成范围范围。2 2）材料溶液的浓度和温度）材料溶液的浓度和温度 增增加加明明胶胶溶溶液液的的浓浓度度可可加加速速胶胶凝凝，浓浓度度降降低到一定程度就不能胶凝。低到一定程度就不能胶凝。同同一一浓浓度度时时温温度度愈愈低低愈愈易易胶胶凝凝，而而高高过过某某一温度则不能胶凝。一温度则不能胶凝。（3 3）成囊条件）成囊条件明胶单凝聚成囊在不同温度时的产率、粒径大小及分布明胶单凝聚成囊在不同温度时的产率、粒径大小及分布 温度（温度（）40 45 50 55 6040 45 50 55 60 产率（产率（%）74 95 63 72 5874 95 63 72 58粒径粒径5.5um5.5um率（率（%）37.4 33 65 37.4 33 65 2um 2um 2um2um（3 3）成囊条件）成囊条件明明胶胶单单凝凝聚聚时时的的温温度度不不同同，微微囊囊中中药药物物的的收收率率、粒径大小和分布均不同。粒径大小和分布均不同。3 3）药物及凝聚相的性质）药物及凝聚相的性质 单凝聚法在单凝聚法在水性水性介质中成囊；介质中成囊；成成囊囊时时系系统统含含有有互互不不溶溶解解的的药药物物、凝凝聚聚相相和和水水三相；三相；微微囊囊化化的的难难易易取取决决于于明明胶胶同同药药物物的的亲亲和和力力，强强则则易易被被微微囊囊化化。故故要要求求药药物物：难难溶溶于于水水，但但不不能过分疏水。能过分疏水。（3 3）成囊条件）成囊条件32凝聚相完全铺展在药物界面上的条件：凝聚相完全铺展在药物界面上的条件：=0则则DL=DN+LNDLDDNLN凝聚相与药物要有一定的亲和力凝聚相与药物要有一定的亲和力90900 0，凝聚相也会在囊心物面上湿润、铺展，凝聚相也会在囊心物面上湿润、铺展（药物表面粗糙；升温，可降低（药物表面粗糙；升温，可降低）体系平衡时的关系：体系平衡时的关系：DL=DN+LN cos4 4）凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力）凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力 为为了了得得到到良良好好的的球球形形微微囊囊，凝凝聚聚后后的的凝凝聚聚囊囊应有一定的应有一定的流动性流动性,使凝聚囊易于分散呈小球。使凝聚囊易于分散呈小球。增增加加流流动动性性的的方方法法：降降低低凝凝聚聚囊囊-水水相相间间的的界界面面张张力力(L LN N)，使使凝凝聚聚相相形形成成小小球球状状液液滴滴。如如：CAPCAP单单凝凝聚聚时时的的升升温温和和加加水水；明明胶胶单单凝凝聚聚时加入醋酸。时加入醋酸。（3 3）成囊条件）成囊条件5）交联）交联固化固化 常用固化剂：常用固化剂：甲甲醛醛：胺胺醛醛缩缩合合反反 R-NHR-NH2 2+HCHO+NH+HCHO+NH2 2-R-R R-NH-CHR-NH-CH2 2-NH-NH-R R+H+H2 2O O 最佳最佳pHpH为为8-98-9，交联不足微囊易粘连，过度，交联不足微囊易粘连，过度 则脆性过大。则脆性过大。戊二醛：戊二醛：希夫反应希夫反应(Schiff reaction)(Schiff reaction)R-NHR-NH2 2+OHC-(CH+OHC-(CH2 2)3 3-CHO+NH-CHO+NH2 2-R-RRN=CH-(CHRN=CH-(CH2 2)3 3-CH=NRCH=NR+2H+2H2 2O O 中性介质中性介质中使用中使用（3 3）成囊条件）成囊条件（4 4）影响成囊的因素）影响成囊的因素1）凝聚剂的种类和凝聚剂的种类和pHpH值值 凝聚剂的种类凝聚剂的种类 常用的凝聚剂有各种常用的凝聚剂有各种醇类醇类和和电解质电解质。a.a.非电解质非电解质作凝聚剂：碳链愈长愈易凝聚；作凝聚剂：碳链愈长愈易凝聚；b.b.电解质电解质作凝聚剂：作凝聚剂：阴离子阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为对胶凝起主要作用，强弱次序为:枸枸橼橼酸酸 酒酒石石酸酸 硫硫酸酸 醋醋酸酸 氯氯化化物物 硝硝酸酸 溴溴化化物物 碘化物碘化物 阳离子阳离子也有胶凝作用，电荷数高胶凝作用强。也有胶凝作用，电荷数高胶凝作用强。NaNa2 2SOSO4 4作凝聚剂，作凝聚剂，明胶溶液都易凝聚与明胶溶液都易凝聚与pHpH无关。无关。凝聚剂的种类凝聚剂的种类明胶分子量（万）明胶分子量（万）pH甲醇甲醇3-56-8乙醇乙醇36-104-56-868异丙醇异丙醇3-54-1268-12叔丁醇叔丁醇3-58-1268-12三氧六环三氧六环3-52-1262，6-12硫酸钠硫酸钠3-62-12成囊的成囊的pHpH 不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的pHpH不同不同明胶单凝聚条件明胶单凝聚条件(凝聚剂及凝聚剂及pHpH值值)2 2）药物的性质药物的性质 药药物物与与明明胶胶要要有有亲亲和和力力，吸吸附附明明胶胶的的量量要要足足够够3 3）增塑剂的影响）增塑剂的影响 加加入入增增塑塑剂剂使使微微囊囊可可塑塑性性和和分分散散性性好好且且不不粘粘连连，常用增塑剂：常用增塑剂：山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油（4 4）影响成囊的因素）影响成囊的因素39 使使用用带带相相反反电电荷荷的的两两种种高高分分子子材材料料作作为为复复合合囊囊材材，在在一一定定条条件件下下交交联联且且药药物物凝凝聚聚成成囊的方法。囊的方法。适合于适合于难溶性药物难溶性药物的微囊化。的微囊化。2.2.复凝聚法复凝聚法(complex coacervation)(complex coacervation)40 将将溶溶液液pHpH调调至至明明胶胶的的等等电电点点以以下下使使之之带带正正电电荷荷（pH pH 4-4.5)4-4.5)，阿阿拉拉伯伯胶胶仍仍带带负负电电，由由于于电电荷荷互互相相吸吸引引交交联联成成正正负负离离子子的的络络合合物物，溶溶解解度度降降低低而而凝凝聚聚成成囊囊，加加水水稀稀释释，加加甲甲醛醛固化即得。固化即得。（1 1）原理）原理 明胶明胶与与 阿拉伯胶、海藻酸钠、桃胶、果胶、杏胶阿拉伯胶、海藻酸钠、桃胶、果胶、杏胶 CMC-NaCMC-Na、CAPCAP 白蛋白与阿拉伯胶、海藻酸盐白蛋白与阿拉伯胶、海藻酸盐 海藻酸盐与聚赖氨酸、壳聚糖海藻酸盐与聚赖氨酸、壳聚糖（2 2）复凝聚法的复合材料）复凝聚法的复合材料（3 3）复凝聚法的工艺流程）复凝聚法的工艺流程 调调pH4-4.5pH4-4.51)1)两种相关聚合物离子的两种相关聚合物离子的电荷截然相反电荷截然相反。2)2)控制包囊条件控制包囊条件：如如改变改变pHpH值、改变温度、稀释值、改变温度、稀释3)3)药物药物表面表面必须能必须能被囊材凝聚相所润湿：被囊材凝聚相所润湿：使药物能混悬或乳化于该凝聚相中，随凝使药物能混悬或乳化于该凝聚相中，随凝聚相分散而成囊。聚相分散而成囊。4)4)保持凝聚相一定的保持凝聚相一定的流动性流动性：例如控制温度或加水稀释等，保证良好的例如控制温度或加水稀释等，保证良好的囊形。囊形。（4 4）成囊的必要条件）成囊的必要条件明胶明胶-阿拉伯胶阿拉伯胶-水的三元相图水的三元相图两相分离区两相分离区复凝聚区复凝聚区两胶溶液两胶溶液均相区均相区5)5)两种相关聚合物具有两种相关聚合物具有最佳的混合比最佳的混合比。（4 4）成囊的必要条件）成囊的必要条件45 将将囊囊心心物物分分散散于于囊囊材材溶溶液液中中，加加入入一一种种对对囊囊材材不不溶溶的的溶溶剂剂(非非溶溶剂剂)，引引起起相相分分离离，而而将将药物包裹成囊的方法。药物包裹成囊的方法。药药物物：固固态态或或液液态态，必必须须对对溶溶剂剂和和非非溶溶剂剂均不溶解，也不起反应。均不溶解，也不起反应。3.3.溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法(solvent-nonsolvent)(solvent-nonsolvent)3.3.溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法(solvent-nonsolvent)(solvent-nonsolvent)用用乙基纤维素乙基纤维素（ECEC）为囊材制备。）为囊材制备。将将地西泮地西泮分散在分散在40g/L40g/L的的ECEC丙酮丙酮溶液中，再于液溶液中，再于液状石蜡中分散成状石蜡中分散成O/OO/O型乳状液，加型乳状液，加蒸馏水蒸馏水（非溶剂）（非溶剂）使使ECEC凝聚成囊，洗涤、干燥后得凝聚成囊，洗涤、干燥后得ECEC微囊，其载药较微囊，其载药较大，释药较慢。大，释药较慢。例例地西泮微囊地西泮微囊3.3.溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法(solvent-nonsolvent)(solvent-nonsolvent)48 4.4.改变温度法改变温度法 通通过过改改变变体体系系的的温温度度，引引起起有有机机溶溶剂剂的的溶溶液液体体系系中中聚聚合合物物的的相相分分离离而而制制备备成囊。成囊。特特点点：不不加加凝凝聚聚剂剂，通通过过控控制制温温度度成囊。成囊。（1 1）原理：）原理：在在某某些些聚聚合合物物溶溶剂剂体体系系中中，由由于于温温度度的的作作用用，可可使使聚聚合合物物的的溶溶解解度度有有很很大大的的差差别别。该该体体系系中中，室室温温下下基基本本不不可可溶溶的的聚聚合合物物，在在高高温温下下溶溶解解度度变变大大。该该聚聚合合物物的的溶溶解解度度曲曲线线的的斜斜率率非非常常陡陡峭峭。由由此此，可可利利用用这这些些溶溶解解度度随随温温度度变变化化显显著著的的聚聚合物作为微囊的囊材。合物作为微囊的囊材。如如ECEC作作囊囊材材时时，可可先先在在高高温温溶溶解解，后后降降温温成囊。成囊。4.4.改变温度法改变温度法（2 2）基本过程：）基本过程：用用聚聚异异丁丁烯烯（PIBPIB）与与ECEC、环环已已烷烷组组成成三三元元系系统统，在在8080溶溶解解成成均均匀匀溶溶液液，缓缓缓缓冷冷至至4545，再迅速冷至，再迅速冷至2525，ECEC可凝聚成囊。可凝聚成囊。稳稳定定剂剂可可减减少少微微囊囊间间的的粘粘连连，可可用用作作稳稳定剂的还有：定剂的还有：PIBPIB、丁基橡胶、聚乙烯等。、丁基橡胶、聚乙烯等。4.4.改变温度法改变温度法5.5.液中干燥法（液中干燥法（in-liquid in-liquid drying)drying)又称有机（乳化）溶剂挥发法。又称有机（乳化）溶剂挥发法。将将囊囊材材和和囊囊心心物物以以液液滴滴的的形形式式分分散散在在液液体体介介质质（油油或或水水）中中，形形成成乳乳状状液液，再再用用加加热热、减减压压、溶溶剂剂萃萃取取或或冷冷冻冻等等方方法法除除去去分分散散相相挥挥发发溶溶剂剂以以制制备备微微囊。囊。特特点点：本本法法不不需需调调解解pHpH值值，不不需需较较高高的的加加热热条条件件，不不用用特特殊殊的的反反应应剂剂，因因此此适适用用易易失失活活或或不不稳稳定定的药物的药物（如酶、血红蛋白等）。（如酶、血红蛋白等）。(1)(1)分类分类按分散介质按分散介质水中干燥法水中干燥法油中干燥法油中干燥法按操作方法按操作方法连续干燥法连续干燥法 间歇干燥法间歇干燥法复乳法复乳法 O/W O/W型、型、W/OW/O型、型、O/OO/O型（乙腈型（乙腈/液状石蜡）液状石蜡）（丙酮（丙酮/液状石蜡）乳状液液状石蜡）乳状液 W/O/WW/O/W型、型、O/W/OO/W/O型乳状液型乳状液囊材囊材不能不能溶解药物溶解药物微囊微囊囊材囊材 能能溶解药物溶解药物微球微球微囊微囊5.5.液中干燥法（液中干燥法（in-liquid in-liquid drying)drying)(2)(2)基本过程：基本过程：首先制备囊材溶液，乳化后囊材溶液处于乳状液中首先制备囊材溶液，乳化后囊材溶液处于乳状液中的分散相，与连续相不易混溶，但囊材溶剂对连续相应的分散相，与连续相不易混溶，但囊材溶剂对连续相应有一定的溶解度，否则，萃取过程无法实现。有一定的溶解度，否则，萃取过程无法实现。工艺过程：工艺过程：溶剂萃取过程（液溶剂萃取过程（液-液之间）液之间）溶剂蒸发过程（液溶剂蒸发过程（液-气之间）气之间）5.5.液中干燥法（液中干燥法（in-liquid in-liquid drying)drying)(3)(3)工艺流程工艺流程1）连续干燥法工艺流程）连续干燥法工艺流程5.5.液中干燥法（液中干燥法（in-liquid in-liquid drying)drying)（3 3）工艺流程）工艺流程a.a.囊材的溶剂囊材的溶剂不能不能与水混溶与水混溶：水作连续相水作连续相 +亲水性乳化剂亲水性乳化剂(极性多元醇极性多元醇)O/WO/W型型 乳状液乳状液高沸点非极性液体高沸点非极性液体(液体石蜡液体石蜡)作连续相作连续相 O/OO/O型型 乳状液乳状液b.b.囊材溶剂囊材溶剂能能与水混溶与水混溶:液体石蜡作连续相液体石蜡作连续相 +油溶性乳化剂油溶性乳化剂(司盘司盘8080、85)85)W/O W/O 型乳状液型乳状液水中干燥法水中干燥法油中干燥法油中干燥法所得微囊表面常含所得微囊表面常含药物药物晶体晶体间歇干燥法间歇干燥法2）间歇干燥法的工艺流程）间歇干燥法的工艺流程将将O/W型乳状液的连续干燥法中初步形成薄膜的微囊型乳状液的连续干燥法中初步形成薄膜的微囊形成具较坚固囊膜的微囊形成具较坚固囊膜的微囊 微囊微囊换纯水迅速萃取换纯水迅速萃取继续干燥继续干燥 控制干燥速率控制干燥速率所得微囊表面常所得微囊表面常含药物微晶体含药物微晶体3 3）复乳法的工艺流程）复乳法的工艺流程例：阿拉伯胶和例：阿拉伯胶和ECEC为囊材用复乳法制备微囊为囊材用复乳法制备微囊W/O/WW/O/W型微囊示意图型微囊示意图（二）物理机械法（二）物理机械法 将将固固态态或或液液态态药药物物在在气气相相中中进进行行微微囊化。囊化。1.1.喷雾干燥法（喷雾干燥法（spray dryingspray drying）工工艺艺过过程程：先先将将囊囊心心物物分分散散在在囊囊材材的的溶溶液液中中，再再将将此此混混合合物物气气流流雾雾化化，使使囊囊材材溶溶液液的的溶溶剂剂迅迅速速蒸蒸发发，囊囊材材凝凝固固于于囊囊心心物物周周围而成微囊。围而成微囊。形状形状近圆形结构，直径为近圆形结构，直径为5-6005-600m m。1.1.喷雾干燥法喷雾干燥法优点优点：比传统工艺速度快得多，一般在比传统工艺速度快得多，一般在5 530s30s内完成。内完成。一步即可完成干燥，传统干燥工艺中，要经过多步。一步即可完成干燥，传统干燥工艺中，要经过多步。特别适用于工业化生产。特别适用于工业化生产。特别适合耐热性差的囊心物和易相互黏结的微囊。特别适合耐热性差的囊心物和易相互黏结的微囊。缺点缺点：在微囊壁膜上易形成较大的孔洞。在微囊壁膜上易形成较大的孔洞。设备成本高，只有大量生产时在经济上才合算。设备成本高，只有大量生产时在经济上才合算。防止微囊粘连的方法防止微囊粘连的方法 加入抗粘剂：加入抗粘剂：聚乙二醇聚乙二醇：降低微囊带电而减少粘连。：降低微囊带电而减少粘连。二氧化硅、滑石粉二氧化硅、滑石粉及及硬脂酸镁硬脂酸镁等等：以粉末状以粉末状加在微囊成品中加在微囊成品中，以减少储存时的粘连。，以减少储存时的粘连。包裹小粒径囊心物时，包裹小粒径囊心物时，加到囊材溶液中加到囊材溶液中减少微囊粘减少微囊粘连。连。处方中处方中使用使用水水或水溶液：减少微囊带电而避免粘连。或水溶液：减少微囊带电而避免粘连。采取采取连续喷雾连续喷雾的方法：减少微囊带电而避免粘连的方法：减少微囊带电而避免粘连1.1.喷雾干燥法喷雾干燥法 将将囊囊心心物物分分散散于于熔熔融融的的囊囊材材中中，再再喷喷于于冷冷却却液体介质或冷气流中凝固而形成微囊的方法。液体介质或冷气流中凝固而形成微囊的方法。常常用用的的囊囊材材有有蜡蜡类类、脂脂肪肪酸酸和和脂脂肪肪醇醇等等，它它们们均均是是在在室室温温为为固固体体，而而在在较较高高温温度度能能熔熔融融的的物物质。质。2.2.喷雾凝结法喷雾凝结法3.3.空气悬浮法空气悬浮法 亦亦称称为为流流化化床床包包衣衣法法，系系利利用用垂垂直直强强气气流流使使囊囊心心物物悬悬浮浮在在包包衣衣室室中中，囊囊材材溶溶液液通通过过喷喷嘴嘴喷喷射射于于囊囊心心物物表表面面，使使囊囊心心物物悬悬浮浮的的热热气气流流将将溶溶剂剂挥挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。本法所得微囊的粒径一般在本法所得微囊的粒径一般在35-5000m35-5000m范围范围。4.4.多孔离心法多孔离心法 利用离心力使囊心物高速穿过囊材利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，固化后制备微囊的方法。的液态膜，固化后制备微囊的方法。5.5.超临界流体法超临界流体法 超超临临界界流流体体是是处处于于液液态态和和气气态态之之间间的的一一种种状状态态。介介质质常常用用COCO2 2（Tc=31.3Tc=31.3，Pc=7.38MPaPc=7.38MPa）。在在接接近近临临界界状状态态时时温温度度、压压力力的的微微小小变变化化，就就可可改改变变其其密密度度，从从而而改改变变其其溶溶解解能能力力，用用于于多多组组分分药药物物的的分分离离、聚聚合合物物与与单单体体的的分分离离或或残残余余有有机机溶溶剂的去除。剂的去除。应应用用其其溶溶解解分分散散能能力力可可制制备备微微球球。材材料料的的有有机溶剂溶解于机溶剂溶解于COCO2 2故被萃取，即形成微球。故被萃取，即形成微球。6.6.转碟法转碟法 物物料料在在高高速速旋旋转转的的碟碟片片上上完完全全均均匀匀混混合合，并并在在高高速速剪剪切切力力的的作作用用下下，将将产产物物甩甩至至碟碟片片边边缘缘，收收集集产产物物。（温度范围：（温度范围：-20-20-170-170）（三）化学法（三）化学法 利利用用在在溶溶液液中中单单体体或或高高分分子子通通过过聚聚合合反反应应或或缩缩合合反反应应生生成成高高分分子子囊囊膜膜，从从而而将将囊心物包裹成微囊。囊心物包裹成微囊。常常先先制制成成W/OW/O型型乳乳状状液液，再再利利用用化化学学反反应交联或用射线辐照固化。应交联或用射线辐照固化。1.1.界面缩聚法界面缩聚法 亦亦称称界界面面聚聚合合法法。在在分分散散相相(水水相相)与与连连续续相相(有有机机相相)的的界界面面上上发发生生单单体体的的缩缩聚聚反反应。应。例如：水相：例如：水相：1,6-1,6-已二胺、碱；已二胺、碱；油相油相(氯仿或环己烷氯仿或环己烷)：对苯二甲酰氯：对苯二甲酰氯聚酰胺聚酰胺2.2.辐射交联法辐射交联法系系用用聚聚乙乙烯烯醇醇(或或明明胶胶)为为囊囊材材，以以射射线线照照射射，使使囊囊材材在在乳乳浊浊液液状状态态发发生生交交联联，经经处处理理得得到到聚聚乙乙烯烯醇醇(或或明明胶胶)的的球球形形微微囊囊，然然后后将将微微囊囊浸浸泡泡在在药药物物的的水水溶溶液液中中，使使其其吸收，待水分干燥后，即得含有药物的微囊。吸收，待水分干燥后，即得含有药物的微囊。此法工艺简单，成型容易，其粒径在此法工艺简单，成型容易，其粒径在50m50m以下。以下。由由于于囊囊材材是是水水溶溶性性的的，交交联联后后能能被被水水溶溶胀胀，因因此此，凡凡是是水溶的固体药物水溶的固体药物均可采用。均可采用。但由于辐射条件所限，不易推广使用。但由于辐射条件所限，不易推广使用。1.1.药物的粒径：药物的粒径：固体药物粒径影响微囊粒径。固体药物粒径影响微囊粒径。微囊粒径约微囊粒径约1010m m时，药物粒径为时，药物粒径为1-21-2m m；微囊粒径约微囊粒径约5050m m时，药物粒径为时，药物粒径为6 6m m以下。以下。2.2.囊材的用量：囊材的用量：药物粒子愈小，所需囊材愈多。药物粒子愈小，所需囊材愈多。囊心物粒径相同时，囊材用量愈多粒径愈大。囊心物粒径相同时，囊材用量愈多粒径愈大。3.3.制备方法：制备方法：喷雾干燥法制备的微囊粒径较大，喷雾干燥法制备的微囊粒径较大，相分离法制成微囊粒径较（可小相分离法制成微囊粒径较（可小2 2m m）。）。五、影响微囊大小的因素五、影响微囊大小的因素五、影响微囊大小的因素五、影响微囊大小的因素4.4.温度：温度：温度高，囊材相黏度低，微囊粒径小，温度高，囊材相黏度低，微囊粒径小，反之则大，但温度过高会影响成囊。反之则大，但温度过高会影响成囊。5.5.搅拌速率：搅拌速率：速率快，微囊粒子就小，粒度分布窄速率快，微囊粒子就小，粒度分布窄 过高，可能因碰撞合并而粒径变大；过高，可能因碰撞合并而粒径变大；此外还因囊材和方法不同而异。此外还因囊材和方法不同而异。6.6.附加剂的浓度：附加剂的浓度：浓度越高，浓度越高，微囊粒径越小微囊粒径越小7.7.材料相的黏度：材料相的黏度：粘度越大，粘度越大，微囊粒径越大微囊粒径越大 五、影响微囊大小的因素五、影响微囊大小的因素（一）微囊中药物释放的机理（一）微囊中药物释放的机理n1 1.扩散：扩散：药物穿过囊壁扩散，是物理过药物穿过囊壁扩散，是物理过程。程。n2 2.囊膜或骨架的溶解：囊膜或骨架的溶解：物理化学过程。物理化学过程。n3 3.囊膜或骨架的消化与降解：囊膜或骨架的消化与降解：在酶作用在酶作用下的生化过程。下的生化过程。六、微囊中药物的释放及体内转运六、微囊中药物的释放及体内转运1.1.透过囊壁扩散而释放药物透过囊壁扩散而释放药物 随着体液渗透进入微囊，微囊中的药随着体液渗透进入微囊，微囊中的药物溶解形成溶液并透过囊壁扩散出来物溶解形成溶液并透过囊壁扩散出来(囊壁囊壁不溶解不溶解)，扩散的快慢扩散的快慢定着微囊中的药物的定着微囊中的药物的释放速率。释放速率。某些吸附或粘附在囊壁外的药物首先某些吸附或粘附在囊壁外的药物首先会快速释放出来，此现象称为会快速释放出来，此现象称为突释效应突释效应。（一）微囊中药物释放的机理（一）微囊中药物释放的机理2.2.随着囊壁的溶解而释放药物随着囊壁的溶解而释放药物 随着囊壁的溶解，药物逐渐释放出来，囊随着囊壁的溶解，药物逐渐释放出来，囊壁壁溶解的快慢溶解的快慢决定着药物的释放速率，属于一决定着药物的释放速率，属于一种物理化学过程。囊壁溶解的快慢主要取决于种物理化学过程。囊壁溶解的快慢主要取决于囊材的性质、体液的体积、囊材的性质、体液的体积、pHpH值及温度等，不值及温度等，不涉及酶的作用。涉及酶的作用。（一）微囊中药物释放的机理（一）微囊中药物释放的机理3.3.随着囊壁的消化降解而释放药物随着囊壁的消化降解而释放药物 这是在酶的作用下囊壁发生消化降解的生化这是在酶的作用下囊壁发生消化降解的生化过程。当微囊进入体内后，囊壁可在胃蛋白酶或过程。当微囊进入体内后，囊壁可在胃蛋白酶或其他酶的作用下，消化降解而使药物释放出来，其他酶的作用下，消化降解而使药物释放出来，因此，因此，囊壁囊壁消化降解的快慢消化降解的快慢决定着药物的释放速决定着药物的释放速率。率。（一）微囊中药物释放的机理（一）微囊中药物释放的机理溶蚀扩散溶蚀扩散降解和溶解微球的释药机制有扩散、材料溶解和材料的降解三种下溶扩蚀散囊材的降解有两种囊材的降解有两种本体降解表面降解 上Fig Microspheres degradation溶蚀扩散溶蚀扩散溶蚀扩散溶蚀扩散（三）影响微囊中的药物释放速率的因素（三）影响微囊中的药物释放速率的因素1.1.微囊的粒径微囊的粒径 在囊材种类和囊壁厚度相同的条件下，微囊在囊材种类和囊壁厚度相同的条件下，微囊粒径愈小，则表面积愈大，释药速率也愈快。粒径愈小，则表面积愈大，释药速率也愈快。2.2.囊壁的厚度囊壁的厚度 在囊材种类和微囊粒径相同的条件下，囊壁在囊材种类和微囊粒径相同的条件下，囊壁愈厚释药愈慢。也可以说，囊壁与囊心物的重愈厚释药愈慢。也可以说，囊壁与囊心物的重量比愈大，释药愈慢。量比愈大，释药愈慢。3.3.囊壁的物理化学性质囊壁的物理化学性质 孔隙率大，释药快。孔隙率大，释药快。常用囊材形成囊壁后的释药速率顺序：常用囊材形成囊壁后的释药速率顺序：明胶乙基纤维素苯乙烯明胶乙基纤维素苯乙烯-马来酐共聚物聚酰胺马来酐共聚物聚酰胺 4.4.药物的性质药物的性质 溶解度大的药物释放较快；溶解度大的药物释放较快；药物在囊壁与